張艷 綜述，范星審校

230032合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 皮膚科(張艷、范星)；230022合肥, 安徽醫(yī)科大學(xué) 皮膚病研究所(張艷、范星)

基底細(xì)胞癌(basal cell carcinoma，BCC)又稱基底細(xì)胞上皮瘤，常發(fā)生在表皮的最下層(基底細(xì)胞層)，是世界上最常見(jiàn)的皮膚腫瘤(占70%～80%)[1]。BCC的發(fā)病率通常男性高于女性，老年多于兒童，淺色人種高于深色人種[2]。紫外線照射是BBC的主要危險(xiǎn)因素[3]，因此顏面部為BBC的好發(fā)部位，偶見(jiàn)身體其他部位。皮膚活檢是診斷BCC的金標(biāo)準(zhǔn)，隨著皮膚影像技術(shù)的不斷發(fā)展，皮膚鏡及反射式共聚焦顯微鏡(reflectance confocal microscopy,RCM)的應(yīng)用使得BBC活檢的準(zhǔn)確性不斷提高。BCC臨床表現(xiàn)多樣，起病時(shí)無(wú)自覺(jué)癥狀，常生長(zhǎng)緩慢，很少轉(zhuǎn)移，預(yù)后往往良好。手術(shù)切除是BCC的首選治療方法，對(duì)于淺表BCC，也可以考慮非手術(shù)治療，如光動(dòng)力或局部藥物治療，對(duì)于晚期或轉(zhuǎn)移性BCC，可考慮放射治療或全身治療[4]。由于BCC好發(fā)于顏面部，嚴(yán)重影響患者的容貌，因此早期發(fā)現(xiàn)，選擇合適的臨床治療方式是非常重要的。現(xiàn)對(duì)BCC的診斷方法及治療手段等方面研究進(jìn)展予以綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

BCC發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，目前認(rèn)為Hh(Hedgehog)信號(hào)通路的激活起著主要的作用[5-6]。Hh信號(hào)通路是一個(gè)控制胚胎發(fā)育信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的經(jīng)典途徑，控制著細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖，在皮膚中起著維持干細(xì)胞數(shù)量、調(diào)節(jié)毛囊和皮脂腺發(fā)育的作用[7-8]。Hh信號(hào)傳遞受到靶細(xì)胞膜上受體PTCH(patched)和跨膜蛋白SMO(smoothened)的控制。在成體細(xì)胞中，Hh通路大部分被關(guān)閉，其異常激活與包括BCC在內(nèi)的多種腫瘤密切相關(guān)[9]。在正常情況下，膜受體PTCH1對(duì)SMO具有抑制作用,一旦配體SHH(sonic hedgehog)與膜受體PTCH1結(jié)合，形成PTCH1-SHH復(fù)合物，釋放Hh通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子SMO，解除胞質(zhì)中的融合抑制蛋白SuFu(suppressor of fused)對(duì)Gli蛋白的抑制，Gli1、Gli2和Gli3轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核，激活細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的靶基因，最終導(dǎo)致BCC的發(fā)生。維妥昔單抗(vismodegib)和索尼吉布單抗(sonidegib)能夠特異性抑制SMO，現(xiàn)已經(jīng)用于BCC的免疫治療并取得良好的效果[10]。另外紫外線照射在BCC發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用，長(zhǎng)波紫外線參與光致癌作用，中波紫外線誘導(dǎo)DNA損傷，引起結(jié)構(gòu)DNA變化從而導(dǎo)致BCC的發(fā)生[5]。

