梁穎聰，薛 凌，楊雪蘋，莫與京，王 銳，周穎玲，陳 津，董豪堅，陳少輝

［廣東省心血管病研究所心內(nèi)科廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州 510080］

提要：本綜述從吸氧治療對急性心肌梗死患者的病理生理影響及相關(guān)基礎(chǔ)研究、急性心肌梗死患者中關(guān)于吸氧的臨床研究及相關(guān)專家共識與臨床指南等方面介紹了該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀，并總結(jié)目前急性心肌梗死患者的血氧水平管理仍未解決的問題。過高的血氧濃度可加重急性心肌梗死的心肌再灌注損傷，并誘發(fā)冠狀動脈痙攣?，F(xiàn)有的數(shù)量有限的臨床研究發(fā)現(xiàn)盡管高濃度氧氣治療可能加重急性心肌梗死患者的損傷，不過未能在大規(guī)模的臨床研究中發(fā)現(xiàn)顯著的預(yù)后差異。盡管已有指南提出不推薦常規(guī)對急性心肌梗死患者予高濃度氧氣治療，但血氧水平管理涉及多個方面，對這部分患者的最優(yōu)血氧控制方案仍有待探索。

心血管病死亡現(xiàn)在依然是中國城鄉(xiāng)居民死亡的首要原因，在城市及農(nóng)村居民中均占40%以上，且急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的病死率仍維持上升趨勢［1］。國內(nèi)外的多部相關(guān)指南及專家共識已對AMI患者的血運重建及藥物治療的規(guī)范化策略不斷細(xì)化，然而對于吸氧這一治療措施的臨床建議卻仍未完善。在這一背景下，不少醫(yī)療中心常規(guī)給予AMI患者氧氣治療，未對血氧制定具體的控制目標(biāo)。

2015年中國的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》仍建議對所有急性ST段抬高型心肌梗死（ST-seg?ment elevated myocardial infarction，STEMI）患者立即給予吸氧和血氧飽和度監(jiān)測［2］。歐洲心臟病學(xué)會、美國心臟協(xié)會及美國心臟病學(xué)會的指南則不建議對所有AMI患者常規(guī)予吸氧治療，而僅建議對血氧飽和度低于90%或出現(xiàn)呼吸困難表現(xiàn)的患者給予氧氣支持，但對于血氧飽和度的控制目標(biāo)未提出具體的建議［3-6］。在2018年中國的《急診氧氣治療專家共識》中，則建議對于AMI患者先根據(jù)ES?CAPE原則評估二氧化碳潴留的風(fēng)險，對無相應(yīng)風(fēng)險的患者維持血氧飽和度94%～98%，有相應(yīng)風(fēng)險的患者則控制于88%～92%［7］。

雖然近年的DETO2X-AMI、AVOID、SOCCER等臨床研究針對氧療對于二氧化碳患者的預(yù)后影響進(jìn)行了分析，但由于研究樣本量及方案設(shè)計等原因，其仍未能明確心肌梗死患者氧氣治療的啟動時機(jī)及控制目標(biāo)［8-10］。本文將對氧氣治療在AMI患者的作用、影響以及具體實施進(jìn)行回顧。

1 氧氣治療對急性心肌梗死的病理生理影響

AMI是由于急性心肌缺血缺氧導(dǎo)致的心肌損傷［11］，額外的氧供給理論上可能改善心肌的缺氧狀況，從而減少心肌損傷的程度。上個世紀(jì)的一些臨床研究亦發(fā)現(xiàn)吸氧似乎可以減少心肌梗死的嚴(yán)重程度［12］，甚至在2006年有臨床研究嘗試對前壁心肌梗死的患者進(jìn)行冠狀動脈內(nèi)溶解氧的灌注來減輕心肌損傷［13］。然而，額外的氧氣供給并非總是對缺血的心肌有利的，其不利影響包括冠狀動脈血管阻力的上升及缺血再灌注損傷中活性氧物質(zhì)（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生。

