王謙，牛麗娟

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院超聲科，北京 100021

肝癌是中國致死率較高的惡性腫瘤之一。2015年中國癌癥統(tǒng)計數據顯示，全國肝癌病死例數高達32.6萬，占全部惡性腫瘤病死率的13.95%，居于惡性腫瘤病死率的第二位[1]。對于未合并肝硬化的肝細胞肝癌患者，肝切除術是治療的首選，對于合并代償性肝硬化的患者，應首先考慮肝移植，但由于肝癌起病隱匿、惡性程度高、病情進展迅速，多數患者在就診時就已經失去了根治性手術的機會，且由于肝臟供體資源缺乏，等待移植時間較長，許多原本符合移植標準的患者可能因為腫瘤進展而失去移植機會。對于無法接受肝切除術和肝移植的患者，目前多采用經導管動脈化療栓 塞（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）、局部消融、放射治療等多種非手術治療手段，以上均被證實可用于控制腫瘤進展，延長患者生命。其中，TACE主要通過阻斷腫瘤滋養(yǎng)動脈來達到滅活腫瘤的目的，也是最常用、最有效的肝癌降期及肝移植過渡治療手段，亦被多個臨床指南推薦為首選的標準治療方式[2-3]。隨著超聲造影技術的不斷發(fā)展及新型造影劑的研發(fā)應用，超聲對腫瘤內血流的檢測靈敏度得到了明顯提升。因此，超聲造影在TACE術前病灶評估、療效預測、術中治療監(jiān)測、術后療效評價及隨訪中均具有重要作用。本文就目前超聲造影在TACE肝癌治療中的應用現狀進行綜述。

1 超聲造影成像原理及超聲造影劑簡介

超聲造影是目前超聲醫(yī)學研究的重點和前沿領域，被譽為超聲醫(yī)學史上的第三次革命。該技術利用造影劑微泡的非線性信號特點，增加了諧波成分，繼而增強基波與諧波沖擊造影劑微泡產生的背向散射信號，提高了對微血流檢測的靈敏度，使微小血管內的血流及低速血流得以清楚顯示，從而反映組織微循環(huán)灌注信息，以達到對某些疾病的定性診斷。此外，可通過連續(xù)動態(tài)觀察肝臟動脈期、門脈期、延遲期灌注情況，根據病灶特點，分析感興趣區(qū)，根據超聲造影時間-強度曲線（time-intensity curve，TIC），對病灶內微循環(huán)血流灌注進行實時動態(tài)監(jiān)測和定量評估，獲取鑒別診斷信息，還可有效避免操作者的主觀因素影響，提高診斷準確率。

目前，中國臨床最常使用的超聲造影劑是六氟化硫微泡，它是由磷脂包裹的六氟化硫微氣泡凍干粉，溶解后由外周靜脈注射入人體，經肺循環(huán)到達肝臟等全身各器官、組織，數分鐘后微氣泡破裂，可隨呼吸排出。六氟化硫微泡是一種血池造影劑，與計算機斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）造影劑相比，可更為真實的反映組織及病灶內的微循環(huán)情況；且不參與體內代謝，無心、肝、腎毒性且不會損害甲狀腺功能。隨著超聲分子影像學的發(fā)展，多模態(tài)超聲造影劑實現了以超聲分子成像為中心，兼具CT、MRI、光學成像的增強顯像特點，將各種分子影像的優(yōu)點相融合，達到優(yōu)勢互補，從而獲取更為全面的影像信息；此外，多功能超聲造影劑不僅可用于增強超聲顯像，還可發(fā)揮藥物靶向傳遞、基因轉染、治療增效的作用；多模態(tài)多功能超聲造影劑的研發(fā)及應用帶來了超聲影像變革，為推動腫瘤診療一體化的實現發(fā)揮作用。

