結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)病變患者血清KL-6水平變化及臨床意義

王田玲 崔佳佳 李慧

[摘要] 目的 探究結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)病變（CTD-ILD）患者血清涎液化糖鏈抗原（KL-6）水平變化及臨床意義。 方法 選擇2018年5月—2019年10月江蘇省連云港第二人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）診治的80例CTD-ILD患者為CTD-ILD組，選擇同期在我院治療的69例CTD未合并ILD患者為CTD-NILD組。根據(jù)高分辨率CT結(jié)果將CTD-ILD組患者進(jìn)一步劃分為尋常型間質(zhì)性肺炎（UIP）組20例、非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）組46例和未定型組14例，比較各組的血清KL-6水平。Pearson法分析血清KL-6與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性，受試者工作特征曲線（ROC）分析血清KL-6水平對CTD-ILD的診斷價(jià)值。 結(jié)果 CTD-ILD組血清KL-6水平高于CTD-NILD組;而最大攝氧量（VO2max）、肺彌散容量（DLco/SB）和每單位肺容積時(shí)的肺彌散量（DLco/VA）均低于CTD-NILD組（均P < 0.05）。UIP組血清KL-6水平高于NSIP組和未定型組，NSIP組血清KL-6水平高于未定型組（均P < 0.05）。血清KL-6水平與VO2max、DLco/SB和DLco/VA均呈負(fù)相關(guān)（r = -0.777、-0.711、-0.553，P < 0.05）。ROC曲線顯示血清KL-6截?cái)嘀禐?84.68 U/mL時(shí)，曲線下面積為0.832（95%CI：0.767～0.897），敏感度、特異性分別為0.81、0.87。 結(jié)論 CTD-ILD患者血清KL-6水平異常升高，而肺功能明顯下降，并且肺功能降低與血清KL-6水平升密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)病變;涎液化糖鏈抗原;肺功能;高分辨率CT

[中圖分類號] R593.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）10（a）-0091-05

Changes of serum KL-6 level in patients with connective tissue disease associated interstitial lung disease and its clinical significance

WANG Tianling? ?CUI Jiajia? ?LI Hui

Department of Rheumatology Immunology， the Second People′s Hospital of Lianyungang， Jiangsu Province， Lianyungang? ?222000， China

[Abstract] Objective To investigate the changes of serum krebsvon den lungen-6 （KL-6） level in patients with connective tissue disease associated interstitial lung disease （CTD-ILD） and its clinical significance. Methods From May 2018 to October 2019， 80 cases with CTD-ILD treated in the Second People′s Hospital of Lianyungang of Jiangsu Province （“our hospital” for short） were selected as the CTD-ILD group， and 69 cases with CTD without ILD treated in our hospital during the same period were selected as the CTD-NILD group. Patients in the CTD-ILD group were further divided into usual interstitial pneumonia （UIP） group with 20 cases， nonspecific interstitial pneumonia （NSIP） group with 46 cases and undefined group with 14 cases according to high resolution CT result， and serum KL-6 level of each groups were compared. The correlation between serum KL-6 and lung function index was analyzed by Pearson method， and the diagnostic value of serum KL-6 level in CTD-ILD was analyzed by receiver operating characteristic （ROC） curve. Results The serum KL-6 level of the CTD-ILD group was higher than that of the CTD-NILD group， while maximum oxygen uptake （VO2max）， lung diffusion capacity （DLco/SB） and lung dispersion per unit lung volume （DLco/VA） were lower than those of the CTD-NILD group （all P < 0.05）. Serum KL-6 level in UIP group was higher than that in NSIP group and undefined group， and serum KL-6 level in NSIP group was higher than that in undefined group （all P < 0.05）. Serum KL-6 level was negatively correlated with VO2max， DLco/SB and DLco/VA （r = -0.777， -0.711， -0.553， P < 0.05）. ROC curve showed that the when cut-off value of serum KL-6 was 384.68 U/mL， the area under the curve was 0.832 （95%CI： 0.767-0.897）， and the sensitivity and specificity were 0.81 and 0.87， respectively. Conclusion Serum KL-6 level in CTD-ILD patients is elevated abnormally， while lung function decreased significantly. The reduced lung function is closely related to the elevation of serum KL-6 level.