以往的研究已經(jīng)驗證了高氧可以誘發(fā)健康人類個體的冠狀動脈血管收縮，導(dǎo)致冠狀動脈血流減少。Patrick等［14］通過經(jīng)胸超聲心動圖的多普勒超聲測量前降支血流速度，同時測量動脈血壓變化，從而判斷冠狀動脈阻力的變化。該研究共選擇11名血壓正常的健康志愿者作為監(jiān)測對象，以持續(xù)吸氧濃度100%以及吸氧濃度10%持續(xù)5 min作為高氧及低氧刺激的條件，最終發(fā)現(xiàn)高氧刺激可以導(dǎo)致研究對象冠狀動脈血流速度降低，同時血壓無明顯變化，提示冠狀動脈阻力升高，低氧刺激時則相反。高氧刺激導(dǎo)致冠狀動脈血流速度降低的幅度達(dá)15%±3%。這個研究結(jié)果與在2005年時通過冠狀動脈內(nèi)超聲多普勒導(dǎo)管監(jiān)測冠狀動脈血流的結(jié)果是一致的［15］。在這一研究中，與呼吸室內(nèi)空氣相比，持續(xù)吸純氧15 min可使冠狀動脈阻力升高約40%，冠狀動脈血流減少約30%。這種高氧誘發(fā)的冠狀動脈收縮可能是由多種機(jī)制共同導(dǎo)致的［16］。根據(jù)以往的基礎(chǔ)研究，其中的機(jī)制可能包括了氧化自由基降低了一氧化氮的生理活性、三磷酸腺苷敏感的鉀離子通道（K+ATP）的關(guān)閉、直接刺激血管平滑肌的L型鈣通道、誘發(fā)血管緊張素Ⅱ的釋放以及20-HETE的合成誘發(fā)血管收縮［17-21］。

從40多年前發(fā)現(xiàn)再灌注治療在心肌梗死患者中的挽救性作用開始，學(xué)者們就開始注意到心肌缺血再灌注損傷這一現(xiàn)象，而且在其中氧化性的物質(zhì)發(fā)揮了重要的作用［22-24］。在氧氣治療后導(dǎo)致的高氧血癥中，ROS主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞產(chǎn)生［25］，其中一系列的通路均參與了缺血后心肌氧自由基的產(chǎn)生，以黃體氧化酶、心肌內(nèi)線粒體的電子傳遞通路以及白細(xì)胞內(nèi)的NADPH氧化酶三條通路最為主要［22］。氧氣本身的毒性是通過導(dǎo)致存在氧化作用的自由基以及氧化物的產(chǎn)生實現(xiàn)的，后兩者統(tǒng)稱活性氧物質(zhì)?；钚匝跷镔|(zhì)一方面會使一氧化氮（NO）氧化為過氧亞硝基（ONOO-）等氧化形態(tài)，直接損傷血管內(nèi)皮［26］，另一方面，氧化反應(yīng)引起脂質(zhì)的過氧化可以直接損傷細(xì)胞膜的完整性，同時蛋白質(zhì)與核酸也可能被氧化反應(yīng)破壞，導(dǎo)致細(xì)胞的死亡［27］。

盡管以上基礎(chǔ)研究驗證了高氧導(dǎo)致冠狀動脈收縮及心肌與內(nèi)皮細(xì)胞受損的機(jī)制，其研究條件中的氧氣補(bǔ)充遠(yuǎn)高于實際臨床治療的量，因此吸氧對于患者具體的影響仍需臨床試驗進(jìn)行驗證。

2 氧氣治療對心肌梗死影響的臨床研究

基于上述的病理生理機(jī)制，對于吸氧對AMI患者是有益還是有害，已有多個臨床研究從不同方面進(jìn)行驗證，并且已有相應(yīng)的Meta分析［8-10，28-32］。近期針對已有的臨床研究的Meta分析中，并未發(fā)現(xiàn)吸氧對AMI患者的預(yù)后，包括病死率、心力衰竭、心律失常、再發(fā)的心肌缺血或心肌梗死［28］。然而，這一結(jié)果并不能簡單認(rèn)為吸氧對AMI患者毫無影響。由于已有的研究設(shè)計及樣本量的差別均較大，因此結(jié)論并不統(tǒng)一，需對其結(jié)果分別進(jìn)行分析。

