老年射血分數(shù)保留的心力衰竭的由來、病理生理及診斷

張海濤 梁偉

心力衰竭(心衰)是各種心臟疾病進展的終末階段,在中國心衰病人約為450萬,發(fā)病率為0.7%～0.9%,其中約有40%～70%為射血分數(shù)保留的心衰(HFpEF)[1-2]。HFpEF與射血分數(shù)降低的心衰(HFrEF)病人同樣有著較差的長期預后,且HFpEF病人的住院率及再入院率高、住院時間長等嚴重影響了病人的生活質量[3]。HFpEF多見于>65歲的老年人,且多合并高血壓、糖尿病、冠心病、房顫以及COPD等多種慢性疾病[4-5]。特別是在老年女性中,80%的新發(fā)心衰病例為HFpEF[6]。隨著人口老齡化加劇及生活習慣的改變,HFpEF患病率不容樂觀,HFpEF已經(jīng)成了真正意義上的老年綜合征。有關HFpEF的病理生理及診斷一直是臨床研究的熱點,更是難點。

1 心衰分類的演變

LVEF可反映左心室收縮功能,當其數(shù)值低于正常值并出現(xiàn)相應臨床癥狀時被認為是收縮性心衰,即傳統(tǒng)定義的心衰;那么LVEF正常時仍出現(xiàn)心臟充血癥狀該如何解釋?從分子到器官,與正常心臟相比有著顯著差異。例如:基因表達存在不同,眾多microRNA表達異常;細胞及細胞代謝存在異常,心肌受損、氧化應激增加;反映心肌缺血的標志物水平升高;以及心臟整體縱向應力降低。

1.1 舒張性心衰 最初心衰分為收縮性心衰和舒張性心衰。1982年,Luchi等[7]首次報道了一組左心室收縮功能正常的充血性心衰病人,但直到2001年在ACC/AHA心衰管理指南中被正式稱為舒張性心衰(DHF),指具有心衰的癥狀及體征而LVEF正常,以心肌主動舒張功能異常、順應性降低即僵硬度增高為特點的臨床綜合征[8]。

1.2 HFpEF的轉變 21世紀初,研究發(fā)現(xiàn)許多DHF病人并沒有左室肥厚或者心肌纖維化等引起舒張功能障礙的證據(jù),因此最初假設的病理生理學機制可能并不是唯一的機制。實際上DHF病人往往合并收縮功能障礙,且舒張功能異常發(fā)生在收縮功能障礙之前[9-10]。此外還提出了心血管耦聯(lián)受損、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、心臟變時功能不全以及肺動脈高壓等機制,因此,舒張性心衰這種叫法過于籠統(tǒng)。2005年,歐洲心衰指南中用LVEF正常 (HFNEF)或LVEF尚保留的心力衰竭 (HFpEF)替代了DHF的提法[11]。

1.3 HFpEF的重新劃分 對于LVEF介于40%～49%既往被稱為射血分數(shù)中間值心衰、臨界HFpEF等,被認為是HFrEF與HFpEF之間轉換的過渡階段,然而有調查發(fā)現(xiàn)這種中間轉化過程并不一定存在,此外這部分病人臨床表現(xiàn)、超聲心動圖、血流動力學、血清標志物特點介于 HFrEF 和 HFpEF 之間[12-13]。2016年更新的ESC指南將心衰分為HFrEF、LVEF中等范圍的心衰(HFmrEF)和HFpEF,對HFpEF做了更準確的劃分[14]。

1.4 HFpEF的爭議 有研究發(fā)現(xiàn)在診斷為心衰的5年內(nèi)39% HFrEF的LVEF會改善為>50%,由此有人提出:既往出現(xiàn)過LVEF下降至≤40%,經(jīng)過治療或自行緩解,那么LVEF≥40%或50%的心衰其臨床預后與持續(xù)性HFpEF相同嗎?臨床研究發(fā)現(xiàn),射血分數(shù)改善型心力衰竭(HFrecEF)是一種特殊類型的心衰[15],與其他型心衰相比,HFrecEF病人具有更好的長期臨床預后,這與此前一些研究結果類似[16],β-阻滯劑可能對這類病人有益處。目前尚缺乏有關HFrecEF隨機對照研究,一但證實將有助于HFpEF的危險分層及治療。

2 病理生理

目前認為,HFpEF作為一個綜合征涉及多個器官系統(tǒng),其病理生理機制主要以心肌主動松弛功能障礙及心室僵硬度增加導致的左心室舒張功不全為核心。以下從基因、細胞、組織、器官等四個層面加以闡述。