2 TACE 治療肝癌的原理

正常肝臟的血供70%～75%來自門靜脈，25%～30%來源于肝動脈。肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的血供95%～99%由肝動脈供應，結扎或栓塞肝動脈后，腫瘤血供可減少90%，TACE在盡可能不影響正常肝組織血供的前提下，阻斷了腫瘤血供，切斷了腫瘤的營養(yǎng)供應，從而可以促進腫瘤細胞缺血缺氧壞死；肝癌血管具有虹吸作用，肝癌組織無Kuffer細胞，碘油可選擇性長期滯留在腫瘤組織內；此外，經導管注入的栓塞劑可以阻塞腫瘤的毛細血管床及小動、靜脈主干，減少了腫瘤的局部血供，也減少了血流對化療藥物的沖洗，以上過程有利于碘油的集聚，增加了藥物與腫瘤的接觸，促進了腫瘤的壞死；除肝動脈外，門脈也部分參與了腫瘤的供血，其主要供應腫瘤的周邊部位及子灶，用微導管超選插管于肝動脈亞段分支，注入碘油乳化劑可使腫瘤病灶內充滿碘油，并溢向瘤周的門靜脈分支，可達到肝動脈、門靜脈雙重栓塞效果。

3 超聲造影在肝癌TACE 治療中的應用

3.1 超聲造影在肝癌TACE術前的應用

HCC患者的預后很大程度上取決于確診時的臨床分期，多數已出現臨床癥狀而就診的患者因發(fā)現時間較晚而預后不良，肝癌的早期診斷與患者的生存率密切相關。此外，針對不同時期的腫瘤，臨床指南所推薦的治療方式也是不同的。因此，疾病的早期診斷與患者的預后及臨床決策的制訂密切相關。2016年8月，美國放射學院（American College of Radiology，ACR）發(fā)布了超聲造影肝臟影像報告與數據管理系統(tǒng)（liver imaging reporting and data system，LI-RADS），主要針對具有HCC高風險因素的人群，在肝臟超聲造影檢查中制定一套標準化的技術、解釋、報告和數據收集系統(tǒng)[4]。經年累月的更新及實踐證明，LI-RADS分類對HCC有較高的診斷價值，Terzi等[5]對來自意大利5個中心的具有HCC風險的腫瘤直徑約2 cm的1006個局灶性病變進行了回顧性分析，結果顯示，超聲造影LR-5類診斷HCC陽性預測值為98.5%（其中超聲造影診斷LR-5類的結節(jié)519例，以病理診斷或結合CT/MRI影像特征符合的臨床診斷為金標準，最終符合HCC診斷的結節(jié)512例），表明超聲造影LR-5類對HCC的診斷具有高度特異性。

肝內膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是僅次于肝細胞肝癌的第二大常見的原發(fā)性肝癌，與HCC相比，HCC患者的預后更差，臨床指南并不推薦此類患者接受TACE治療[6]，因此，能否準確鑒別ICC與HCC對臨床決策的制訂至關重要，這也是美國肝病研究協(xié)會將超聲造影從管理指南中移除的原因之一[7]。Li等[8]的回顧性研究指出，2017版LI-RADS中LR-M標準推薦，無論是否存在風險因素，超聲造影對ICC及HCC的鑒別診斷均具有高靈敏度（97.25%）、準確度（92.38%）和中度特異度（87.72%），此外，研究者們首次嘗試將廓清起始時間調整為＜45 s，在更改后的新標準中，原本的中度特異度得到了明顯提升（87.72%vs95.61%，P=0.004），廓清時間也較HCC更為提前，這也符合ICC的生物學行為。由此可見，超聲造影可以明顯提高腫瘤的檢出率及診斷的準確性，對原發(fā)性肝癌的早期影像學診斷具有重要價值，在肝癌TACE術前的診斷及鑒別診斷中發(fā)揮重要作用。

此外，研究顯示，HCC患者首次TACE治療的局部緩解情況與其對后續(xù)治療的反應及患者的總體生存率明顯相關[2,9]。因此，對首次TACE療程局部療效預測的準確性對HCC患者的整體治療至關重要。Liu等[10]回顧性分析了130例首次TACE治療前1周內接受過超聲造影檢查的HCC患者，通過基于超聲造影影像組學的深度學習模型、基于超聲造影時間-強度曲線影像組學的機器學習模型、基于B型超聲影像組學的機器學習模型三類模型，與兩名臨床醫(yī)師（1名博士生及1名10年以上工作經驗的放射科醫(yī)師）以相同標準對TACE治療后療效進行預測，將其準確性以曲線下面積（area under curve，AUC）進行比較，結果發(fā)現，與基于超聲造影時間-強度曲線影像組學的機器學習模型和基于B型超聲影像組學的機器學習模型相比，在訓練和驗證隊列中，基于超聲造影影像組學的深度學習模型的AUC明顯更高，表明基于超聲造影影像組學的深度學習模型可以通過定量分析術前的超聲造影動態(tài)影像來準確預測HCC患者首次接受TACE治療的反應，進而結合預判療效為臨床決策的選擇提供更有用的建議。