[Key words] Connective tissue disease associated interstitial lung disease; Krebsvon den lungen-6; Lung function; High resolution CT

結(jié)締組織?。–TD）是由自身免疫機(jī)能異常導(dǎo)致的組織器官損傷性疾病，可累及多種器官和系統(tǒng)[1]。肺間質(zhì)中有豐富的血管和膠原蛋白纖維，是CTD最常受累的器官之一[2]。而肺間質(zhì)病變（ILD）是CTD患者常見的并發(fā)癥之一，也是CTD患者肺部受累的主要臨床表現(xiàn)[3]。ILD的發(fā)生會對CTD患者的肺功能造成影響，嚴(yán)重時(shí)會引起患者肺部功能障礙和呼吸衰竭，從而導(dǎo)致患者死亡，是CTD患者死亡的主要風(fēng)險(xiǎn)因素[4]。在ILD發(fā)生早期給予免疫抑制劑治療能夠有效抑制ILD發(fā)展至肺纖維化，從而改善患者預(yù)后[5]。因此早期預(yù)測CTD患者ILD的發(fā)生對改善預(yù)后、提高患者生存率具有重要價(jià)值。涎液化糖鏈抗原（KL-6）屬于黏蛋白家族成員，是一種大分子糖蛋白，主要表達(dá)于Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞，在正常肺組織中表達(dá)量極低[6]。在肺癌和肺炎患者中均能夠檢測到KL-6水平升高，并且在肺癌和肺炎的診斷和治療中具有一定臨床意義[7]。本研究通過檢測血清KL-6水平，旨在探討其在CTD-ILD患者中的水平及臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年5月—2019年10月江蘇省連云港第二人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）診治的80例CTD-ILD患者為CTD-ILD組。其中男35例，女45例;年齡21～81歲，平均（50.97±12.73）歲;CTD病程0.4～150.3個(gè)月，平均（55.93±9.52）個(gè)月;類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎21例，系統(tǒng)性硬化癥16例，干燥綜合征23例，多發(fā)性關(guān)節(jié)炎20例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18周歲;②符合ILD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];③類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎符合美國風(fēng)濕病學(xué)會聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟關(guān)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];④系統(tǒng)性硬化癥符合美國風(fēng)濕病學(xué)會聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟關(guān)于系統(tǒng)性硬化癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10];⑤干燥綜合征符合美國風(fēng)濕病學(xué)會聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟關(guān)于干燥綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11];⑥多發(fā)性關(guān)節(jié)炎符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會發(fā)布的多發(fā)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并存在肺部惡性腫瘤者;②合并存在肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、支氣管炎和肺栓塞等肺部疾病者;③先天性心臟病者;④妊娠期婦女;⑤全身性感染性疾病者。選擇同期在我院治療的69例CTD未合并ILD患者為CTD-NILD組，其中男30例，女39例;年齡22～78歲，平均（49.05±13.51）歲;CTD病程0.8～146.3個(gè)月，平均（53.44±10.23）個(gè)月;類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎18例，系統(tǒng)性硬化癥13例，干燥綜合征16例，多發(fā)性關(guān)節(jié)炎22例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

患者入院后第2天早晨采集空腹靜脈血3 mL，5000 r/min離心20 min，離心半徑11.5 cm。血清KL-6水平檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，采用KL-6檢測試劑盒（美國TSZ科技有限公司，生產(chǎn)批號：20171201）檢測，實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)