瑞典的DETO2X-AMI臨床研究是一項基于SWEDE?HEART注冊研究的多中心前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗，共入選了6 629例患者，從而成為目前唯一在統(tǒng)計功效上足以驗證吸氧對AMI患者的臨床終點影響的臨床研究［8］。該研究入選了在脈搏血氧儀上血氧飽和度大于90%的疑診AMI的患者，按1：1隨機(jī)分組后，治療組使用開放式面罩6 L/min流量吸氧6～12 h，對照組則呼吸環(huán)境空氣，主要終點為1年內(nèi)全因病死率。最終，不僅主要終點差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（5.0%vs.5.1%，P=0.80），次要終點亦差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），且在所有預(yù)設(shè)亞組中結(jié)果類似，包括最終診斷為STEMI的患者［33］。

另一個值得注意的研究是AVOID研究［9］。這一多中心前瞻性隨機(jī)對照研究一共入選了441例發(fā)病12 h內(nèi)、接受直接經(jīng)皮冠狀動脈介入（primary percutaneous coronary intervention，PPCI）治療的STEMI患者，入選要求脈搏血氧儀上測量血氧飽和度94%以上且沒有支氣管痙攣或在隨機(jī)分組前吸氧，主要終點是72 h內(nèi)肌鈣蛋白I及肌酸激酶同工酶的峰值及曲線下面積估測的心肌梗死面積，同時次要終點中包含了發(fā)病6個月后通過心臟核磁共振測量的心肌梗死面積。該研究同樣采取1∶1分組，治療組從入選開始使用8 L/min的氧氣流量經(jīng)面罩進(jìn)行吸氧，而對照組則僅在后續(xù)血氧飽和度降至94%以下時吸氧，直至完成介入治療轉(zhuǎn)運至心臟監(jiān)護(hù)病房為止。研究發(fā)現(xiàn)，氧氣治療組的心肌梗死面積在不同測量方法下均顯著高于對照組，且院內(nèi)心肌梗死的復(fù)發(fā)率更高（5.5%vs.0.9%，P<0.000 1），但總體病死率較低（1.8%vs.4.5%，P=0.11），且在6個月隨訪時仍有類似結(jié)果。雖然該研究的樣本量沒有足夠的統(tǒng)計功效驗證全因病死率等終點時間，但由于診斷較DE?TO2X-AMI研究更為明確，并且在心肌梗死的面積上確認(rèn)了常規(guī)吸氧治療對于AMI的不利影響，其研究結(jié)果足以提示吸氧可能對無低氧血癥的心肌梗死患者有害。

以上兩個臨床研究均是針對無顯著低氧血癥的患者中常規(guī)使用高濃度氧氣治療的影響而設(shè)計的，并未對比適度吸氧與不吸氧對心肌梗死患者的影響，亦未嘗試探討最佳的血氧飽和度控制目標(biāo)。在新西蘭與英國的一個多中心先導(dǎo)性研究曾嘗試尋找STEMI患者合適的氧氣治療目標(biāo)［32］。該研究入選了136例接受PPCI治療的急性STEMI患者，高濃度吸氧組患者從急診就診開始予6 L/min經(jīng)面罩吸氧，無論基礎(chǔ)血氧飽和度如何，滴定氧療組則根據(jù)患者血氧飽和度決定吸氧方式，使患者的血氧飽和度控制于93%～96%，如血氧飽和度≥93%則不予吸氧。然而由于樣本量限制，該研究在病死率及心肌梗死面積上均未能發(fā)現(xiàn)兩組的預(yù)后差異。

總而言之，目前的研究并未發(fā)現(xiàn)對AMI患者常規(guī)予高濃度氧氣治療可以改善預(yù)后，反而常規(guī)的高濃度氧氣治療可能不利于這部分患者的預(yù)后。

3 低氧血癥指導(dǎo)心肌梗死患者氧氣治療的不確定性

除了上述的AMI患者的血氧飽和度理想控制目標(biāo)外，氧氣治療在心肌梗死的急性期還有更多的不確定因素。血氧飽和度的監(jiān)測、低氧血癥標(biāo)準(zhǔn)的界定、低氧血癥的病因以及治療方式均是仍未完全解決的問題。