2 診 斷

2.1 組織活檢

在皮膚科相關(guān)疾病中組織活檢仍然是診斷腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，一項(xiàng)數(shù)據(jù)研究顯示皮膚科醫(yī)生進(jìn)行的活檢中，惡性腫瘤的比例很高(約占44.5%),其中BBC的檢出率是最高的(約占22.7%)[11]。在顯微鏡下BBC的特點(diǎn)為：1)瘤細(xì)胞團(tuán)位于真皮內(nèi)與表皮相連；2)瘤細(xì)胞的細(xì)胞核大而細(xì)長(zhǎng)，細(xì)胞質(zhì)不明顯，蒼白或輕微嗜酸性，周邊細(xì)胞呈柵欄狀排列，境界清楚；3)瘤細(xì)胞團(tuán)周圍結(jié)締組織增生，圍繞瘤團(tuán)排列成平行束狀，其中有許多幼稚成纖維細(xì)胞，并可見(jiàn)黏蛋白變性[12]。由于黏蛋白在標(biāo)本固定與脫水過(guò)程中發(fā)生收縮，因而瘤細(xì)胞團(tuán)塊周圍出現(xiàn)裂隙，這有助于與其他腫瘤相鑒別。另外，組織活檢不僅能診斷BBC，并且能夠依據(jù)病理學(xué)表現(xiàn)將BBC進(jìn)行分類，對(duì)治療方案的確定具有較高的指導(dǎo)意義。目前應(yīng)用較多的組織活檢技術(shù)有刮除術(shù)和穿刺活檢術(shù)。表淺型BBC適合通過(guò)刮除術(shù)來(lái)確定腫瘤的范圍。刮取活檢的優(yōu)勢(shì)在于手術(shù)時(shí)間短，成本低和出血量少，更重要的是可以增大樣本采集面積從而減少取樣誤差，但是刮除術(shù)可能會(huì)在病變周圍產(chǎn)生損傷性紅斑，使得病灶邊緣模糊不清，為后期治療帶來(lái)不便[13]。穿刺活檢術(shù)在避免這些缺陷的同時(shí)在定義組織病理學(xué)模式方面更具優(yōu)勢(shì)，因此如浸潤(rùn)型、硬皮病樣型和微結(jié)節(jié)型等位置比較深的BBC更適合通過(guò)穿刺活檢來(lái)確定腫瘤的生長(zhǎng)模式并指導(dǎo)臨床治療[13]。

2.2 皮膚鏡

皮膚鏡又稱皮表透光顯微鏡，是一種非侵入性的診斷技術(shù)，通過(guò)觀察皮膚表皮至真皮淺層肉眼看不到的顏色和結(jié)構(gòu)來(lái)提高對(duì)色素和非色素皮膚病變的臨床診斷能力，尤其是病變的早期。皮膚鏡檢查提高了BCC診斷的準(zhǔn)確性，有助于將BCC與其他腫瘤及炎癥性疾病區(qū)分開(kāi)來(lái)[14]。經(jīng)典BCC皮膚鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)為：分支狀血管、藍(lán)灰色卵圓形巢、多發(fā)性藍(lán)灰色小球、楓葉狀區(qū)域、輪輻樣結(jié)構(gòu)、淺表糜爛及潰瘍[15]。此外皮膚鏡不僅可以診斷BBC,還對(duì)BBC組織病理學(xué)分型具有一定的提示作用。

結(jié)節(jié)型BCC(nodular BCC，nBBC)是BBC最常見(jiàn)的亞型，占BCC的60%。通常表現(xiàn)為隆起的半透明、棕色、黑色及藍(lán)黑色丘疹或結(jié)節(jié)，伴有毛細(xì)血管擴(kuò)張，可出現(xiàn)潰瘍[16]。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，判斷結(jié)節(jié)型BCC最典型的皮膚鏡征象為分支狀血管、藍(lán)灰色卵圓形巢和大面積潰瘍[15,17]。

表淺性BCC(superficial BCC，sBCC)多見(jiàn)于軀干部，少見(jiàn)于頭頸部，皮損表現(xiàn)為一個(gè)或數(shù)個(gè)紅色鱗屑性薄斑塊，很容易被忽視或被誤認(rèn)為濕疹、銀屑病、癬、光化性角化病或鮑恩病等[18]。sBCC可分為無(wú)色素型和色素型兩種，其中無(wú)色素sBCC最常見(jiàn)的皮膚鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)是細(xì)小或分支毛細(xì)血管擴(kuò)張、表淺性糜爛和亮白色區(qū)域，對(duì)于色素性sBCC，皮膚鏡特征包括楓葉狀區(qū)域和輻輪樣結(jié)構(gòu)[19]。

浸潤(rùn)性BCC(infiltrating BCC，iBCC)具有高度的侵襲性，通常在日光照射的區(qū)域表現(xiàn)為凹陷的疤痕，也表現(xiàn)為邊界不清的紅色斑塊狀色素沉著。iBCC診斷困難，如果不能及時(shí)治療，腫瘤將會(huì)進(jìn)展并侵襲皮下組織，肌肉甚至骨骼。在皮膚鏡下觀察到iBCC中的血管通常為分枝狀，較結(jié)節(jié)型BBC更細(xì)、更分散，分支更少[20-22]。BCC浸潤(rùn)生長(zhǎng)的另一個(gè)典型標(biāo)志是所謂的“星狀模式”，該術(shù)語(yǔ)用于描述病變周圍的放射狀血管和放射狀白線[23]。

