二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的循證研究△

呼 宇，劉 利，彭勤寶，朱 鵬，鄭少憶

（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院心外科，廣州 510515）

提要：二葉式主動(dòng)脈瓣畸形是最常見的先天性心臟病，發(fā)病率約為0.5%～2%，男女比約為3∶1。其具有多種形態(tài)學(xué)表型，目前多采用Sievers分型方法。二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者有更快的主動(dòng)脈瓣病變進(jìn)展速度、更高的感染性心內(nèi)膜風(fēng)險(xiǎn)以及伴發(fā)升主動(dòng)脈擴(kuò)張甚至導(dǎo)致主動(dòng)脈夾層的災(zāi)難性后果。對(duì)于二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的診斷方法以及治療策略學(xué)界已有基本共識(shí)。本文就二葉式主動(dòng)脈瓣畸形及其相關(guān)并發(fā)癥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行綜述。

二葉式主動(dòng)脈瓣畸形（bicuspid aortic valve，BAV）是最常見的先天性心臟疾病，一般人群發(fā)病率約為0.5%～2%，男性好發(fā)于女性，男女比約為3∶1［1］。二葉式主動(dòng)脈瓣畸形可單發(fā)，亦可并發(fā)于其他先天性心臟畸形如主動(dòng)脈縮窄、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、主動(dòng)脈瓣上狹窄、室間隔缺損、Shone's綜合征、Turner's綜合征、冠狀動(dòng)脈結(jié)構(gòu)變異等疾?。?］。

1 二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的表型分類

二葉式主動(dòng)脈瓣具有顯著的形態(tài)學(xué)表型異質(zhì)性，典型的二葉式主動(dòng)脈瓣是由兩個(gè)大小不等的瓣葉組成，較大的瓣葉含有由于瓣葉接合處融合而形成的嵴線［1］。但對(duì)于二葉式主動(dòng)脈瓣表型的分類始終存在不同意見，先后有多個(gè)學(xué)者對(duì)此進(jìn)行報(bào)道。Sabet等［3］于1999年提出了根據(jù)嵴線空間位置的3種表型，即左右冠瓣融合，左無(wú)冠瓣融合，右無(wú)冠瓣融合，該分型方法簡(jiǎn)單明確地描述了瓣葉的表型，但未完整表現(xiàn)二葉式主動(dòng)脈瓣具有的復(fù)雜性和異質(zhì)性。2007年Sievers和Schmidtke［4］報(bào)道了二葉式主動(dòng)脈瓣的連續(xù)分型方法，該方法基于304例外科確診的二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者，根據(jù)嵴線的數(shù)量分為type 0型、typeⅠ型與type Ⅱ型，根據(jù)嵴線或嵴的空間位置分為橫列（lat）/縱列（ap），左右冠瓣融合（L-R），右無(wú)冠瓣融合（R-N），無(wú)左冠瓣融合（N-L），以及瓣膜的功能狀態(tài)分為關(guān)閉不全（I），狹窄（S），混合功能障礙（B），功能正常（No），然后將上述3種分型相組合從而進(jìn)行二葉式主動(dòng)脈瓣的形態(tài)學(xué)分類描述。該方法是目前完整地描述二葉式主動(dòng)脈瓣畸形形態(tài)學(xué)的分型方法，而被后續(xù)的研究者所認(rèn)可采納［5］。

