再次腎臟移植臨床管理及療效分析
——附17例分析

閆曉冬 石炳毅 徐俊楠 劉志佳 陳昌慶 洪欣 王強

再次腎移植是指在首次移植手術(shù)失敗或移植物失功后，再進行的第2次、第3次或更多次的腎移植術(shù)[1]。與首次腎移植相比，再次腎移植在失功的移植腎臟處理、透析時機、免疫脫敏、免疫誘導(dǎo)及手術(shù)難度都存在明顯不同。解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心和北大國際醫(yī)院泌尿外科依據(jù)中心經(jīng)驗結(jié)合國內(nèi)外報道的經(jīng)驗制定再次腎臟移植管理策略[2-4]，并對17例再次腎移植病人進行規(guī)范管理。17例病人均行公民逝世后器官捐獻(donation after citizen death,DCD)供腎再次腎臟移植，取得了較好的臨床效果?，F(xiàn)報道如下。

圖1 再次腎移植臨床管理策略

對象與方法

一、對象

2017年6月～2019年6月在解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心和北大國際醫(yī)院泌尿外科行DCD供腎移植再次腎移植受者17例，其中解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心15例，北大國際醫(yī)院2例。再次腎臟移植均選擇DCD供腎移植。移植標準：淋巴細胞毒實驗<10%；抗體陽性病人DSA檢測陰性，如確實不能完全躲避供者特異性抗體(donor-specific antibody, DSA)，則DSA熒光強度必須<3000。

二、方法

1.再次腎臟移植管理策略見圖1。第一步，失功移植腎臟是否切除：建議1年或1年以內(nèi)失功的移植腎臟給予切除，包括外科嚴重并發(fā)癥，感染性因素、部分復(fù)發(fā)性腎病，BK病毒感染以及免疫性因素(如超急性排斥反應(yīng))導(dǎo)致的移植腎臟失功；同時1年以上失功的移植腎臟病人也要結(jié)合病人的臨床癥狀，血尿，疼痛，全身慢性感染和腫瘤發(fā)生等因素綜合考慮，此外建議保留移植腎。第二步，對于保留失功移植腎臟的病人恢復(fù)透析的時機：建議透析指征為eGFR 6～9 ml/min或低于該值，當然是否恢復(fù)透析還要更多的參考臨床癥狀和實驗室參數(shù)，不能一味以數(shù)值為標準。第三步，脫敏治療：對于預(yù)存抗體陽性病人采用美羅華+靜注人免疫球蛋白(intravenous Immunoglobulin, IVIG)+血漿置換進行脫敏治療。具體方案：術(shù)前3個月常規(guī)美羅華100 mg靜脈滴注；血漿置換隔日1次，連續(xù)5次。脫敏治療超過3個月，術(shù)前常規(guī)美羅華100 mg靜脈滴注；如果首次脫敏治療超過6個月仍沒有完成腎臟移植，需要重新按首次脫敏治療方案再實施一次脫敏治療。第四步，髂血管的評估：再次腎移植前行髂血管動靜脈CT三維成像，特別是第三次腎臟移植的病人，了解動脈、靜脈走行及其原腎移植血管吻合情況。第五步，再次腎移植病人免疫誘導(dǎo)的選擇：推薦選用ATG進行免疫誘導(dǎo)；對于高危病人在預(yù)脫敏治療的基礎(chǔ)上，建議美羅華100 mg+ATG+IVIG(預(yù)防劑量1 g/kg)免疫誘導(dǎo)；對于術(shù)前預(yù)存抗體陰性且存在感染風險的病人也可以使用注射用巴利息單抗免疫誘導(dǎo)。

2.免疫誘導(dǎo)：抗體陰性均采用抗胸腺細胞球蛋白(polyclonal anti-T-lymphocyte globulin, ATG)免疫誘導(dǎo)， ATG在移植腎血流開放前靜脈滴注25 mg，開放后靜脈滴注25 mg；術(shù)后第1日靜脈滴注50 mg，第2,3,4日依據(jù)骨髓抑制情況決定每日靜脈滴注25或50 mg，總劑量175～250 mg?？贵w陽性采用ATG(同前)+美羅華(100 mg)+IVIG(1.5 g/kg) 進行免疫誘導(dǎo)。

3.維持免疫抑制藥物：病人術(shù)后采用三聯(lián)免疫抑制方案:他克莫司/環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯/麥考酚鈉腸溶片+潑尼松。他克莫司血藥濃度谷值:術(shù)后6個月內(nèi)8～10 ng/ml，術(shù)后6～24個月6～8 ng/ml；24～36個月4～6 ng/ml。環(huán)孢素血藥濃度:術(shù)后6個月內(nèi)谷值150～200 g/ml，峰值800～1 000 ng/ml；術(shù)后6～24個月谷值100～150 ng/ml；24～36個月谷值80～120 ng/ml。對于高致敏病人，他克莫司/環(huán)孢素濃度一般選擇不同時期目標濃度的上限為調(diào)整目標。潑尼松于停用ATG后第2天開始口服，起始劑量30 mg/d，每周遞減5 mg，直至10 mg/d，維持12個月，12個月后根據(jù)肌酐、全身狀態(tài)和尿常規(guī)改變調(diào)整為5 mg/d維持治療。

