陶智會，于小偉，胡 瓊

（上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，上海 201899）

肺癌是目前全世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤[1]。肺癌分為小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，非小細(xì)胞肺癌又可分為鱗癌和腺癌，其中鱗癌較早發(fā)生淋巴和血行轉(zhuǎn)移，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率較高；腺癌可單發(fā)或多發(fā)，血道和淋巴轉(zhuǎn)移是其主要轉(zhuǎn)移途徑。小細(xì)胞肺癌(SCLC)作為一種肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其特點是惡性程度高，較容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，且大多數(shù)病例確診時已是晚期，預(yù)后較差，化療、放療是其主要的治療方法[2]。不同組織學(xué)類型來源的癌對相同化療方案的反應(yīng)略有不同，因此臨床上應(yīng)特別重視肺癌的病理類型，尤其SCLC 和NSCLC。多重癌（multiple primary cancer，MPC）是指在同一宿主的單個或多個器官同時或異時發(fā)生2 個或2 個以上原發(fā)性惡性腫瘤[3]。其發(fā)生率國內(nèi)外報道不太一致，美國2005～2009 年的發(fā)生率為19%[4]，國內(nèi)僅為0.52%～2.45%[5]。臨床上多重癌誤診率高，常誤診為癌的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，且有時漏診其中一種癌，因此要有足夠的認(rèn)識和警惕。目前國內(nèi)肺異時性多重癌的報道較少，現(xiàn)僅就臨床上兩例肺異時性二重癌進(jìn)行臨床報告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期對多重肺癌的診治有所啟發(fā)，減少臨床誤診誤治，報道如下。

1 臨床資料

病例1，王某，男，75 歲，于2016 年1 月14 日體檢發(fā)現(xiàn)右上肺占位，后行穿刺活檢提示：腺癌。于2月6 日、3 月2 日行培美曲塞（江蘇豪森藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字：H20051287，規(guī)格：500 mg）+順鉑（齊魯制藥，國藥準(zhǔn)字：H37021362，規(guī)格：20 mg）輔助化療，4 月15 日行VATS 右肺上葉切除術(shù)，腫塊大?。?.2 cm×1.2 cm×1.1 cm，術(shù)后病理（A175744）：浸潤性腺癌，伴乳頭狀、腺泡成分，脈管內(nèi)癌栓。淋巴結(jié)4+/5 組見癌轉(zhuǎn)移。免疫組化：（4R 細(xì)胞塊）見非小細(xì)胞癌，結(jié)合免疫酶標(biāo)傾向腺癌細(xì)胞。酶標(biāo)：CK（+）、TTF-1（+）、P40（+）、CD56（-），(11RS 細(xì)胞塊)見少量非細(xì)胞癌細(xì)胞。結(jié)合免疫酶標(biāo)傾向腺癌。酶標(biāo)：CK（+）、TTF-1（+）、P40（+）、CD56（-）。病理分期：PT1aN2M0，2016年6 月4 日、2016 年7 月16 日行培美曲塞+奈達(dá)鉑（齊魯制藥，國藥準(zhǔn)字：H20050563，規(guī)格：10 mg）化療，后定期檢查隨訪。2017 年2 月份發(fā)現(xiàn)左下肺結(jié)節(jié)增大，于2017 年3 月2 日行VATS 左肺下葉楔形切除術(shù)，腫塊大小：3.5 cm×3 cm×2.5 cm，術(shù)后病理（B17-02529）：（左下葉楔切肺）小細(xì)胞癌，酶標(biāo)：CK（+）、TTF-1（+）、NaPsinA（-）、P40（+）、CD56（+）、SYN（+）、ChgA（+）、Ki-67（80%），于2017 年5 月3日、2017 年6 月5 日行依托泊苷注射液（齊魯制藥，國藥準(zhǔn)字：H20143143，規(guī)格：5ml：0.1g）＋順鉑靜脈化療2 療程，后長期西醫(yī)對癥及中醫(yī)治療，2018 年8月23 日發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，定期行骨治療，2019 年1 月23日因并發(fā)呼吸衰竭死亡。