2 二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的自然病史

二葉式主動(dòng)脈瓣的自然病史亦較為復(fù)雜多樣，這與其造成的多種并發(fā)癥密切相關(guān)。其患者主動(dòng)脈瓣狹窄的發(fā)展速度更快，因主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全而接受瓣膜置換手術(shù)的比例更高，具有更高的感染性心內(nèi)膜炎風(fēng)險(xiǎn)。另外，二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的患者往往伴有主動(dòng)脈擴(kuò)張，最終導(dǎo)致主動(dòng)脈夾層的災(zāi)難性后果［6-8］。Michelena等（Olmsted County）［9］與Tzemos等（Toronto）［10］分別報(bào)道的兩項(xiàng)大型系列研究較好地評(píng)估了二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者的自然病程。在Toronto研究中，大約有25%的患者于平均年齡44歲時(shí)發(fā)生晚期心臟事件（需醫(yī)療或手術(shù)干預(yù)）；Olmsted County研究報(bào)道40%的患者于平均年齡52歲時(shí)發(fā)生晚期心臟事件。該兩項(xiàng)研究均顯示，年齡是二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者結(jié)局的重要決定因素，隨著年齡的增長(zhǎng)，大多數(shù)二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者需要各種形式的干預(yù)，而大多數(shù)外科治療方式涉及主動(dòng)脈瓣與主動(dòng)脈瓣根部置換，該兩項(xiàng)研究為二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的患者管理提供了有效的參考。

3 二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的并發(fā)癥

二葉式主動(dòng)脈瓣最常見的臨床表現(xiàn)是主動(dòng)脈瓣鈣化導(dǎo)致狹窄，其進(jìn)展速度較正常三葉主動(dòng)脈瓣更快［11］，有研究報(bào)道二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄一般于40～50歲之間出現(xiàn)，接受主動(dòng)脈瓣置換的年齡也早于正常三葉主動(dòng)脈瓣患者［12］。其發(fā)生過(guò)程與正常三葉主動(dòng)脈瓣鈣化過(guò)程類似，與主動(dòng)脈一側(cè)瓣葉的內(nèi)皮功能紊亂，炎癥反應(yīng)，脂蛋白堆積，鈣化成骨作用密切相關(guān)［13-14］。而Robicsek等［15］通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)研究，進(jìn)一步解釋了臨床上功能及血流動(dòng)力學(xué)良好的患者過(guò)早出現(xiàn)瓣膜病變的原因。其通過(guò)對(duì)人帶二葉式主動(dòng)脈瓣的主動(dòng)脈根部與左心室模擬器接合并進(jìn)行500幀/s高速攝影，血管內(nèi)超聲以及硅膠建模，計(jì)算機(jī)數(shù)字建模等方法發(fā)現(xiàn)：臨床上表現(xiàn)為正常功能的二葉式主動(dòng)脈瓣相比于正常三葉主動(dòng)脈瓣，瓣葉對(duì)合處具有極多的折疊以及壓痕，對(duì)合面積增大，并存在顯著的形態(tài)學(xué)上的狹窄以及非對(duì)稱的血流和湍流。以上因素共同導(dǎo)致了二葉式主動(dòng)脈瓣受到更高的壓力，使得其早期發(fā)生增厚并最終導(dǎo)致鈣化及狹窄。但此項(xiàng)研究并不能排除由于基因突變等原因?qū)е露~式主動(dòng)脈瓣本身的組織結(jié)構(gòu)異常，從而更容易發(fā)生鈣化狹窄這一因素，因此學(xué)界尚存在爭(zhēng)論，仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全是另一個(gè)二葉式主動(dòng)脈瓣的常見并發(fā)癥。成人二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者常會(huì)伴有不同程度的主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全［16］。在Olmstead County超聲心動(dòng)圖研究中顯示，無(wú)癥狀的成年二葉式主動(dòng)脈瓣畸形基線內(nèi)患者大約有47%存在不同程度的主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全，但僅有3%的人群在隨訪期間需要進(jìn)行干預(yù)［9］。同樣地，在Toronto研究中顯示，21%的二葉式主動(dòng)脈瓣畸形基線患者合并中到重度的主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全，但僅有6%的患者因癥狀性主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全以及左心功能障礙被干預(yù)［10］。而對(duì)于單純性的二葉式主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的相關(guān)研究較少，且多為描述性研究。Roberts等［17］對(duì)189例因主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，排除掉因感染性心內(nèi)膜炎引起的主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的患者，約有13例（7%）的患者為單純的主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全。Roberts等［18］分析了1993～2005年于貝勒大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Dallas）因單純性主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全行主動(dòng)脈瓣置換的268例患者，其中41例患者（占比15%）為二葉式主動(dòng)脈瓣畸形。另一項(xiàng)研究認(rèn)為，單純性二葉式主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全已經(jīng)成為西方國(guó)家患者接受主動(dòng)脈瓣置換以及升主動(dòng)脈置換的常見病因［19］。Braverman等［2］認(rèn)為二葉式主動(dòng)脈瓣患者發(fā)生主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的原因?yàn)榘耆~纖維化，瓣葉對(duì)合緣攣縮，瓣尖脫垂，主動(dòng)脈根部擴(kuò)張，以及繼發(fā)于感染性心內(nèi)膜炎。