肺功能儀（英國BTL科技有限公司，型號：BTL-08SPIRO）檢測患者的運(yùn)動(dòng)肺功能指標(biāo)和靜態(tài)肺功能指標(biāo)，其中運(yùn)動(dòng)肺功能指標(biāo)需要在患者進(jìn)行癥狀自限性的踏車連續(xù)負(fù)荷遞增法進(jìn)行心肺運(yùn)動(dòng)測試，最后得到最大攝氧量（VO2max）、最大每分鐘通氣量（VEmax）、呼吸儲備（BR）和呼吸交換率（RER）。靜態(tài)肺功能指標(biāo)包括用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量比值（FEV1/FVC）、深呼氣量（IC）、最大通氣量（MVV）、肺總量（TLC）、殘氣量（RV）、功能殘氣量（FRC）、肺彌散容量（DLco/SB）和每單位肺容積時(shí)的肺彌散量（DLco/VA）。采用螺旋CT儀（日本東芝科技股份有限公司，型號：Aquilion）進(jìn)行高分辨率CT（HRCT）影像學(xué)檢查，根據(jù)2014年美國胸部科學(xué)會擬定的分類標(biāo)準(zhǔn)[13]以及患者的HRCT影像學(xué)診斷結(jié)果將80例CTD-ILD患者進(jìn)一步劃分為尋常型間質(zhì)性肺炎（UIP，20例）、非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP，46例）及未定型（14例），比較三組患者血清KL-6水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用例數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn);采用Pearson法分析血清KL-6與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性;受試者工作特征曲線（ROC）對血清KL-6水平的診斷價(jià)值進(jìn)行分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清KL-6水平及運(yùn)動(dòng)肺功能指標(biāo)比較

CTD-ILD組VO2max低于CTD-NILD組，而血清KL-6水平高于CTD-NILD組（均P < 0.05）。兩組VEmax、BRmax和RER比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 兩組靜態(tài)肺功能指標(biāo)比較

CTD-ILD組DLco/SB、DLco/VA低于CTD-NILD組（P < 0.05）。兩組FVC、FEV1/FVC、IC、MVV、TLC、RV和FRC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 不同HRCT分型CTD-ILD患者血清KL-6水平比較

UIP組血清KL-6水平高于NSIP組和未定型組，NSIP組血清KL-6水平高于未定型組（均P < 0.05）。見表3。

2.4 血清KL-6與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

血清KL-6與VO2max、DLco/SB和DLco/VA均呈負(fù)相關(guān)（r = -0.777、-0.711、-0.553，P < 0.05）;而與VEmax、BRmax、RER、FVC、FEV1/FVC、IC、MVV、TLC、RV和FRC無相關(guān)性（P > 0.05）。見圖1。

2.5 血清KL-6對CTD-ILD的診斷價(jià)值

血清KL-6截?cái)嘀禐?84.68 U/mL時(shí)，曲線下面積為0.832（95%CI：0.767～0.897），敏感度、特異性分別為0.81、0.87，準(zhǔn)確性為0.84。見圖2。

3 討論

ILD在臨床上主要表現(xiàn)為肺間質(zhì)組織的纖維化和炎癥反應(yīng)，是一種非感染性的慢性炎癥性疾病[14]。ILD發(fā)病過程中諸多細(xì)胞因子調(diào)控肺部組織的損傷和修復(fù)過程，進(jìn)而引起肺泡炎的發(fā)生，ILD的不斷惡化逐漸發(fā)展成為肺間質(zhì)彌漫性纖維化[15]。目前HRCT、肺部組織活檢和支氣管檢查是CTD-ILD的主要診斷方法，但是均存在診斷重復(fù)性差、檢測設(shè)備要求高等缺點(diǎn)，在臨床應(yīng)用上存在較大的限制性[16]。因此尋找能夠用于鑒定CTD-ILD的血清標(biāo)志物對于CTD-ILD患者的診斷、治療和預(yù)后改善具有重要意義。

