銀屑病的共病：研究現(xiàn)狀與前景

晉紅中，吳 超

銀屑病是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性疾病，不僅累及皮膚、黏膜、指甲、關(guān)節(jié)，還可伴有多種可累及多系統(tǒng)的共病。深入認(rèn)識銀屑病與其共病的關(guān)系有助于早期篩查、治療并預(yù)防共病，積極治療共病可能對改善銀屑病的病情有所幫助。因此，本文將針對銀屑病共病的研究現(xiàn)狀及前景進行述評。

1 研究現(xiàn)狀

1.1 流行病學(xué)研究進展

1.1.1 代謝性疾病 代謝性疾病是銀屑病最常見的共病，包括肥胖、血脂異常、代謝綜合征、糖尿病等，研究較多且結(jié)論較為一致，即銀屑病患者發(fā)生代謝性疾病的風(fēng)險升高[1,2]。與輕度銀屑病相比，重度銀屑病與代謝性疾病的關(guān)聯(lián)性更強。Armstrong等[3]進行了一項系統(tǒng)綜述和meta分析，共納入16項觀察性研究，包含201 831例銀屑病患者，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者中肥胖的患病率升高[匯總優(yōu)勢比（odds ratio，OR）1.66；95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）1.46～1.89]，且肥胖與銀屑病的嚴(yán)重程度相關(guān)，重度銀屑病患者（匯總OR2.23；95%CI1.63～3.05）的肥胖風(fēng)險明顯高于輕度患者（匯總OR，1.46；95%CI，1.17～1.82）。此外，肥胖也可能提高銀屑 病 的 患 病 風(fēng) 險[4]。Rodríguez-Zú?iga和García-Perdomo[5]進行了一項納入14項觀察性研究的meta分析，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險升高（OR1.42；95%CI1.28～1.65）。兒童銀屑病患者發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險亦升高[6]。筆者課題組進行了一項基于醫(yī)院的病例對照研究，納入859例成年銀屑病患者及1 718例健康對照者，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者中代謝綜合征的患病率較普通人群增高（14.3% vs10.0%）（OR1.51；95%CI1.18～1.94；P=0.001）[7]，這是目前國內(nèi)開展的最大規(guī)模的銀屑病并發(fā)代謝綜合征的流行病學(xué)研究。Armstrong等[8]進行的一項系統(tǒng)綜述和meta分析發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者中糖尿病患病率升高（OR1.59，95% CI 1.38～1.83）。英國的一項人群隊列研究納入了108 000例成人銀屑病患者和431 000例非銀屑病對照者，發(fā)現(xiàn)銀屑病是2型糖尿病的獨立危險因素[9]。

1.1.2 心血管疾病 銀屑病患者發(fā)生高血壓、心肌梗死、心律失常、動脈粥樣硬化等心血管疾病的風(fēng)險升高，且重度銀屑病與心血管疾病的關(guān)聯(lián)性更強[10]。Kim 等[11]進行了一項基于人群的前瞻性隊列研究，納入42 726例高血壓患者及213 630例對照者，隨訪11年，發(fā)現(xiàn)高血壓組發(fā)生銀屑病的風(fēng)險顯著高于對照組（5% vs 3.3%）[風(fēng)險比（hazard ratio，HR）1.54；95%CI1.47～1.61；P＜0.001]，調(diào) 整糖尿病、血脂異常、降壓治療、非甾體抗炎藥應(yīng)用、社會人口學(xué)因素之后，兩組仍有顯著性差異（HR1.18；95%CI1.08～1.28；P＜0.001）。英國的一項納入130 000例成人銀屑病患者和550 000例對照者的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病是心肌梗死的獨立危險因素[12]。Shiba 等[13]進行了一項基于醫(yī)院的回顧性分析，發(fā)現(xiàn)尋常性銀屑病患者心肌梗死的患病率是2.7%（32/1197），多因素分析顯示，尋常型銀屑病與心肌梗死具有顯著相關(guān)性（調(diào)整OR1.87；95%CI1.26～2.68；P=0.0022）。Chiu 等[14]進行了一項基于臺灣人群的隊列研究，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者心律失常的發(fā)生率為15.41/1 000人年，較對照者顯著升高（校正HR1.34；95%CI1.29～21.39），且關(guān)節(jié)病性銀屑病患者發(fā)生心律失常的風(fēng)險略高于尋常性銀屑病患者（校正HR1.33；95%CI1.28～1.39）。