主動(dòng)脈擴(kuò)張以及主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤是二葉式主動(dòng)脈瓣畸形最為嚴(yán)重且最為致命的并發(fā)癥。二葉式主動(dòng)脈瓣畸形伴隨從主動(dòng)脈根部到主動(dòng)脈弓的近端主動(dòng)脈的任何一段或所有部分?jǐn)U張，亦被稱之為二葉式主動(dòng)脈瓣主動(dòng)脈疾病［20］。多個(gè)研究［6，21］已經(jīng)證實(shí)，二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的患者隨著年齡的增長(zhǎng)罹患升主動(dòng)脈擴(kuò)張的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，這些研究顯示，大約20%～30%的二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者在隨訪的9～25年里出現(xiàn)主動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張［9］。而Michelena等［21］基于對(duì)8個(gè)獨(dú)立臨床試驗(yàn)的研究認(rèn)為，最終有84%的二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者將發(fā)展為主動(dòng)脈瘤，其主動(dòng)脈瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可為正常人群的80倍之多。多個(gè)研究報(bào)道二葉式主動(dòng)脈瓣升主動(dòng)脈擴(kuò)張的進(jìn)展速度大于正常三葉主動(dòng)脈瓣患者［22-24］，而主動(dòng)脈直徑基線值是重要預(yù)測(cè)升主動(dòng)脈擴(kuò)張的因素。在一項(xiàng)涉及88例患者的研究中，初始主動(dòng)脈直徑小于40 mm的二葉式主動(dòng)脈疾病患者其主動(dòng)脈擴(kuò)張速度為2.0 mm/年，40～49 mm的擴(kuò)張速度為2.3 mm/年，而初始直徑超過(guò)60 mm的患者其擴(kuò)張速度可以達(dá)到5.6 mm/年［25］。同樣地，在一項(xiàng)416例連續(xù)患者的研究中主動(dòng)脈直徑基線值大于40 mm的二葉式主動(dòng)脈疾病患者相比于小于40 mm的患者具有更高的主動(dòng)脈擴(kuò)張進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)［6］。對(duì)于二葉式主動(dòng)脈畸形災(zāi)難性的并發(fā)癥——主動(dòng)脈夾層，其最初被報(bào)道于一系列的大型尸體剖檢研究中［26］。在未經(jīng)篩選的因主動(dòng)脈夾層致死的患者里大約占7%～15%的患者為二葉式主動(dòng)脈瓣畸形［27-28］。根據(jù)二葉式主動(dòng)脈瓣的發(fā)病率推算，其罹患主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)為正常人群的9倍［29］。另外，Larson等［28］于一項(xiàng)持續(xù)了21年的單中心21 000例尸體剖檢中發(fā)現(xiàn)，Stanford A型夾層的患者中合并二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的比例10倍于非夾層死亡患者中二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的占比，且二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者較正常主動(dòng)脈瓣患者夾層的發(fā)病年齡大約提前10年。這些研究均證實(shí)了在二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的人群具有更高的主動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)，但最近的研究顯示，其大體發(fā)病率并沒(méi)有先前研究預(yù)計(jì)的那么高，尤其是在年輕的患者當(dāng)中［6］。根據(jù)多中心的主動(dòng)脈夾層數(shù)據(jù)庫(kù)研究，二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者發(fā)生主動(dòng)脈夾層的發(fā)病率介于4%～12%，但這些研究進(jìn)行時(shí)均處于超聲心動(dòng)圖以及其他影像學(xué)診斷更加普及的時(shí)期，這也解釋了與之前的尸體剖檢研究相比發(fā)病率偏低的原因。但盡管如此，二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者仍較普通人群有著更高的主動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)［30-32］。

