項思瑩，李寧寧，徐一峰，陳劍華

上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心，上海市精神心理疾病臨床醫(yī)學研究中心，上海200030

抗精神病藥物是精神分裂癥及其他伴有精神病性癥狀精神障礙的主要治療手段，包括第一代（典型）和第二代（非典型）藥物。前者主要作用于中樞多巴胺D2 受體，容易導致錐體外系不良反應。后者主要拮抗多巴胺和5-羥色胺受體，對精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀及認知癥狀均有一定療效，且錐體外系不良反應較少見，因此被廣泛應用。精神分裂癥患者需要長期服用抗精神病藥物控制癥狀、預防復發(fā)。然而，長期服用第二代抗精神病藥物容易合并代謝綜合征。以美國國家膽固醇教育計劃（The National Cholesterol Education Program，NCEP）的標準，精神分裂癥患者中有40.9%罹患代謝綜合征，而一般人群中為23.7%[1]。代謝綜合征是一組代謝紊亂癥候群，核心癥狀包括中心性肥胖（腹部脂肪多）、高血壓、高血糖、高血清三酰甘油和低血清高密度脂蛋白，會增加心血管疾病和2 型糖尿病的患病風險，是導致精神障礙患者壽命縮短的主要因素[2]。

現代醫(yī)學認為遺傳因素、心理因素、環(huán)境因素是三大重要致病因素，而環(huán)境及心理因素可通過表觀遺傳學修飾改變相關基因的表達，參與疾病的發(fā)生與發(fā)展[3-4]。表觀遺傳現象多種多樣，包括DNA/RNA 甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA 等。其中，DNA 甲基化是真核生物中最穩(wěn)定且最具特征的表觀修飾之一，指在DNA 甲基轉移酶作用下將S-腺苷甲硫氨酸（甲基供體）中的甲基共價結合于DNA 的特定位點，如胞嘧啶的第5 位碳原子、腺嘌呤的第6 位氮原子和鳥嘌呤的第7 位氮原子等。當前研究最廣泛且最多見的位點是與啟動子區(qū)域胞嘧啶 - 磷酸 - 鳥嘌呤（cytosine-phosphodiesterbond-guanine，CpG）島中胞嘧啶第5位碳原子共價成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC），導致轉錄沉寂；反之，CpG 島去甲基化會導致基因表達上調[5]。CpG 二核苷酸上的胞嘧啶殘基是人類基因組中最容易發(fā)生突變的位點，大多處于甲基化修飾狀態(tài)，但在環(huán)境因素影響下可能會發(fā)生變化[6]。DNA 甲基化狀態(tài)是一種動態(tài)平衡，由寫入蛋白（如DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、DNMT3L）、擦除蛋白（如TET1、TET2、TET3）參與調控，并由識別蛋白（如MeCP2、MBD1/2/4）進行讀取[7]。DNA 甲基化介導基因與環(huán)境的相互作用，調控基因表達，在協調組織分化、發(fā)育和實現正常生理活動中均發(fā)揮重要作用，其異常可能與疾病相關[8]。近年來，多項研究[9-11]已證實精神分裂癥的發(fā)生與基因 - 環(huán)境相互作用密切相關，易感基因的遺傳變異與表觀遺傳修飾的相互作用產生重要影響。此外，個體DNA甲基化異常影響抗精神病藥物的療效，藥物也可通過改變相關基因的甲基化水平影響治療效果[12]。本文對精神分裂癥患者服用抗精神病藥物引起的代謝不良反應與DNA 甲基化的相關性做一綜述。

1 精神分裂癥與DNA 甲基化

DNA 甲基化被證明與多種神經精神疾病相關，例如精神分裂癥、孤獨癥、抑郁癥、阿爾茨海默病等[13-14]。利用精神分裂癥患者的尸腦、外周血液、唾液等樣本探索DNA 甲基化模式，通過全基因組測序或候選基因特定位點的甲基化測序，結果發(fā)現精神分裂癥患者外周血細胞全基因組DNA 甲基化程度降低[15]，HTR1E、COMTD1、RELN、5HT2A 等候選基因的啟動子區(qū)域存在甲基化差異，提示這些基因甲基化異?？赡軈⑴c精神分裂癥的 發(fā)病[16-18]。