KL-6是一種由肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生的大分子糖蛋白，其主要生理功能是能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞的趨化和抗凋亡作用。同時(shí)，KL-6能夠影響細(xì)胞信號通路的活化，從而干擾細(xì)胞的正常生理活動(dòng)，導(dǎo)致疾病發(fā)生。Hayashi等[17]的研究結(jié)果顯示KL-6能夠抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）信號通路的活化，促進(jìn)銀屑病的發(fā)生，并且TNF-α抑制劑處理后患者出現(xiàn)一定程度的肺泡損傷。Walsh等[18]的研究發(fā)現(xiàn)在特發(fā)性肺纖維化患者發(fā)病過程中KL-6和趨化因子配體-18（CCL-18）起到一定協(xié)同作用，CCL18參與腫瘤生長因子-β（TGF-β）信號通路的活化，KL-6通過活化TGF-β信號通路促進(jìn)肺纖維化進(jìn)程。本研究結(jié)果顯示，CTD-ILD組血清KL-6水平高于CTD-NILD組（P < 0.05），提示ILD的發(fā)生會引起患者體內(nèi)KL-6的表達(dá)明顯上調(diào)，并且過量表達(dá)的KL-6被分泌至血液當(dāng)中，導(dǎo)致血清KL-6水平升高。CTD發(fā)生ILD過程的主要病理特征是肺間質(zhì)的纖維化，已有的研究報(bào)道顯示[19]，KL-6能夠促進(jìn)肺纖維化的形成，因此在CTD-ILD患者中血清KL-6水平升高會促進(jìn)肺纖維化的形成，進(jìn)而促進(jìn)ILD的發(fā)展和惡化。本研究結(jié)果顯示，CTD-ILD組VO2max、DLco/SB和DLco/VA低于CTD-NILD組（均P < 0.05），并且血清KL-6水平與VO2max、DLco/SB和DLco/VA均呈負(fù)相關(guān)，提示ILD的發(fā)生會引起CTD患者肺功能，尤其是肺彌散功能的急劇下降，并且KL-6水平升高與患者肺功能下降存在相關(guān)性。CTD發(fā)生ILD過程中會出現(xiàn)嚴(yán)重的肺間質(zhì)纖維化，肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生引起肺部組織細(xì)胞壞死以及肺泡的氧運(yùn)輸功能下降，最終導(dǎo)致患者肺功能下降。對KL-6與肺功能的關(guān)系進(jìn)行分析：①可能是由于在CTD患者中血清KL-6水平升高一方面會抑制TNF-α信號通路的活化，導(dǎo)致肺泡細(xì)胞的自我更新能力和代謝功能下降，使得肺泡細(xì)胞容易發(fā)生損傷而引起肺功能的廣泛下降;②另一方面KL-6水平的升高能夠活化TGF-β信號通路，從而抑制胞外基質(zhì)的降解并促進(jìn)胞外基質(zhì)的過度合成，導(dǎo)致肺部纖維化的發(fā)生，也對肺功能造成嚴(yán)重影響，造成肺功能嚴(yán)重下降[20]。進(jìn)一步結(jié)果顯示，不同HRCT分型CTD-ILD患者的血清KL-6水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），其中UIP組血清KL-6水平高于NSIP組和未定型組，NSIP組血清KL-6水平高于未定型組（均P < 0.05）。提示血清KL-6水平與CTD-ILD的HRCT分型存在一定相關(guān)性，臨床上檢測血清KL-6水平可能可以作為HRCT分型的輔助性依據(jù)，提高CTD-ILD的HRCT分型的準(zhǔn)確性，對于KL-6與CTD-ILD的HRCT分型之間的聯(lián)系需要進(jìn)一步深入探究。進(jìn)一步結(jié)果顯示血清KL-6在CTD-ILD患者的診斷具有較高的敏感度、特異性和準(zhǔn)確性，提示早期檢測CTD患者血清KL-6水平，可以作為臨床預(yù)測ILD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要生化指標(biāo)。

綜上所述，血清KL-6水平升高與CTD-ILD患者肺功能下降密切相關(guān)，早期檢測CTD患者血清KL-6水平有助于預(yù)測CTD患者ILD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在CTD-ILD的臨床治療和診斷中具有一定臨床價(jià)值。

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（收稿日期：2020-03-05）