二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的另一個(gè)并發(fā)癥是感染性心內(nèi)膜炎，其可以導(dǎo)致瓣膜穿孔或結(jié)構(gòu)破壞從而引起嚴(yán)重的主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全［1］。但關(guān)于二葉式主動(dòng)脈瓣與感染性心內(nèi)膜炎的相關(guān)研究較少。Ward等［33］在回顧了既往的一系列研究后評(píng)估二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者發(fā)生感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)病率約為10%～30%。但由于早期研究存在報(bào)道偏倚，更近的自然人群研究則顯示二葉式主動(dòng)脈瓣患者感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)病率可能低于2%［6］。2008年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)指南亦不再推薦既往無(wú)感染性心內(nèi)膜炎病史的二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者應(yīng)用抗生素預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)生［34］。最近的一項(xiàng)涉及3 208例感染性心內(nèi)膜炎患者的多中心研究（GAMES）則顯示，二葉式主動(dòng)脈瓣患者具有更高的機(jī)會(huì)發(fā)生草綠色鏈球菌以及口腔源性的感染性心內(nèi)膜炎，該研究認(rèn)為應(yīng)將二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者納入感染性心內(nèi)膜炎的高危人群［35］。

4 二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的診斷

目前有多種影像學(xué)方法可以進(jìn)行二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的診斷，包括經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（TTE）、經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖（TEE）、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）以及核磁共振檢查（MRI），其中最主要的診斷方法是應(yīng)用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖可以對(duì)二葉式主動(dòng)脈瓣形態(tài)、胸主動(dòng)脈以及瓣膜血流動(dòng)力學(xué)功能的進(jìn)行初步評(píng)價(jià)，但當(dāng)其無(wú)法完全顯示主動(dòng)脈擴(kuò)張的程度范圍甚至無(wú)法對(duì)胸主動(dòng)脈進(jìn)行評(píng)估時(shí)，則需應(yīng)用計(jì)算機(jī)斷層掃描或核磁共振成像來(lái)完成對(duì)升主動(dòng)脈的檢查［36］。另外，經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖是瓣膜功能及血流動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其效果優(yōu)于核磁共振成像檢查［37］。但經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖對(duì)于二葉式主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的定量檢查具有一定的難度且并不準(zhǔn)確，而經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖則可以更好地顯示其偏心方向的血流從而進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估。尤其是對(duì)于需要外科治療的患者來(lái)講，經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖是更好地進(jìn)行二葉式主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全評(píng)估的方法［38］。

5 二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的治療

外科治療是二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的主要治療方式，而關(guān)于其內(nèi)科治療的爭(zhēng)論較多，且循證研究較為缺乏。對(duì)馬凡綜合征患者的研究顯示β受體阻斷藥會(huì)有效地減緩主動(dòng)脈擴(kuò)張的速度，減少主動(dòng)脈并發(fā)癥的發(fā)生［39-40］，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)瓣膜疾病管理指南中因此對(duì)同類人群包括二葉式主動(dòng)脈疾病進(jìn)行了推薦［41］。但實(shí)際上對(duì)于β受體阻斷藥應(yīng)用于二葉主動(dòng)脈瓣患者的研究則比較匱乏。Allen等［42］于近期進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于β受體阻斷藥應(yīng)用于二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者的四維核磁共振成像血流動(dòng)力學(xué)研究顯示，與不應(yīng)用β受體阻斷藥的患者相比，應(yīng)用β受體阻斷藥的患者在主動(dòng)脈峰值流速以及主動(dòng)脈壁剪切力上沒(méi)有顯示出明顯差異。相似地，血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥也顯示出了在馬凡綜合征患者中減緩主動(dòng)脈擴(kuò)張的作用，并且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)其降低了主動(dòng)脈夾層的發(fā)生［43-45］，二葉式主動(dòng)脈瓣患者亦可接受此類治療。而對(duì)于降脂治療，一項(xiàng)大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究則顯示他汀類藥物并沒(méi)有降低瓣膜退行性病變的速度，因此，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)瓣膜疾病管理指南中并未對(duì)此進(jìn)行推薦［41，46］。