2.3 RCM

RCM又稱皮膚CT，能夠提供皮膚組織的三維影像及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)圖像，掃描深度可達(dá)300 μm(真皮層)，具有無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)及動(dòng)態(tài)等特點(diǎn)。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)RCM成像能顯著提高皮膚科疾病診斷的準(zhǔn)確率和早期發(fā)現(xiàn)皮膚腫瘤[24-27]。經(jīng)典BCC皮膚CT診斷標(biāo)準(zhǔn)：1)表皮層細(xì)胞排列紊亂失去正常的蜂窩樣結(jié)構(gòu)；2)真表皮交界處出現(xiàn)圓形或橢圓形形成島狀結(jié)構(gòu)的腫瘤細(xì)胞(腫瘤島)，腫瘤細(xì)胞巢周圍有明顯的低折光區(qū)域，形成與病理一致的裂隙；3)真皮淺層可見(jiàn)拉長(zhǎng)的單一形態(tài)細(xì)胞核沿著同一方向軸極化，常表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀、輪輻狀、條索狀或柵欄狀排列，血管扭曲擴(kuò)張充血；4)腫瘤間質(zhì)可見(jiàn)明顯的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，基底層出現(xiàn)明亮的樹突狀細(xì)胞結(jié)構(gòu)[28]。皮膚CT診斷BCC的敏感性為100%，特異性為75%[29]。因此常用于BCC的早期篩查及術(shù)后隨訪[30]。一項(xiàng)最新的研究表明在維妥昔單抗(vismodegib)治療隨訪期間，RCM對(duì)殘余BBC診斷的敏感性高于皮膚鏡和臨床檢查[31]。

2.4 高頻超聲

高頻超聲是指探頭頻率大于10 MHz的超聲，頻率越高其分辨率越高但穿透深度越淺，20～25 MHz的超聲波可以提供表皮和真皮的結(jié)構(gòu)，而50～100 MHz的超聲波只能觀察到表皮層的結(jié)構(gòu)。超聲成像能快速、實(shí)時(shí)、準(zhǔn)確地識(shí)別表皮、真皮及皮下組織，測(cè)量腫瘤各軸的直徑、病灶內(nèi)及鄰近區(qū)域的血流量，以及是否存在深部累及，包括皮下無(wú)法觸及的衛(wèi)星灶，因此高頻超聲已經(jīng)廣泛應(yīng)用于皮膚美容術(shù)后評(píng)估、腫瘤的診斷及邊界確定等方面[32-36]。高頻超聲對(duì)BBC組織病理學(xué)分型也具有一定的提示作用：sBCC表現(xiàn)為邊緣清楚的細(xì)長(zhǎng)低回聲結(jié)構(gòu)；nBBC多為邊緣清晰的圓形或橢圓形低回聲不均質(zhì)結(jié)構(gòu)。硬皮病樣BCC呈邊緣模糊、形態(tài)不規(guī)則、并穿透真皮層的低回聲區(qū)[34]。近年來(lái)高頻超聲越來(lái)越多地運(yùn)用于BBC的治療隨訪監(jiān)測(cè)方面，利用高頻超聲實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤邊緣變化，從而判斷腫瘤的生長(zhǎng)情況，使用這種方法不但可以減少組織病理學(xué)確認(rèn)手術(shù)切緣的時(shí)間，也可以避免不必要的手術(shù)[37]。

2.5 其他

其他無(wú)創(chuàng)性檢查方法還包括光學(xué)相干斷層掃描[38]、紅外光譜[39]，其臨床應(yīng)用相對(duì)較少。隨著皮膚影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，其分辨率、深度及可視面積不斷提高。各種影像學(xué)技術(shù)有著各自獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，皮膚鏡可以提供皮損的整體信息；RCM可以提供近似病理改變的圖像信息，如細(xì)胞結(jié)構(gòu)、血管結(jié)構(gòu)；皮膚超聲可以提供皮損的深度、邊界等情況，影像學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，使手術(shù)過(guò)程能夠有的放矢。皮膚影像技術(shù)的聯(lián)合使用成為新的發(fā)展趨勢(shì)。例如RCM成像與皮膚鏡聯(lián)合應(yīng)用提高了皮膚癌診斷的準(zhǔn)確性，減少了良性皮膚病變的活檢次數(shù)[40]，皮膚鏡聯(lián)合高頻超聲能更加準(zhǔn)確地標(biāo)記腫瘤的邊界[41]。