1.1.3 消化系統(tǒng)疾病 銀屑病患者并發(fā)肝臟疾病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、乳糜瀉等消化系統(tǒng)疾病的風(fēng)險升高[15]。Ogdie等[16]進行了一項納入197 000例銀屑病患者、12 000例銀屑病關(guān)節(jié)炎患者及匹配對照者的隊列研究，發(fā)現(xiàn)這兩種患者發(fā)生肝臟疾病的風(fēng)險均升高，尤其是非酒精性脂肪性肝病、肝纖維化和肝硬化。Maybury等[17]進行了一項單中心的前瞻性隊列研究，共納入400例銀屑病患者，發(fā)現(xiàn)晚期肝纖維化在重度銀屑病患者中較為常見。

1.1.4 泌尿系統(tǒng)疾病 Ungprasert和Raksasuk[18]進行了一項系統(tǒng)綜述和meta分析，納入4項回顧性隊列研究，共包含199 808例銀屑病患者，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者慢性腎臟病[相對危險度（relative risk，RR）1.34；95%CI1.14～1.57]和終末期腎臟?。≧R1.29；95%CI1.05～1.60）的風(fēng)險均顯著升高。Jabbar-Lopez等[19]進行了一項基于人群的隊列研究，納入143883例成人銀屑病患者，發(fā)現(xiàn)中度（OR1.36；95%CI1.06～1.74）及重度（OR1.58；95%CI1.07～2.34）銀屑病患者中晚期（3～5期）慢性腎臟病的患病率升高。Wan 等[20]亦進行了一項基于人群的隊列研究，對腎臟疾病相關(guān)的危險因素進行校正后發(fā)現(xiàn)，在重度銀屑病患者中，銀屑病是發(fā)生中晚期慢性腎臟病的獨立危險因素（HR1.93；95%CI1.79～2.08）。

1.1.5 呼吸系統(tǒng)疾病 目前，針對銀屑病并發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病的研究相對較少，主要針對慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）、哮喘及阻塞性睡眠呼吸暫停，且研究結(jié)果并不完全一致[21]。銀屑病患者中COPD的發(fā)生率升高。Dreiher等[22]進行一項納入12 500例銀屑病患者和24 000例對照者的病例對照研究，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者COPD的發(fā)生率更高（OR1.27；95%CI1.13～1.42）。Chiang和Lin[23]進行的一項基于人群的研究也發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者發(fā)生COPD的風(fēng)險升高。Fang 等[24]進行了一項納入10 288例銀屑病患者和41 152例對照者的隊列研究，發(fā)現(xiàn)與對照組相比銀屑病組并發(fā)哮喘的風(fēng)險升高了1.38倍（95%CI1.23～1.54）。L?nnberg 等[25]進一步研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者發(fā)生哮喘的風(fēng)險升高，且主要為非特應(yīng)性哮喘及遲發(fā)性哮喘。阻塞性睡眠呼吸暫停是一種常見疾病，近年來數(shù)項研究發(fā)現(xiàn)其可能與銀屑病有關(guān)[26,27]。未來，有待開展更多針對銀屑病并發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病的流行病學(xué)研究。

1.1.6 神經(jīng)系統(tǒng)及心理疾病 越來越多的證據(jù)表明，銀屑病患者可并發(fā)腦卒中、多發(fā)性硬化、癲癇、偏頭痛、帕金森病、格林巴利綜合征、肌無力等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病[28,29]及抑郁、焦慮、雙向情感障礙、精神異常、性功能障礙、認(rèn)知障礙、睡眠障礙等多種心理疾病[30-34]。Cohen等[31]進行了一項基于人群的研究，納入12 000例美國公民，發(fā)現(xiàn)銀屑病與重度抑郁相關(guān)（OR2.09；95%CI1.41～3.11）。此外，銀屑病患者的自殺風(fēng)險亦升高[35]。

1.1.7 自身免疫性疾病 近年來文獻(xiàn)報道的銀屑病并發(fā)的自身免疫性疾病包括自身免疫性皰病、白癜風(fēng)、斑禿、甲狀腺炎、系統(tǒng)性硬化癥等[36,37]。其中針對自身免疫性皰病的研究較多，且結(jié)果較為統(tǒng)一。Chen等[38]進行了一項基于中國臺灣地區(qū)人口的研究，納入3 485例大皰性類天皰瘡及17 425例對照者，發(fā)現(xiàn)銀屑病與大皰性類天皰瘡具有顯著相關(guān)性（OR2.02；95%CI1.54～2.66）。Kridin和Bergman[39]進行的一項納入287例大皰性類天皰瘡和1 373例對照者的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，大皰性類天皰瘡患者中銀屑病的發(fā)生率較對照者顯著升高（OR4.4；95%CI2.2～8.9）。