3.2 超聲造影在肝癌TACE術中的應用

TACE治療的成功與否取決于對腫瘤供血動脈的準確識別與充分栓塞。載藥微球經導管動脈栓塞化療（drug eluting beads-transcatherter arterial chemoembolization，DEB-TACE）是以微球為核心技術的相對較新的TACE類型，與傳統(tǒng)TACE相比，DEB-TACE可以提供更為持久的藥物濃度，并減少不良反應。目前，DEB-TACE治療HCC過程中，采用經動脈超聲造影（intra arterial-contrast enhanced ultrasound，IA-CEUS）識別供血動脈，其安全性和有效性已在小規(guī)模研究中得到證實[11-13]。在DEBTACE期間使用IA-CEUS可以實時評估肝腫瘤及其周圍肝實質的血流動力學變化，與數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）相比，IA-CEUS可以更清晰地顯示細微的腫瘤微循環(huán)灌注情況，這是單純的DSA難以做到的，且有研究表明，TACE術中超聲造影檢查能夠檢測到術前可能被忽略的病灶[11]。此外，超聲造影對鑒別腫瘤非滋養(yǎng)動脈也具有非常重要的作用，Moschouris等[13]在IA-CEUS的引導下為12例（17個病灶）的肝癌患者行TACE治療，IA-CEUS顯示25根動脈，其中4根被認為是非滋養(yǎng)動脈。該研究表明IA-CEUS的臨床價值較高，因為排除非供血動脈可以減低非腫瘤區(qū)域正常肝實質被栓塞的風險，從而減少對非腫瘤肝臟的損傷。

超聲造影在準確鑒別腫瘤供血血管、降低非靶區(qū)栓塞風險的同時，還具有對治療期間進行動態(tài)監(jiān)測的作用。目前相關研究較為少見，Shiozawa等[14]對32例HCC患者的39例病灶在IA-CEUS引導下行DEB-TACE，根據觀察的腫瘤微循環(huán)情況予以干預，在治療后每3個月根據改良實體瘤療效評價標準（modified response evaluation criteria in solid tumor，mRECIST）對病灶進行評估，結果顯示，治療后6個月的完全緩解率為61.5%，高于Sun等[15]的多中心、未經超聲造影引導下DEB-TACE的22.9%，表明DEB-TACE期間的合理運用IA-CEUS可改善HCC患者的治療效果。

此外，TACE術中所使用的含碘造影劑可增加HCC患者術后急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的風險[16]。目前尚無專門的TACE術后AKI診斷標準，已發(fā)表的相關研究多采用Barrett＆Parfrey標準及急性腎損傷網絡（acute kidney injury network，AKIN）標準[17-18]。對于不合并高危因素的人群，含碘造影劑相關性AKI占2.6%～21.8%[16-17,19-20]，這主要是因為造影劑可影響腎臟的血流動力學、對腎小管具有毒性作用、氧自由基和活性氧簇水平失衡，以上共同導致了腎小管的壞死。Pua[21]對1例合并中度腎功能不全的HCC患者行3次TACE治療后仍有腫瘤殘存，且患者腎功能不全惡化加劇，在第4次TACE治療中，術者采用了血管導航軟件與超聲造影相結合的方式對TACE的治療進行引導，栓塞后通過錐形束CT及超聲造影再次確認腫瘤已完全栓塞，術后患者肌酐水平穩(wěn)定，術后6周超聲造影評估腫瘤達完全緩解。由此可見，術中使用超聲造影減少了治療期間DSA的使用頻率，減低了患者對碘化造影劑的需求。

