Th17 細胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的研究進展★

吳奇俊，宋志強

（陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（西南醫(yī)院）皮膚科，重慶 400038）

輔助性T 細胞17（helper Tcell type 17,Th17）是2005 年首次定義的以產(chǎn)生促炎因子白細胞介素17（interleukin 17,IL-17）為特征的CD4+T 細胞亞群。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus,SLE）是一種自身免疫性疾病，其特征性自身抗體可誘導(dǎo)組織損傷。此外，細胞免疫也參與致病，有大量文獻表明Th17細胞參與SLE 的發(fā)病，在誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和器官損傷中起重要作用。針對IL-17 的靶向藥物已用于治療銀屑病、強直性脊柱炎，但未被批準用于SLE，這與SLE 發(fā)病機制和人體免疫環(huán)境的復(fù)雜性相關(guān)。

1 Th17 與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

IL-17 是Th17分 泌 的 特 征 性 因 子。IL-17 可誘導(dǎo)白細胞介素（IL-1β、IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、集落刺激因子（G-CSF、GM-CSF）和趨化因子（CXCL-8、CXCL-2）等炎癥性細胞因子[1]，這些因子可募集包括嗜中性粒細胞、B 細胞在內(nèi)的多種效應(yīng)細胞，釋放各種細胞因子和大量自身抗體，最終導(dǎo)致以腎炎和血管炎為主的終末器官和組織損傷。動物實驗證明，敲除狼瘡鼠IL-17A 基因后，外周血B 細胞數(shù)量減少[2]，血清總免疫球蛋白G（IgG）水平降低，同時包括抗dsDNA 抗體在內(nèi)的多種自身抗體的滴度降低或無法測出，提示IL-17A 通過發(fā)揮增強體液免疫反應(yīng)的作用參與SLE 的發(fā)病[3]。

多項獨立研究證明，不論SLE 的類型以及發(fā)病年齡，新發(fā)患者的血清IL-17A 水平、Th17細胞數(shù)量均較健康人高，且同活動指數(shù)、抗dsDNA 抗體水平、補體C3降低程度正相關(guān)[4]。也有學(xué)者提出盡管患者血清IL-17 水平較健康人升高，但與疾病活動性無明顯相關(guān)，由于治療后IL-17A 表達下降，故這種爭議可能與是否用藥有關(guān)。在盤狀紅斑狼瘡、亞急性皮膚紅斑狼瘡以及SLE 患者的特異性皮疹中發(fā)現(xiàn)，皮膚組織中浸潤的T 細胞高表達IL-17A[5]。此外，Th17的異常增多可能增加心血管疾病及高脂血癥風(fēng)險[6]。

2 Th17 與狼瘡性腎炎

相比皮膚型和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，Th17功能亢進與狼瘡性腎炎（Lupus nephritis,LN）的關(guān)系更加密切，可能提示重癥患者和疾病的難治性。LN 患者外周血和尿沉渣中的IL-17A 水平不僅高于健康人，也高于非LN 患者[7]，同時這種高表達更容易出現(xiàn)在有嚴重腎臟活檢病理類型的患者中。

IL-17 可通過體液免疫介導(dǎo)早期的腎臟功能性和組織學(xué)性損傷[8]。LN 患者腎組織中存在異常增多的IL-17，和腎組織學(xué)活性指數(shù)呈正相關(guān)，而與慢性指數(shù)呈負相關(guān)。Summers 等[3]也發(fā)現(xiàn)敲除IL-17A基因后的狼瘡鼠蛋白尿癥狀減輕，腎臟中IgG、IgM和補體C3沉積減少，腎小球異常比例明顯降低。除了IL-17A，還觀察到IL-17C 在患者外周血中高表達，并且抑制IL-17C 受體可減輕小鼠腎小球新月體樣損害[9]。

3 Th17 參與疾病發(fā)病的機制

Th17被特定促炎細胞因子誘導(dǎo)，激活的Th17又能分泌促炎因子，擴大炎癥反應(yīng)，抑制或阻斷這些促炎因子可減輕疾病程度。初始CD4+T 細胞在轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）和IL-6 誘導(dǎo)下表達信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3），繼而激活轉(zhuǎn)錄因子視黃酸相關(guān)孤兒受體rt（RORrt），最終分化為Th17[10]。IL-17A-/-小鼠腎組織中RORrt 水平及CD4+T 細胞數(shù)目顯著減少，同時，TNF-α 和干擾素γ（IFN-γ）在IL-17A-/-小鼠脾組織中幾乎沒有表達，而在野生型中高表達，表明IL-17A 是產(chǎn)生這兩種重要促炎細胞因子所必需的[3]。

血清IL-17 和IL-6 在LN 患者中可以作為疾病活動和緩解的生物標志物[4]。在缺乏TGF-β 的情況下，IL-6 協(xié)同IL-23、IL-1β 可促使初始CD4+T細胞分泌大量IL-17A[10]。為了驗證IL-6 是否是誘導(dǎo)Th17的關(guān)鍵因子，研究者在LN 小鼠模型中進行驗證，發(fā)現(xiàn)尿液中IL-6 水平隨腎臟受累程度增加，抑制IL-6R 活性可延遲狼瘡性腎炎的發(fā)病。Birner等[11]發(fā)現(xiàn)阻斷IL-6Rα 可改善小鼠SLE 模型中的皮膚損傷，但并未減輕自身免疫介導(dǎo)的腎損傷，提示抑制IL-6R 可能使伴有皮疹的狼瘡患者獲益，但需要聯(lián)合治療以抑制自身抗體。

4 Th17 相關(guān)治療進展

作為一線藥物，羥氯喹被證明可以抑制Th17細胞的分化[12]，其較好的療效及較高的安全性被廣泛認可。臨床上也存在對常規(guī)治療耐藥及難治性SLE。有學(xué)者認為Th17可通過分泌促炎性細胞因子參與SLE 對糖皮質(zhì)激素治療的耐藥性[13]。由于多數(shù)藥物的安全性和有效性都不如預(yù)期，因此目前Th17相關(guān)的靶向藥物并沒有被FDA 批準用于治療SLE，但參考這些臨床藥物研究以及個案報道[14-16]，對難治性患者的治療方案可能有幫助。見表1。

5 展望

在SLE 中，Th17細胞數(shù)量增加，功能亢進。Th17一方面通過分泌促炎細胞因子來募集炎癥細胞，擴大炎癥反應(yīng)，另一方面通過誘導(dǎo)抗dsDNA 抗體表達，增強體液免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致靶器官損傷。目前，不論是間接削弱炎性環(huán)境對Th17的影響，還是直接靶向IL-17 進行治療，這些方法的有效性和安全性都需要大規(guī)模臨床試驗的評估，但部分治療對于難治性患者病情的改善仍是有幫助的。