2 抗精神病藥物與DNA 甲基化

抗精神病藥物與DNA 甲基化的關系是雙向互動的。DNA 甲基化會影響藥物的治療效果，抗精神病藥物也會通過整體或特定基因的DNA 甲基化修飾，影響基因的表達。5- 羥色胺與多巴胺受體均是非典型抗精神病藥物的主要作用位點。在患者唾液及尸腦樣本中發(fā)現，抗精神病藥物可減輕5-HT2AR、DTNBP1 啟動子區(qū)域的異常DNA 甲基化[18-19]，這可能與治療作用相關。而研究[20]報道大鼠在服用奧氮平后，與多巴胺神經傳遞有關的40 個基因中，有一半發(fā)生了甲基化改變，這可能與奧氮平拮抗多巴胺D2 受體相關。Swathy 等[21]通過體外實驗證明，抗精神病藥物能下調靶向DNA 甲基轉移酶的微小RNA，引起全基因組甲基化水平升高。Melka 等[22]發(fā)現，奧氮平能引起小鼠全基因組DNA 甲基化改變，且大多數受影響的是組織特異性表達有關的基因。另一項研究[23]顯示，氯氮平和舒必利會激活小鼠大腦Reln 和Gad1（Gad67）啟動子去甲基化，這2 個基因與皮質γ- 氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）功能障礙相關，是精神分裂癥的病理機制之一，但研究結果并未顯示氟哌啶醇與奧氮平也能激活兩者基因。

3 抗精神病藥物誘發(fā)代謝綜合征與DNA 甲基化

藥物的不良反應是臨床醫(yī)師做出決策時必須考慮的因素。不同研究發(fā)現多個基因異常甲基化與代謝紊亂相關，有些基因本身也與精神分裂癥相關[24]。不同類型的基因，其甲基化程度也不盡相同，因此導致的代謝疾病發(fā)生也有所差異。

3.1 亞甲基四氫葉酸還原酶與代謝綜合征

葉酸是一種水溶性B 族維生素，參與DNA 的合成、修復和甲基化。亞甲基四氫葉酸還原酶（5，10- methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是一碳代謝的關鍵酶，能將飲食攝入的葉酸代謝為5-甲基四氫葉酸，作為甲基供體參與同型半胱氨酸（homocystein，Hcy）合成甲硫氨酸（methionine，Met）的過程。Met 在甲硫氨酸腺苷轉移酶與腺嘌呤核苷三磷酸參與下合成S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl methionine，SAM），經DNA 甲基轉移酶脫甲基參與DNA 甲基化。當MTHFR 活性降低時，Hcy 無法經由一系列生化反應產生甲基，使DNA 甲基化過程中所需的原材料生成減少；Hcy 的堆積進一步導致高同型半胱氨酸血癥，與心血管疾病發(fā)生相關[25]。

MTHFR 基因有一種常見錯義突變，即第四外顯子677 位由C 變T，纈氨酸（valine，Val）取 代丙氨酸。 T/T 型影響酶的催化結構從而形成熱不穩(wěn)定的蛋白，功能降低約70%，而雜合子的活性降低35%[26]。有研究[27]顯示，在葉酸含量較高情況下，血漿Hcy 總水平不受MTHFR 基因型影響；而在葉酸含量較低時，T/T 純合突變型的Hcy 與S-腺苷同型半胱氨酸（S-Adenosyl-Lhomocysteine，SAH）顯著高于C/C 野生型，DNA 甲基化降低。另一項研究[28]對精神分裂癥患者的性別進行分層后，發(fā)現T/T 型女性患者的全基因組甲基化水平最低，這可能也是增加女性精神分裂癥患者罹患代謝綜合征風險的原因之一。研究[29-30]提示，與葉酸相關的誘導DNA 超甲基化的膳食補充劑能減輕體質量增加的風險，因此有望通過補充葉酸來改善精神分裂癥患者的代謝綜合征。

3.2 兒茶酚胺氧位甲基轉移酶與代謝綜合征

兒茶酚胺氧位甲基轉移酶（catechol-O-methyl transferase，COMT）是一種兒茶酚胺降解酶，也參與葉酸代謝，協助Met 轉為Hcy，引起Hcy 含量升高[31]。COMT常見突變?yōu)榈?58 號的Met 取代Val。該酶活性在Val/Val型患者中比Met/Met 型高30%～50%[32]。有研究[31]證明COMT 啟動子甲基化水平與基因型相關，并受體力活動的調節(jié)，Met 攜帶者甲基化水平顯著升高，COMT 活性降低；合并有代謝綜合征的精神分裂癥患者COMT 基因甲基化水平顯著高于無代謝綜合征的患者。