對于血氧飽和度的監(jiān)測，脈搏血氧儀已在臨床醫(yī)療中廣泛應(yīng)用多年，目前它仍然是最為簡單易行且成本合適的手段［30］。上述的臨床研究中，絕大多數(shù)仍使用脈搏血氧儀作為低氧血癥的診斷與干預(yù)的標(biāo)準(zhǔn)［8-9，32］。脈搏血氧儀在臨床研究中的應(yīng)用仍有需要注意的地方。首先是在AMI患者中，對于低血壓、貧血、使用血管收縮藥物的患者脈搏血氧儀的準(zhǔn)確性會有所降低，主要表現(xiàn)為信噪比降低導(dǎo)致數(shù)值準(zhǔn)確性下降［34］。其次，與血氣分析不同，脈搏血氧儀在具體的呼吸衰竭或心力衰竭診斷中并無明確的標(biāo)準(zhǔn)。在一項小規(guī)模研究中發(fā)現(xiàn)，使用93%的指尖血氧飽和度為AMI患者心力衰竭的診斷界值時，在特異性90%的情況下，敏感性僅65%［35］。因此，以脈搏血氧儀作為AMI低氧血癥的監(jiān)測時，目前已有的臨床研究均采取不同的標(biāo)準(zhǔn)，盡管當(dāng)前指南建議啟動氧氣治療的血氧飽和度為90%［4，6］。

低氧血癥作為判斷氧氣治療的啟動時機(jī)的唯一指標(biāo)存在限制性。低氧血癥的發(fā)生率在不同的研究中差異巨大。在英國1997年的注冊研究數(shù)據(jù)中，未常規(guī)吸氧的患者中血氧飽和度低于90%的低氧血癥發(fā)生率高達(dá)70%，嚴(yán)重低氧血癥的比例高達(dá)35%［30］，而近期的隨機(jī)對照臨床研究中不常規(guī)吸氧的低氧血癥患者卻只占該組的7.7%［9］。一方面這種差異與急診血運重建等治療的進(jìn)展、研究的性質(zhì)及入選人群有關(guān)，另一方面這個差異幅度也提示了低氧血癥作為單一指標(biāo)的不確定性。其中一個很重要的因素就是間歇低氧血癥的存在，尤其是夜間低氧血癥。夜間低氧血癥的主要原因是睡眠呼吸障礙，在AMI患者中又以阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）為主。在住院的心肌梗死患者中，超過60%的患者伴有OSA，其中超過40%的患者的嚴(yán)重程度為中度以上［36-37］。OSA可引起顯著的夜間低氧血癥，其中低氧血癥的嚴(yán)重程度與AMI患者的預(yù)后存在顯著的相關(guān)性。不僅中度以上的OSA-AMI患者在長期隨訪中主要心腦血管事件的發(fā)生率更高［38］，而且OSA導(dǎo)致的低氧血癥的嚴(yán)重程度是這些長期不良預(yù)后的獨立預(yù)測因素［39］。

目前關(guān)于常規(guī)氧氣治療的臨床研究的另一局限性是對心肌梗死患者低氧血癥病因的篩選。在已有的對AMI患者予常規(guī)氧氣治療的臨床研究中，除了夜間低氧血癥未單獨分析外，急性心力衰竭、伴有呼吸系統(tǒng)疾病、本身存在呼吸困難的癥狀一般屬于研究對象的排除標(biāo)準(zhǔn)［8-9，28］。出于研究的目的以及方案，這些臨床研究的結(jié)果不足以解答對于需要氧氣治療或者呼吸支持的患者應(yīng)如何制定血氧控制目標(biāo)。另一方面，對于這部分存在低氧血癥或者呼吸障礙的AMI患者，在簡單的氧氣補(bǔ)充以外仍有其他可以選擇的呼吸治療手段。對于急性心力衰竭、睡眠呼吸障礙或者慢性阻塞性肺疾病的患者，伴或不伴氧氣補(bǔ)充的正壓通氣治療均可以改善患者的血氧飽和度，以及改善患者相應(yīng)的病理生理障礙［40-43］。

盡管目前已經(jīng)有較多的臨床研究指出對于血氧飽和度不低且無呼吸困難的AMI患者不應(yīng)給予常規(guī)的氧氣治療，但對于需要呼吸支持的患者的具體血氧控制目標(biāo)以及治療方式仍未有相應(yīng)的臨床研究進(jìn)行驗證，指南里的血氧飽和度目標(biāo)仍缺乏依據(jù)。進(jìn)一步確認(rèn)AMI患者的血氧控制目標(biāo)以及呼吸治療方式的臨床研究對臨床治療工作將具有實際指導(dǎo)意義。