1.1.8 惡性腫瘤 銀屑病患者并發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險升高。Chiesa Fuxench等[40]進行了一項基于人群的隊列研究，共納入198 366例銀屑病患者及937 716例非銀屑病對照者，結(jié)果表明銀屑病患者并發(fā)非黑素瘤性皮膚癌、淋巴瘤及肺癌的風(fēng)險升高。Trafford等[41]進行了一項meta分析，納入了共58項評估銀屑病患者與對照者惡性腫瘤發(fā)病率或病死率的隊列研究和病例對照研究，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者中惡性腫瘤的發(fā)病率（RR1.18；95%CI1.06～1.31）和病死率（RR1.22；95%CI1.08～1.38）均升高，惡性腫瘤的種類包括口腔癌、食管癌、喉癌、肝癌、腎癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、淋巴瘤等，其中肝癌、食管癌、胰腺癌的病死率在重度銀屑病患者中升高。

1.2 發(fā)病機制研究進展

共同的遺傳背景、重疊的慢性炎癥過程、異常的免疫調(diào)節(jié)機制可能是銀屑病并發(fā)多種共病的基礎(chǔ)。銀屑病是一種由輔助性T細(xì)胞（helper T cell, Th）1介導(dǎo)的炎癥性疾病，而慢性的Th1炎癥在肥胖、代謝綜合征、糖尿病、粥樣硬化和心肌梗死等多種疾病中亦發(fā)揮重要作用[42]。白細(xì)胞介素（interleukin,IL）23/Th17軸在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。近年發(fā)現(xiàn)，心血管及代謝性疾病的發(fā)生亦與IL-23/Th17軸有關(guān)。動脈粥樣硬化斑塊中IL-23及IL-23受體水平均升高，且與患者的病程及病死率相關(guān)[43]。在糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)IL-23及IL-17水平的上調(diào)，且二者可發(fā)揮協(xié)同作用導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的損傷[43]。肥胖患者及非酒精性肝硬化患者中亦存在IL-23水平升高[43]。銀屑病發(fā)生機制中的多種其他炎癥遞質(zhì)，如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α、血管內(nèi)皮生長因子、IL-6等，可影響血管生成、血栓形成、胰島素信號傳遞、脂肪代謝和表皮增生等過程，從而影響糖尿病、粥樣硬化、肥胖等疾病的發(fā)生發(fā)展。相反，肥胖、糖尿病和粥樣硬化等情況下產(chǎn)生的炎癥遞質(zhì)也可能會影響銀屑病的發(fā)生發(fā)展。脂肪因子是由脂肪組織產(chǎn)生的一種生物活性物質(zhì)，可調(diào)節(jié)器官功能、機體代謝、免疫及炎癥過程，是代謝性疾病與免疫性疾病并發(fā)的一個紐帶。近年發(fā)現(xiàn)，瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)脂素多種脂肪因子可能參與銀屑病的發(fā)生[4]。研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可抑制角質(zhì)形成細(xì)胞分泌TNF-α，也可抑制T淋巴細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6、IL-17，IL-22和干擾素（interferon，IFN）-γ，從而負(fù)向調(diào)控銀屑病的發(fā)生發(fā)展[44]。瘦素可促進角質(zhì)形成細(xì)胞和淋巴細(xì)胞增生，并促進角質(zhì)形成細(xì)胞分泌TNF-α和IL-6，促進T淋巴細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6、IL-17，IL-22和IFN-γ，從而促進銀屑病的發(fā)生[44]。此外，共有的遺傳缺陷在銀屑病與其共病的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮了一定作用。

2 研究前景

2.1 臨床研究前景展望

銀屑病與其共病之間的相互作用關(guān)系是未來研究的方向，例如共病對銀屑病療效的影響，治療共病是否有助于改善銀屑病病情，銀屑病是否會加重共病的病情。近年研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā)心血管疾病可影響生物制劑對銀屑病的療效，但結(jié)果并非完全一致[45]，有待進一步研究。肥胖對生物制劑療效的影響則是比較確定的，體重過大可導(dǎo)致生物制劑的療效下降。Shan和Zhang[46]的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖可導(dǎo)致接受TNF-α抑制劑治療的銀屑病患者的療效減弱。Notario等[47]進行了一項納入136例銀屑病患者、長達(dá)52周的觀察性研究，證明IL-17A抑制劑司庫奇尤單抗在BMI≥30的患者中療效下降。未來，尚需更多研究以明確銀屑病共病對各種生物制劑或系統(tǒng)治療方案療效的影響，以及如何為并發(fā)不同共病的銀屑病患者選擇個體化的治療方案。此外，Wu 等[48]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α抑制劑可能降低銀屑病患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險。近年發(fā)現(xiàn)，心梗及腦卒中患者存在IL-23及IL-17的上調(diào)，而IL-23抑制劑和IL-17抑制劑可一定程度緩解病情[43]。因此，針對可同時改善銀屑病及其共病的治療方案研究，具有較高的應(yīng)用價值。