病例2，李某，男71 歲，于2014 年1 月份肺部體檢發(fā)現(xiàn)右肺占位性病變，后2014 年1 月20 日行右肺上葉切除術(shù)，腫瘤大?。?.5 cm×4.5 cm×3 cm，術(shù)后病理（140396）：浸潤性腺癌（腺泡及乳頭為主型伴粘液分泌及壞死），侵及臟層胸膜下組織，病理分期pT2aN0M0，Ib 期。術(shù)后吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字：H20030104，規(guī)格：1.0 g）+順鉑化療4 療程，定期檢查隨訪，中醫(yī)藥治療。2017 年5 月發(fā)現(xiàn)右下肺結(jié)節(jié)，隨訪至2017 年11 月發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)進(jìn)行性增大，于2017 年11 月22 日行VATS 右下肺葉切除術(shù)，腫塊大?。?.5 cm×2.5 cm×1 cm，病理診斷：鱗狀細(xì)胞癌，中分化，累及細(xì)支氣管及周圍肺泡腔內(nèi)見癌組織；未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。免疫組化：CK5/6（+）、CK7（-）、Syn（-）、TTF-1（+）、Ki-67（+約30%）、NaPsinA（-）、P40（+）、CD56（+）、SYN（+）、ChgA（+）、CgA（-）、P63（+）、P40（+）、34βE12（+）。病例分期：T1cN0M0，Ia3 期。術(shù)后定期隨訪，中醫(yī)藥治療，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，目前存續(xù)狀態(tài)。

2 討論

有研究顯示[5]，超過80%的原發(fā)癌發(fā)生在單獨或獨立系器官系統(tǒng)，在同一組織或器官的占13.2%，最常見的是乳腺、結(jié)腸、肺和皮膚。原發(fā)性肺癌及轉(zhuǎn)移性肺癌臨床上多見，但肺部多原發(fā)癌尤其是不同病理類型多原發(fā)癌雖然有一定的發(fā)病率，但臨床少有報道，究其原因可能有：①肺多重癌本身發(fā)病率較低，尚未引起醫(yī)生及患者重視。②容易誤診誤治，首先肺部為癌癥易轉(zhuǎn)移臟器之一，從一元論解釋臨床醫(yī)生較易首先考慮轉(zhuǎn)移，缺少考慮不同來源腫瘤類型意識；再者在臨床治療中，不同類型腫瘤，可能在某一階段對同一治療方案有效果，所以很難去考慮其他來源腫瘤。③患者配合意愿低下，支氣管鏡、肺穿刺活檢等有創(chuàng)性檢查實施困難。④通過臨床觀察，患者確診多重癌后，如有其它臟器轉(zhuǎn)移，則生存期較短，不利于進(jìn)一步明確腫瘤類型及進(jìn)行針對性的治療。