3 治 療

3.1 手術(shù)治療

對(duì)于BCC的治療，手術(shù)切除是一種非常有效的治療方法，術(shù)后5年的復(fù)發(fā)率從2%到8%不等[42]。手術(shù)方式包括標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)和Mohs顯微外科手術(shù)(mohs micrographic surgery,MMS)。

標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)即傳統(tǒng)的手術(shù)切除，目的是在嚴(yán)格遵循手術(shù)的禁忌癥及適應(yīng)癥基礎(chǔ)上盡可能地將原發(fā)病灶完全切除。因此，標(biāo)準(zhǔn)的BCC切除，除了切除可見(jiàn)腫瘤邊界的周緣之外，還需切除一定寬度范圍內(nèi)臨床上未受累的皮膚組織。BCC手術(shù)切除范圍要根據(jù)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)情況而決定，目前指南建議:低風(fēng)險(xiǎn)BBC的外周邊界范圍為2～5 mm，高風(fēng)險(xiǎn)BBC的外周邊界范圍為5～15 mm[4,43]。

MMS是一種將皮膚外科手術(shù)技術(shù)與冰凍切片檢測(cè)方法相結(jié)合的術(shù)式，做到完整切除腫瘤組織的同時(shí)最大程度地保留正常組織，是目前國(guó)際公認(rèn)BBC的首選切除方法。在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中，比較BBC在標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)及MMS切除后10年的累積復(fù)發(fā)率，結(jié)果顯示原發(fā)性BCC在標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)切除后復(fù)發(fā)率為12.2%，在MMS切除后為4.4%;對(duì)于復(fù)發(fā)性BCC，標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)及MMS切除后10年的累積復(fù)發(fā)率分別為13.5%和3.9%，該研究認(rèn)為與傳統(tǒng)手術(shù)相比，MMS是治療高風(fēng)險(xiǎn)BCC最為有效的方法，并且可以降低術(shù)后長(zhǎng)期復(fù)發(fā)率[44]。基于MMS能極大程度保留正常皮膚組織和治愈率極高的特點(diǎn)，其對(duì)于局部復(fù)發(fā)或風(fēng)險(xiǎn)較高的原發(fā)性BBC，以及面部敏感部位(眼周區(qū)域)的BCC極為適用。

3.2 放療

目前放射治療分為遠(yuǎn)距放射療法和近距放射療法，在選擇時(shí)應(yīng)充分考慮腫瘤的大小、位置、浸潤(rùn)深度[45]。放射治療較手術(shù)治療的優(yōu)勢(shì)在于最大化地殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)保護(hù)周圍正常組織的形態(tài)與功能、無(wú)手術(shù)疤痕、治療面積大等，但放射治療會(huì)引發(fā)輻射性皮炎、色素沉著和毛細(xì)血管擴(kuò)張等[46]，因此在選擇放射治療時(shí)應(yīng)注意副作用的預(yù)防和管理[47]。最近一項(xiàng)關(guān)于原發(fā)性BCC的系統(tǒng)回顧和Meta分析研究，分析并比較了40個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)和5個(gè)隨訪的非隨機(jī)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示放療后的復(fù)發(fā)率約為3.5%，與手術(shù)(3.8%)和Mohs手術(shù)(3.8%)相比完全相當(dāng)[48]。因此對(duì)于晚期、侵襲性較強(qiáng)、無(wú)法手術(shù)及位于內(nèi)眥、下眼瞼或鼻部的BCC患者，放療是一種替代手術(shù)治療的方法[4]。