3.3 超聲造影在肝癌TACE術后評估中的應用

TACE被公認為非手術治療肝癌最常用的方法之一[22]。腫瘤新生血管生成是肝癌浸潤的基礎，門靜脈供血、供血動脈再通、腫瘤側支循環(huán)形成等原因均可導致TACE治療后腫瘤的殘存及復發(fā)。因此，術后對于病灶活性的準確評估對患者后續(xù)治療方案的制定及預后有重要意義。目前，TACE術后的療效評估是依據mRECIST標準進行的，雖然仍推薦CT或MRI作為圖像采集準則，但并不否認超聲造影對單個病灶局部治療療效的評估作用[23]。Zhong等[24]回顧性分析421例僅接受TACE治療患者的491個病灶，比較首次治療后超聲造影與錐形束CT的診斷價值，結果顯示，與錐形束CT相比，超聲造影的靈敏度[0.97（95% CI：0.95～0.99）vs0.72（95% CI：0.67～0.76）]和陽性預測值[0.90（95% CI：0.83～0.95）vs0.51（95% CI：0.44～0.58）]更高，是一種排除TACE術后殘余腫瘤的有效方法。Ainora等[25]通過對行介入治療的94例HCC患者術后48 h超聲造影的診斷準確性進行評估，同樣認為其準確性與錐形束CT具有高度一致性。Yang等[26]比較100例患者TACE術后1周的增強MRI及超聲造影結果，結果顯示，超聲造影與增強MRI的診斷一致性較高（Kappa=0.859，P＜0.05），表明超聲造影可作為肝癌TACE術后療效評估的可靠方法。

TACE治療后4周內，HCC組織和正常肝組織中均可觀察到致密的碘油沉積，而病灶內的碘油沉積可能會掩蓋殘存HCC組織在錐形束CT上的增強影像，因此，TACE治療后錐形束CT對殘存腫瘤的評估通常是在治療4周后進行，但超聲造影受碘油沉積的影響小，可以更早地對TACE治療的療效作出評價，從而指導臨床治療。Watanabe等[27]比較89例HCC患者行TACE治療后1～2天的超聲造影與TACE治療后4周的對比增強計算機斷層掃描（contrast enhancement computed tomography，CECT）療效評價的準確性，結果顯示，兩種方法的準確度均為83.1%，高于預定的非劣效性限值15.0%，表明超聲造影對TACE的療效評估作用并不差于CECT，且評估時間早于CECT。

Jiang等[28]通過對比分析73例肝癌患者超聲造影灌注模式特點發(fā)現，與未曾治療的肝癌病灶相比，TACE后殘余病灶的門脈期廓清時間明顯延長（P＜0.01），這可能是由于腫瘤動脈阻斷后，門靜脈的供血增加所致，表明與再次行TACE治療相比，這類患者選擇射頻消融（radiofrequency ablation，RAF）或經皮無水乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）或許效果更佳。因此，超聲造影對TACE治療后療效評估及下一步臨床決策的選擇至關重要。

4 小結與展望

綜上所述，超聲造影具有實時監(jiān)測可定性、簡便精確可定量、無輻射可重復等優(yōu)點，可作為TACE術前病灶評估、術中治療監(jiān)測、術后療效評價的有效方法。目前，對于超聲造影與增強CT、MRI在TACE術后療效評估方面的對照研究較為深入，但關于TACE術中超聲造影實時監(jiān)測及指導治療的報道較為罕見，術中及時發(fā)現殘余腫瘤并立刻進行補充治療，極有可能可以提高肝癌一次性TACE治療的治愈率，可減少患者或醫(yī)務人員不必要的放射性損害，目前國內、外相關報道極為罕見，亟待臨床進一步探索研究。此外，關于在TACE術后進行超聲造影檢查的最佳時機也仍未達成共識，既往研究顯示，DEB-TACE術后會出現病灶延遲壞死的情況，那么，究竟TACE術后何時行超聲造影更為客觀有效，需進一步對比研究[29]。早期療效評估的最大意義在于可積極迅速依據患者病情制訂個性化的治療方案，從而最大程度上改善患者的預后。隨著超聲技術的不斷突破、創(chuàng)新與發(fā)展，相信在不遠的未來，超聲造影一定可以在TACE治療中發(fā)揮更多更重要的作用，造福于更多有需要的患者。