4.觀察指標：(1)術(shù)后急性排斥反應(yīng)(acute rejection，AR)：依據(jù)移植腎臟病理穿刺活檢診斷。(2)移植腎功能延遲恢復(fù)(delayed graft function,DGF)：定義為腎移植術(shù)后1周內(nèi)至少需要進行1次透析治療。(3)肺部感染和骨髓抑制。(4)受者和移植物1年存活率。

三、統(tǒng)計學處理

結(jié)果

1.一般情況:17例病人一般資料見表1。17例病人男性13例，女性4例；平均年齡47.2歲(28～71歲)；二次移植14例(82.4%)，三次移植3例(17.6%)；移植腎切除5例(29.4%)，移植腎保留12例(70.6%)；預(yù)存抗體陽性脫敏5例(29.4%)，抗體陰性非脫敏12例(70.6%)。HLA錯配數(shù)3.2±0.9；血肌酐恢復(fù)水平：99.8 μmol/L(50～230 μmol/L)。

2.術(shù)后并發(fā)癥：(1)AR：共4例(23.5%)。移植腎切除AR 20%(1/5)；移植腎保留AR 25%(3/12)。脫敏(預(yù)存抗體陽性組)AR 20%(1/5)；非脫敏(預(yù)存抗體陰性組)AR 25%(3/12)。見表1、表2。4例AR詳細信息見表3。4例病人均行移植腎穿刺活檢病理證實：3例為抗體介導(dǎo)與細胞性混合性AR，1例為細胞性AR；AR發(fā)生時間術(shù)后1個月內(nèi)2例，術(shù)后40天1例，術(shù)后240天1例；3例AR糾正，1例在AR治療過程中重度感染死亡。(2)DGF1例(5.9%)，經(jīng)透析治療，術(shù)后7天脫離透析。(3)肺部感染：共6例(35.3%)。移植腎切除組肺部感染率20%(1/5例)；移植腎保留組肺部感染率41.7%(5/12例)，移植腎保留組肺部感染是移植腎切除組的2.1倍，但由于觀察臨床例數(shù)少，χ2=0.726，P=0.600，差異無統(tǒng)計學意義。脫敏組(預(yù)存抗體陽性組)肺部感染率40%(2/5例)；非脫敏組(預(yù)存抗體陰性組)肺部感染率33.3%(4/12例)。見表1、表2。1例單純細菌性感染，2例巨細胞病毒性肺炎，2例為卡氏肺孢子蟲肺炎，1例混合性重度肺部感染(病人死亡)。(4)骨髓抑制4例，發(fā)生率23.5%，經(jīng)對癥治療及停用ATG后治愈。(5)ATG過敏反應(yīng)：無一例發(fā)生。

表2 再次腎移植術(shù)后AR和肺部感染

表3 4例病人移植術(shù)后排斥反應(yīng)

3.隨訪：中位隨訪時間14.5個月(6～36個月)，1年人腎存活率94.1%(16/17)，1例(5.9%)死亡。死亡原因為腎移植術(shù)后AR治療過程中重度感染。

討論

隨著移植外科技術(shù)發(fā)展嗎，免疫抑制藥物的更新以及免疫抑制方案的優(yōu)化和規(guī)范，腎臟移植長期預(yù)后得到了明顯改善[5]。然而，移植物失功率在第一年仍可高達10%左右，隨后每年保持在3%～5%[6]。不同國家、不同中心腎臟移植移植物10年的存活率不盡相同，西班牙和美國移植物10年生存率分別為75.6%和76.0%[7]，墨西哥移植腎10年生存率為72.78%[8]，中國單中心大樣本報道首次移植腎10年存活率為80%[9]，即移植物10年的存活率波動在75%～80%，意味著移植10年后至少有約20%～25%的病人再度恢復(fù)透析。再次腎臟移植臨床不避免，且會日益增多。本研究在2個移植中心2年內(nèi)收集再次腎臟移植病人完成DCD供腎腎臟移植共17例，其中二次腎臟移植14例，第1次移植腎存活6天～20年；三次腎臟移植3例，第2次移植腎存活時間分別為1年、6年和12年。