3.3 藥物

5%氟尿嘧啶(5-FU)軟膏和5%咪喹莫特軟膏是局部治療低風(fēng)險(xiǎn)的淺表型BCC的常用藥。咪喹莫特屬于咪唑喹啉類化合物，是一種免疫調(diào)節(jié)劑，具有抗病毒和抗腫瘤作用；5-FU是氟嘧啶類抗代謝物，可以與胸苷酸合酶結(jié)合并抑制其活動(dòng)，從而減少DNA的合成和細(xì)胞增殖，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了5%氟尿嘧啶、5%咪喹莫特乳膏和光動(dòng)力分別治療sBCC 5年后的無(wú)瘤生存率，結(jié)果光動(dòng)力為62.7%，5%氟尿嘧啶為70.0%，咪喹莫特為80.5%，證實(shí)5%咪喹莫特在治療原發(fā)性sBCC時(shí)優(yōu)于光動(dòng)力，5%氟尿嘧啶治療原發(fā)性sBCC療效不差于光動(dòng)力[49]。因此對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)淺表型BCC患者，咪喹莫特不失為一種好的選擇。

在全身用藥方面，維妥昔單抗(vismodegib)和索尼吉布單抗(sonidegib)是美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的一種治療BCC的新型藥物，能夠特異性抑制SMO致癌蛋白，阻止Hh信號(hào)通路的表達(dá)，從而抑制BCC發(fā)展，適用于不能通過(guò)手術(shù)或放療治療的侵襲性和轉(zhuǎn)移性BCC患者，推薦口服劑量為維妥昔單抗150 mg/d，索尼吉布單抗200 mg/d[10]。在使用Hh抑制劑的治療過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)肌肉痙攣、味覺(jué)改變、脫發(fā)、疲勞和體重減輕等不良反應(yīng)，臨床中應(yīng)注意預(yù)防和管理[50]。

3.4 光動(dòng)力治療(photodynamic therapy，PDT)

PDT是利用光敏藥物和激光活化治療腫瘤疾病的一種新方法，將選擇性聚集在腫瘤組織的光敏藥物氨基乙酰丙酸或其甲酯(5-氨基-4-氧戊酸甲酯，MAL)涂在患處，然后用特定波長(zhǎng)的紅光照射腫瘤部位引發(fā)光化學(xué)反應(yīng)從而殺傷腫瘤細(xì)胞。PDT適用于淺表型BCC、薄結(jié)節(jié)型(腫瘤厚度不超過(guò)2 mm)BCC[51]。一項(xiàng)研究顯示PDT與手術(shù)治療BCC效果相當(dāng)，然而與手術(shù)相比，PDT術(shù)后美容效果更佳[52]，因此對(duì)于那些有手術(shù)禁忌和美容要求比較高的患者，可選用光動(dòng)力進(jìn)行治療。

3.5 其他

除了上述治療方法之外，還有放療、電灼術(shù)、冷凍療法和激光消融等方法[53]。電灼術(shù)、冷凍療法和激光消融適用于小的、低風(fēng)險(xiǎn)的非面部BCC和多發(fā)性小BCC的治療[4]。考慮到BCC多發(fā)生在面部，患者對(duì)美觀的追求較高，因此聯(lián)合治療方案的制定是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，目前較為常用的有外科手術(shù)聯(lián)合藥物或放射線治療、光動(dòng)力或(和)外科手術(shù)聯(lián)合咪喹莫特軟膏、光動(dòng)力聯(lián)合高頻電灼等。

4 總 結(jié)

BCC是最常見(jiàn)的皮膚腫瘤，發(fā)病率高于所有其他惡性腫瘤的總和，盡管死亡率低，但其多發(fā)性、經(jīng)常復(fù)發(fā)的特點(diǎn)給患者造成了嚴(yán)重的困擾。皮膚影像技術(shù)的發(fā)展為BCC早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、腫瘤邊界的確定和治療后的隨訪觀察帶來(lái)了福音。BCC治療方法多樣，目前手術(shù)治療占主導(dǎo)地位，對(duì)于淺表低風(fēng)險(xiǎn)的BCC患者，可考慮局部治療(5%咪喹莫特、5%氟尿嘧啶)和破壞性治療(電灼、冷凍、激光消融)。光動(dòng)力療法是治療淺表性BCC和薄結(jié)節(jié)性BCC的有效方法。Hh抑制劑(vismodegib或sonidegib)可提供給局部晚期和轉(zhuǎn)移性BCC患者。對(duì)于顏面部BCC，放射治療是一種有效替代手術(shù)的療法，尤其是對(duì)于老年病患。任何腫瘤的良好預(yù)后都與早期的發(fā)現(xiàn)分不開(kāi)，BBC也不例外，早期選擇合適的方法進(jìn)行診斷，之后制定個(gè)體化的治療方案，在治愈BBC的同時(shí)最大限度地滿足患者的美觀需求是今后努力的方向。

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