2.1 基因表達存在改變 早期發(fā)現(xiàn)胎兒樣基因表達譜與心臟病的發(fā)病有關[17],此后在動物模型中發(fā)現(xiàn)非編碼RNA在轉錄和翻譯水平上調控基因表達,比如microRNAs,并促進mRNA的降解或抑制蛋白質的翻譯,參與心衰過程。HFpEF的主動舒張主要是肌漿網(wǎng)回吸收鈣離子的結果,參與該過程的關鍵酶caATP酶 2a受磷蛋白的磷酸化調節(jié)[18]。此外,在HFpEF病人的心臟活檢中發(fā)現(xiàn)心肌收縮、能量供應、重構和纖維化等基因表達下調[19]。

2.2 細胞水平的異常 正常心肌細胞代謝過程主要由脂肪酸氧化及線粒體呼吸鏈供能。而心衰病人心肌細胞中脂肪酸攝取、β氧化、電子傳遞鏈及線粒體氧化功能均明顯降低,糖酵解途徑增強[20]。HFpEF心肌僵硬性主要由心肌細胞及細胞外基質(CECM)所決定。心肌細胞骨架蛋白-肌聯(lián)蛋白(titin),通過亞型轉換、磷酸化和氧化修飾調控心肌細胞的僵硬程度[21]。HFpEF病人CECM存在改變,正常情況下CECM由3種蛋白組成并穩(wěn)定存在,各種因素導致膠原蛋白量的增加和類型轉化，進而導致心肌纖維化。

2.3 心肌缺血及纖維化 HFpEF病人心肌缺血,纖維化程度明顯升高,其BNP、肌鈣蛋白(TnI)等心肌缺血的生物標志物水平高于正常人。此外,發(fā)現(xiàn)HFpEF病人冠狀動脈血流及阻力異常多于無癥狀對照組,提示冠狀動脈微血管功能障礙可能在HFpEF發(fā)病過程中發(fā)揮作用[22]。Paulus等[23]相繼發(fā)現(xiàn)HFpEF合并肥胖、糖尿病、高血壓等前炎癥狀態(tài)可導致冠狀動脈微血管內(nèi)皮炎癥,血管內(nèi)皮功能受損最終引起微血管密度的降低及血管重構,進一步導致心肌缺血、纖維化以及代償性心肌肥厚。

2.4 心臟結構及功能改變 HFpEF主要表現(xiàn)為左心室肥厚、左心房增大,心室僵硬可引起肺動脈高壓,長期可進一步造成右心室肥厚。HFpEF的LVEF正常,但其收縮功能已存在異常。心肌纖維運動包括縱向和軸向,冠心病、心肌梗死等引起以縱向纖維為主要組成的心內(nèi)膜下最先發(fā)生缺血,導致縱向應力受損,收縮功能異常,軸向功能正常,表現(xiàn)出LVEF不低,但運動時收縮功能儲備下降。

3 診斷標準

2016年ESC指南[14]中首次對HFpEF給出了明確的診斷標準,包括：(1)心衰癥狀和(或)體征;(2) LVEF≥50%;(3) BNP或N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)升高；(4)存在相關結構性心臟病,如果無法確定,則需要行心導管測定左室壓力明確。

出現(xiàn)心衰癥狀和(或)體征(包括呼吸困難、運動耐力減低、下肢水腫、心臟雜音、靜脈怒張等)是診斷老年HFpEF的首要條件,但是老年人往往合并多種疾病,因此癥狀不典型,常與其他疾病混淆,如:COPD、肺栓塞、貧血、缺血性心肌病、心包疾病等。此外老年HFpEF病人左心室大小正?；蚪咏?BNP或NT-proBNP往往不高或僅輕度升高,或因非心血管因素升高。盡管HFpEF的診斷比較困難,但是近年來在生物學標記物、超聲以及磁共振等檢查手段上取得了一些新的進展。

3.1 生物標記物在HFpEF診斷中的價值

3.1.1 BNP:BNP是左心室受到壓力或因容量負荷增加導致室壁受到牽張刺激分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌激素,具有降低心室前后負荷的作用。2016年ESC指南[14]和2018年中國心衰診治指南[24]中,BNP均被列為用于診斷及鑒別診斷的I,A類指標,并推薦作為病情嚴重程度及預后的評估[25]。BNP<35 ng/L和(或)NT-proBNP<125 ng/L不僅可作為因呼吸癥狀疑似心衰者的鑒別,還可排除慢性心衰的可能,但特異度大于敏感度。

3.1.2 半乳糖凝集素-3(Gal-3): Gal-3是一種可溶性半乳糖苷結合蛋白,參與免疫炎性應答和纖維化過程,最終引起組織損傷。壓力負荷誘導下巨噬細胞分泌Gal-3,促進磷酸化及信號調節(jié),導致心肌間質纖維化和心臟舒張功能障礙[26]。有研究發(fā)現(xiàn)Gal-3水平隨HFpEF病人病情加重而升高,當有效治療半年后Gal-3水平較前明顯減少。馬偉利等[27]研究也顯示Gal-3參與了HFpEF 的發(fā)生和發(fā)展過程。