近年來國內(nèi)多重癌的報道逐漸增多，最多見五重癌的報道[6]，這與檢查手段的進(jìn)步、多重癌的早期發(fā)現(xiàn)及治療方法的改進(jìn)均有關(guān)。多重癌的發(fā)病機制目前仍不清楚，其病因可能與下列因素有關(guān)[3,7，8]：①可能與較強的致癌因素長期作用有關(guān)：長期暴露于煙草、酒精、紫外線、黃曲霉素等致癌因素影響下，容易導(dǎo)致癌癥發(fā)生，有研究證實，煙草和酒精相關(guān)多原發(fā)癌約占35%。以上兩例患者均有較長吸煙病史且第一例患者首次發(fā)現(xiàn)后未完全戒斷，可能與該患者腫瘤的發(fā)生與發(fā)展具有一定的關(guān)系。②個體及器官易感性：多臟器的多重癌可能存在個體易感性，臨床上四重癌、五重癌的報告可能與個體內(nèi)環(huán)境相關(guān)，同一臟器的患者或可用區(qū)域癌化（field cancerization） 理論來解釋，區(qū)域癌化的概念由slauhgetr 于1953 年提出，它是指在致癌因素影響下，特定器官(本報道的肺癌)的某一個或一組細(xì)胞積累遺傳學(xué)改變，轉(zhuǎn)化為癌前細(xì)胞，進(jìn)一步克隆性增殖而成為癌前區(qū)域，在致癌因素繼續(xù)作用下，某些癌前細(xì)胞進(jìn)一步積累基因組變化而表現(xiàn)出惡性腫瘤的表型，但同時，那些沒有進(jìn)一步轉(zhuǎn)化的、無組織學(xué)改變的癌前細(xì)胞仍存在于這一區(qū)域，這個癌前病變的區(qū)域稱為區(qū)域癌化。目前多見消化道、婦科、頭頸部多重癌的報道可能與區(qū)域癌化有關(guān)。③遺傳因素：有明顯家族史者，其患腫瘤及多重癌的概率較高。④腫瘤治療方式：目前放射治療可導(dǎo)致第二原發(fā)癌已經(jīng)得到證實[5]，特別是容易暴露的：甲狀腺、皮膚、乳房、骨骼、腦和軟組織等多因過度的放射治療導(dǎo)致第二原發(fā)癌的發(fā)生。1973 年美國國立癌癥研究所對20 種化療藥作了為期24 周的動物引癌試驗，其中12 種藥物被證明引起小鼠肺腫瘤，實驗證明烷化劑可以通過DNA 堿基烷基化而形成DNA 雙鏈交聯(lián)，損傷斷裂、DNA 加合物形成而導(dǎo)致基因突變，染色體變異、細(xì)胞轉(zhuǎn)化和動物致癌。順鉑在多種試驗中顯示具有致突變和致癌性，是潛在的人類致癌原以上兩例患者均接受了含鉑藥物為主的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，或是在治療過程中造成了致癌基因突變最終造成了第二原發(fā)癌的發(fā)生，同樣作為靶向治療、免疫治療、異體移植等的腫瘤治療方式，也可能引起第二腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。

兩例患者均為老年男性患者，確診時均屬早期肺癌，同樣接受了含鉑藥物為主的兩藥聯(lián)合化療，在手術(shù)及術(shù)后治療方式，腫瘤分期方面均具有相似性，不同的是，兩例患者再次發(fā)生腫瘤的病理類型具有一定的差別，首例患者再發(fā)為小細(xì)胞肺癌，第2 例患者再發(fā)為肺鱗癌，治療方案亦有所差別，預(yù)后差別也較大，小細(xì)胞肺癌惡性程度較高，加之患者不注意生活方式的調(diào)整，仍處煙草等致癌因素中，很快出現(xiàn)其他臟器轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良。反觀第2 例患者，兩原發(fā)癌均屬早期，經(jīng)積極手術(shù)及化療防治，加上良好的生活方式及中醫(yī)藥干預(yù)，取得了較為滿意的預(yù)后。通過兩例患者比較，可發(fā)現(xiàn)影響多原惡性腫瘤的因素是多方面的，一方面，手術(shù)、化療等治療手段或可影響第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，另一方面，個體易感性及不良的生活方式也有可能導(dǎo)致第二腫瘤的發(fā)生，影響腫瘤的預(yù)后。

目前我國臨床多重癌發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，但仍多以個案報道方式論述，較少有大規(guī)模流行病學(xué)及診斷、治療、發(fā)病機制等研究，因此需要引起臨床醫(yī)生足夠的重視[13]。其次，如何通過現(xiàn)有醫(yī)學(xué)手段快速檢測鑒別出多原發(fā)惡性腫瘤，通過精準(zhǔn)醫(yī)療確定行之有效的多原惡性腫瘤治療方法等都是目前我們應(yīng)努力的研究方向。再者，臨床治療中醫(yī)務(wù)工作者需密切隨訪腫瘤病人，加大相關(guān)知識普及力度，提高患者防病意識，改變不良生活方式，進(jìn)一步降低多原發(fā)癌的發(fā)生幾率或早發(fā)現(xiàn)癌癥，提高患者的生存質(zhì)量。