移植前失功的移植腎臟是否需要切除，一直是臨床爭論的話題。Ayus等[10-11]分析1994～2004年之間美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)中返回長期透析的10 951例腎移植受者中3 451例接受移植腎切除術(shù)的資料，移植腎切除可使全因死亡的風險降低32%(HR 0.68，95%CI:0.63～0.74)，并發(fā)現(xiàn)移植物導(dǎo)致的慢性炎癥是這類病人預(yù)后獨立的危險因素，建議切除失功的移植腎。Johnston等[12]分析1995～2003年之間美國的19107例移植失敗病人中采用移植腎切除術(shù)資料。在3 707例早期移植失敗(移植存活時間<12個月)的病人中，56%病人選擇移植腎切除，移植腎切除增加了死亡風險(HR 1.13，95%CI：1.01～1.26)。相比之下，在15 400例晚期移植失敗(移植物存活≥12個月)病人中，27%的病人選擇移植腎切除，移植腎切除反而降低了死亡風險(HR 0.89，95%CI：0.83～0.95)；但同時還發(fā)現(xiàn)在早期移植失敗病人中，移植腎切除可以使再次移植失敗的風險降低(HR 0.72，95%CI：0.56～0.94)，而在晚期移植失敗病人中，移植腎切除可以使再次移植失敗的風險增加(HR 1.20，95%CI：1.02～1.41)。Johnston認為，移植腎切除是否可使病人臨床獲益還不能確定。Lin等[13]采用Meta方法分析了13項研究(20項試驗，納入1 923例病人)，結(jié)果顯示，移植腎保留組與移植腎切除組相比較3年、5年移植物存活率顯著更高，分別為OR=0.48(95%CI:0.34～0.69)和OR=0.65(95%CI:0.44～0.97)。但移植腎切除組5年人生存率更高，同時移植腎切除組PRA陽性率，AR和DGF發(fā)生率也相對高于移植腎保留組。移植腎切除組和移植腎保留組1年和10年移植物存活率，再移植后1年的血清肌酐水平結(jié)果并沒有差別。本研究團隊以移植物存活時間1年為界，1年以上采用移植腎保留，1年以下采用移植腎切除。在本研究中移植腎切除組5例(29.4%)，移植腎保留組12例(70.6%)；兩組AR和肺部感染發(fā)生率分別為20%∶25%和20%∶41.7%，兩組在AR發(fā)生率上沒有差異，但移植腎保留組感染率明顯高于移植腎切除組。

移植腎失功病人是否應(yīng)盡早恢復(fù)透析研究較少。Cooper等[14]報道了一項大樣本前瞻性研究，比較早期透析和晚期透析的臨床差異，涉及32個中心納入828例病人，早期透析組(eGFR 10～14 ml/min)和晚期透析組(eGFR 5～7 ml/min)，平均隨訪3.59年，兩組死亡率分別為37.6%(152/404例)和36.6%(155/424例)，早期透析危險比為1.04(95%CI：0.83～1.30，P=0.75)；兩組心血管事件、感染或透析并發(fā)癥比較無顯著差異。早期透析病人生存率并沒有得到改善。Gill等[15]回顧性分析USRDS登記系統(tǒng)中4 741例透析病人的生存狀況，中位數(shù)隨訪時間為(15±11)個月，結(jié)果：死亡者透析開始時的eGFR明顯高于存活者[(9.7±4.8) vs (8.0±3.7)ml/min/1.73 m2]。透析重新開始時eGFR每增加1 ml/min/m2死亡率增加4%(P<0.01)。Molnar等[16]采用傾向值評分方法分析747例移植腎失功的病人(< 0～14 ml/min)早期恢復(fù)透析的臨床預(yù)后，發(fā)現(xiàn)病人較早返回透析往往與透析存活率下降相關(guān)，尤其是在健康、年輕和女性病人中。Pham等[2]分析移植腎失功恢復(fù)透析的優(yōu)劣，建議將透析指征為eGFR 6～9 ml/min或低于該值。本研究中再次腎移植病人恢復(fù)透析就是將這個值作為參考，但還要更多的考慮病人的臨床癥狀和實驗室參數(shù)，做到個體化治療。

再次腎移植與首次腎移植相比具有更高的免疫學風險。有研究表明，再次腎移植病人早期出現(xiàn)AR可高達33%～69%，其中約2/3為抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)[17-19]，移植物丟失的風險增加了58.1%[20]。本研究致敏病人預(yù)存抗體陽性脫敏組5例，抗體陰性非脫敏組12例，預(yù)存抗體為陽性的病人常規(guī)術(shù)前進行脫敏治療，再次移植均采用ATG免疫誘導(dǎo)，AR共4例，發(fā)生率23.5%，病理證實抗體介導(dǎo)的AR 3例(75%)，僅1例(25%)為細胞性AR。

綜上所述，再次腎臟移植病人逐年增加，合理有效的臨床管理可以明顯提高再次腎臟移植的人腎存活率。本研究涉及的臨床病例少，隨訪觀察時間尚短，再次腎臟移植管理策略還需要更大的臨床數(shù)據(jù)，更前瞻性的研究來指導(dǎo)。