2.2 發(fā)病機制研究前景展望

雖然目前認(rèn)為重疊的慢性炎癥過程是銀屑病并發(fā)代謝性疾病的主要機制，但其中具體的通路、涉及的炎癥因子及相關(guān)調(diào)節(jié)機制尚不明確，部分炎癥因子在銀屑病并發(fā)代謝性疾病的發(fā)生過程中到底發(fā)揮怎樣的作用尚不清楚。例如，黃醇結(jié)合蛋白4（retinol binding protein 4，RBP4）是銀屑病發(fā)生過程中另一種可能起作用的脂肪因子，它可導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生[49,50]，但目前RBP4在銀屑病的發(fā)生中扮演何種角色，研究結(jié)果并不一致。Romani等[51]發(fā)現(xiàn)銀屑病患者血清RBP4濃度較正常對照組顯著升高，且RBP4水平與患者銀屑病皮損面積及嚴(yán)重度指 數(shù)（psoriasis area and severity index, PASI）評 分具有相關(guān)性。相反，Gerdes等[52]證明銀屑病患者血清RBP4水平較對照組顯著降低。而Baran等[53]及Karadag等[54]的研究則發(fā)現(xiàn)銀屑病患者血清RBP4濃度與正常對照組無顯著性差異。筆者課題組檢測了咪喹莫特誘發(fā)的銀屑病小鼠體內(nèi)的RBP4水平，發(fā)現(xiàn)小鼠血清中RBP4水平顯著升高，血清及皮損中RBP4受體STRA6的水平均顯著升高[55]。因此，RBP4在銀屑病的發(fā)生中發(fā)揮何種作用，未來有待進一步研究。此外，既往針對銀屑病共病的機制研究主要集中于代謝性疾病范疇，而針對銀屑病并發(fā)非代謝性疾病（如腫瘤、腎臟疾病、自身免疫性疾?。┑臋C制研究則較少，這是未來有待開拓的研究領(lǐng)域。針對銀屑病及其共病的診斷標(biāo)志物、治療標(biāo)志物、預(yù)后標(biāo)志物的研究亦有待深入。

2.3 構(gòu)建銀屑病共病的評估與管理體系

為了早期篩查、治療并預(yù)防共病，對于初診的中重度銀屑病患者，應(yīng)詳細(xì)詢問其身高、體重、腰臀比、吸煙飲酒史、既往史、家族史等，記錄于病歷中，同時篩查其血壓、血糖、血脂、肝腎功能等指標(biāo)，評估患者并發(fā)共病的風(fēng)險，并對其進行如何預(yù)防相關(guān)共病的宣教。若發(fā)現(xiàn)患者并發(fā)某種共病，應(yīng)及時告知其去相應(yīng)科室就診。定期評估復(fù)診患者并發(fā)共病的風(fēng)險，并記錄于病歷中。此外，為了優(yōu)化銀屑病患者的評估和管理，綜合性醫(yī)院可嘗試建立針對重癥銀屑病患者的多學(xué)科聯(lián)合診療體系。以皮膚科為首診和主導(dǎo)科室，根據(jù)患者的共病種類，將其轉(zhuǎn)診至免疫內(nèi)科、心內(nèi)科、內(nèi)分泌科、心理醫(yī)學(xué)科、營養(yǎng)科等相關(guān)科室。對于復(fù)雜危重的銀屑病患者，可組織多個相關(guān)科室共同會診，為患者制定綜合管理方案。

雖然近年來銀屑病與其共病的相關(guān)性被廣泛研究，但目前尚缺乏銀屑病患者發(fā)生共病的風(fēng)險預(yù)測模型研究。共病的發(fā)生機制較為復(fù)雜，可能與患者的性別、年齡、體重、生活方式等多種因素相關(guān)，但患者的病程、銀屑病嚴(yán)重程度、復(fù)發(fā)頻率、家族史、治療方案等因素是否影響其共病的發(fā)生尚缺乏充足的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。未來，可通過大樣本的隊列研究，建立銀屑病患者的臨床資料數(shù)據(jù)庫，再通過logistic回歸分析或機器學(xué)習(xí)等算法，對臨床資料數(shù)據(jù)庫中的共病風(fēng)險因素進行建模，嘗試建立銀屑病患者發(fā)生某種共病的風(fēng)險預(yù)測模型，從而早期識別相關(guān)危險因素，為銀屑病患者的臨床決策及共病的預(yù)防提供參考依據(jù)。