3.3 其他候選基因與代謝綜合征

多項研究針對精神分裂癥合并代謝綜合征患者的外周血樣進行DNA 甲基化分析，發(fā)現了不同程度的DNA 甲基化異常。Burghardt 等[33]報道，96 例患者使用單一抗精神病藥物6 個月以上且未調整藥物劑量，其中合并代謝綜合征患者CDH22 甲基化有明顯升高；此外，男性的CCDC8 與女性的MAPK3K13 甲基化均有改變，但在驗證集中只發(fā)現CDH22 與MAPK3K13 甲基化異常。Moons等[34]則通過對438 例精神分裂癥患者的胰島素樣生長因子 -2（insulin-like growth factor-2，IGF2）基因甲基化分析發(fā)現，其與抗精神病藥物引起的代謝綜合征無相關性。另有研究[35]認為，第12 號染色體上的脂肪?；o酶A 還原酶2 基因甲基化介導了抗精神病藥物誘發(fā)胰島素抵抗。在接受非典型抗精神病藥的患者中AKT2 甲基化水平與胰島素抵抗正相關[36]。既往研究[37]也表明，與肥胖密切相關的抗精神病藥物對表觀遺傳修飾具有可復制、可變的影響，脂肪質量由脂肪細胞體積和數量決定，脂質堆積導致脂肪細胞增大，干細胞分化為脂肪細胞導致其數量增加，抗精神病藥物可能通過影響相關基因的甲基化參與上述2個過程，進而導致肥胖。而以上涉及抗精神病藥物誘發(fā)代謝綜合征與DNA 甲基化的研究，多數僅僅提及兩者間的相關性，并未做更深入的機制探討。

4 結語

DNA 甲基化是高度動態(tài)化的過程，僅僅探討特定樣本在特定狀態(tài)下的甲基化差異是遠遠不夠的。精神分裂癥人群相較于正常人群有特定基因的甲基化異常，抗精神病藥物能靶向這些特定基因而起治療作用。但是，抗精神病藥物也造成了代謝綜合征不良反應相關基因的甲基化異常，甲基化異常的調控因子（如寫入、刪除、識別蛋白）有可能參與其中，其機制尚有待深入探索。

盡管越來越多的研究關注到精神分裂癥合并代謝綜合征[28-31,33-37]，但仍有些問題沒有答案：①合并代謝綜合征的危險因素不僅包括長期服用抗精神病藥物，還包括久坐不動、不良飲食結構等生活方式，這些是否也會影響表觀遺傳學基礎？②已知抗精神病藥物能引起DNA 甲基化改變，且與疾病相關，但相關性并不意味著因果關系，因此需要更進一步實驗來證明因果關系。③代謝綜合征是多組分的復雜疾病，一些精神障礙患者僅僅伴有血糖高、血脂異常、胰島素抵抗等單一病征，并未達到代謝綜合征的診斷，那這部分人群的DNA 甲基化情況又是如何？例如，在一般人群中，代謝綜合征患者的脂肪組織中LPL 基因高甲基化，與三酰甘油濃度正相關[38]；飲食引起的肥胖癥會影響致肥胖基因如瘦素[39]、SCD1[40]、LPK[41]的甲基化；在精神分裂癥合并代謝綜合征的患者中，這些基因的甲基化與表達情況又是如何？

除了DNA 甲基化外，RNA 甲基化也逐漸成為研究熱點，常見的修飾模式為甲基共價結合于腺嘌呤的第6 位氮原子，形成N6- 甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A），影響轉錄與翻譯過程。目前已有研究發(fā)現腫瘤的發(fā)生和發(fā)展與其密切相關，而涉及精神疾病的研究較少[42]。有鑒于此，期待有更多更全面的研究，探索甲基化在精神分裂癥合并代謝綜合征的發(fā)生和發(fā)展中的直接作用，這將為制定有效的藥物治療策略提供堅實的理論支持。

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