對(duì)于外科治療，二葉式主動(dòng)脈瓣的瓣膜置換指征與正常三葉主動(dòng)脈瓣是一致的。至于單獨(dú)行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)對(duì)升主動(dòng)脈擴(kuò)張的影響，有大量研究對(duì)此進(jìn)行了報(bào)道。Borger等［47］對(duì)201例二葉式主動(dòng)脈瓣患者進(jìn)行隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，18例患者仍需要進(jìn)行再次手術(shù)置換升主動(dòng)脈，只有1例患者出現(xiàn)主動(dòng)脈夾層，發(fā)病率為0.5%［47］。McKellar等［48］進(jìn)行了更大樣本量的回顧研究，1 286例患者中有13例患者發(fā)生主動(dòng)脈夾層，發(fā)病率為1%，但仍有127例患者（9.9%）出現(xiàn)了主動(dòng)脈進(jìn)行性擴(kuò)張［48］。Itagaki等［49］近期進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，在進(jìn)行了主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后15年的患者中，主動(dòng)脈夾層的發(fā)病率為0.55%，與正常主動(dòng)脈瓣（0.41%）沒(méi)有明顯差別。因此，二葉式主動(dòng)脈瓣患者單純進(jìn)行主動(dòng)脈瓣置換后主動(dòng)脈夾層的發(fā)病率很低，與未行主動(dòng)脈瓣置換相比降低了主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)，但盡管如此，其仍無(wú)法預(yù)防主動(dòng)脈擴(kuò)張的發(fā)生進(jìn)展，患者仍有可能發(fā)生主動(dòng)脈夾層這一惡性事件。所以目前學(xué)界對(duì)于二葉式主動(dòng)脈擴(kuò)張合并升主動(dòng)脈病變的患者普遍認(rèn)為可根據(jù)升主動(dòng)脈病變情況積極行同期升主動(dòng)脈處理［50-52］。

Borger等［47］對(duì)201例主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后的二葉式主動(dòng)脈瓣患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)脈直徑大于45 mm的患者具有顯著增高的主動(dòng)脈相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［47］?；诖隧?xiàng)研究，2014年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)瓣膜管理指南及2018年美國(guó)胸外科協(xié)會(huì)指南均將45 mm作為二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者行主動(dòng)脈瓣置換并同期進(jìn)行主動(dòng)脈置換的界定值［38，41］。

通過(guò)大量的相關(guān)臨床研究，學(xué)界對(duì)二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的疾病特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)以及診療策略等都有了比較一致的共識(shí)。但對(duì)于一些新的治療方法，如二葉式主動(dòng)脈瓣成形、保留主動(dòng)脈瓣的主動(dòng)脈根部置換仍存在一定的爭(zhēng)議，需要更多的循證證據(jù)證明其中遠(yuǎn)期治療效果。另外，對(duì)于二葉式主動(dòng)脈畸形的發(fā)病機(jī)制、表型的異質(zhì)性、基因易感性等等問(wèn)題，仍需要更進(jìn)一步的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究在基因組、蛋白組等分子水平揭曉答案，為將來(lái)二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的疾病篩查、早期診斷、精準(zhǔn)治療奠定理論基礎(chǔ)。