3.1.3 人基質裂解素 2(ST-2):ST-2屬于白細胞介素受體家族,研究證實,ST-2隨心肌細胞受到的壓力負荷增加表達亦會增加,并激活心肌凋亡調控因子,心肌成纖維細胞膠原表達促進纖維化,參與心室重構過程，可用于輔助診斷HFpEF。聯(lián)合測定白細胞介素-33可進一步提高診斷效能。在BNP基礎上,聯(lián)合檢測可溶性ST2將有助于降低HFpEF漏診率[28]。

3.1.4 其他:生長分化因子-15(GDF-15)是轉化生長因子-β超家族成員之一,在缺血缺氧及炎癥狀態(tài)下,GDF-15的表達顯著高于健康對照組,與NT-proBNP呈正相關[29-30]。對HFpEF的預后評估價值優(yōu)于BNP[15]。脂聯(lián)素(APN) 由脂肪細胞合成并被認為是心血管的保護性因子,對心肌細胞的功能與代謝具有重要意義,有實驗發(fā)現(xiàn)APN可改善HFpEF小鼠的心臟功能[31]。胰島素樣生長因子結合蛋白-7(IGFBP-7),存在于內(nèi)皮細胞中,參與細胞老化,研究發(fā)現(xiàn),相較正常人,其含量在左室肥厚及心衰病人中明顯升高,與舒張功能不全指標呈正相關[32-33]?；|金屬蛋白酶 (MMP)-9參與心室重構,與HF嚴重程度相關。此外還有穿透素 3(PTX3)、成纖維細胞生長因子-21、肽素等新近發(fā)現(xiàn)的HFpEF血清學標記物有望在將來被進一步研究。

3.2 相關檢查評估心臟舒張功能

3.2.1 超聲心動圖:HFpEF表現(xiàn)為左室充盈壓升高,心導管測量的肺毛細血管楔壓(PCWP)被作為診斷的金標準[34]。但由于其操作復雜及有創(chuàng)而未被實際臨床中所應用,而超聲心動圖操作方便，且能間接反映舒張功能,被臨床作為評估舒張功能的首選方法。包括：(1)二尖瓣流入道血流探測:經(jīng)二尖瓣口血流舒張早期峰值速度(E峰)、舒張晚期充盈血流速度(A峰)、舒張早期E波減速時間(DT);既往諸多研究均使用 E/A<1,或 DT時間延長,提示左心室舒張功能不全，但受多種因素的影響,甚至無法測得,如房顫時；(2)多普勒組織成像(TDI)測量二尖瓣瓣環(huán)速度:TDI能直接測量心肌本身的運動速度,因不依賴前負荷而被認為是比較理想的檢測手段,舒張早期E峰值(E)及二尖瓣環(huán)的運動速度(E’)比值檢出舒張功能不全的靈敏度明顯高于E/A。此外房容積指數(shù)(LAVI)、左心室質量指數(shù)等均提示左室充盈功能障礙。根據(jù)國際最新指南,HFpEF病人充盈壓力的評估指標有:平均 E/e′>14、室間隔e′速度<7 cm/s或側壁e′<10 cm/s、三尖瓣反流速度>2.8 m/s、LAVI>34 mL/m2等,往往單個指標無法明確,需多個指標結合,當滿足超過一半以上的上述指標時,被認為舒張功能障礙[14,35]。(3)斑點追蹤技術評價心肌運動變形,TDI因受角度依賴性影響使其檢測結果失去真實性、準確性。而斑點追蹤技術不受心臟整體運動及角度的影響,同時具有較高的時間分辨率,能夠準確地反映心臟運動情況。近年已逐漸衍生出二維、三維斑點追蹤成像等技術，幫助更準確地反映心肌運動信息。

3.2.2 心臟磁共振:與超聲心動圖相比,心臟核磁共振具有空間分辨率較高,不受聲窗的限制等優(yōu)點,除了對室壁運動以及質量和容積的測量和對射血分數(shù)的評估外,還可對左心室松弛度和僵硬度異常進行評估[36]。在評價心室的特定心肌區(qū)域的收縮、舒張功能具有較高的準確性和可重復性。心肌標記運動成像、磁共振波譜成像和彈性成像能更好地了解左心室舒張功能,顯示出較大的潛在應用價值[37]。

總之,對于HFpEF的基本認識目前已經(jīng)發(fā)生了質的轉變,但是對于發(fā)病機制國際上仍沒有明確的認識,診斷上主要是排除性的,尚無日?？尚械臋z查能夠明確診斷。但是近年來出現(xiàn)了一些新的生物標記物及檢查手段有望在未來診斷思路上提供新的方向。