馬曉涵，母代斌，靳路

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心理醫(yī)學(xué)中心，新疆 烏魯木齊）

0 引言

抑郁癥是最常見的精神障礙之一，是指各種原因引起的心境障礙，以顯著而持久的情緒低落為主要特征。可有不同程度的臨床表現(xiàn)，從郁郁寡歡到悲痛欲絕，甚至達(dá)到木僵狀態(tài)，嚴(yán)重者可伴有幻覺、妄想等精神病性癥狀以及出現(xiàn)自傷、自殺行為。且抑郁癥復(fù)發(fā)的可能性很高，風(fēng)險隨著每一次發(fā)作而增加，總的來說，幾乎80%的患者一生中至少經(jīng)歷一次復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的可能性隨每一次發(fā)作而增加，而發(fā)病年齡越大，預(yù)后越差[1]。除對個人健康具有極大的破壞性外，2008年，世界衛(wèi)生組織已將嚴(yán)重抑郁癥列為全球疾病負(fù)擔(dān)的第三大原因，并預(yù)測該疾病將在2030年排名第一[2]。

1 抑郁癥相關(guān)發(fā)病機(jī)制

1.1 失眠與炎癥

美國一些學(xué)者認(rèn)為影響抑郁癥發(fā)生的最具代表性的兩大生物學(xué)行為因素為失眠和炎癥。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，失眠與炎性標(biāo)記物的增加有相關(guān)性,包括C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素6可預(yù)測抑郁癥發(fā)作。且每晚少于6小時或超過8小時的睡眠也會導(dǎo)致全身性炎癥水平增高，證實(shí)了抑郁癥的二次打擊模型。當(dāng)失眠與炎癥狀態(tài)同時發(fā)生時，炎癥本身可增加抑郁的風(fēng)險[3]。

1.2 生命早期應(yīng)激與巨細(xì)胞病毒感染

生命早期應(yīng)激是精神障礙發(fā)生發(fā)展的又一重要因素，但其具體生理病理學(xué)機(jī)制未有足夠文獻(xiàn)證據(jù)加以闡釋。而巨細(xì)胞病毒感染在機(jī)體免疫抑制的情況下可能會產(chǎn)生一些負(fù)性結(jié)局，如抑郁、神經(jīng)退化等。美國Ford學(xué)者將此方面的研究結(jié)果發(fā)表在JAMA Psychiatry中。研究發(fā)現(xiàn)，有更多生命早期應(yīng)激暴露背景的患者有更高的巨細(xì)胞病毒陽性檢出風(fēng)險，有更多軀體和性虐待暴露史的患者更可能出現(xiàn)巨細(xì)胞病毒感染，由此看來，應(yīng)激期巨細(xì)胞病毒感染和后期激活可能是生命早期應(yīng)激參與精神障礙疾病發(fā)生發(fā)展的一大因素。同時也說明，一些可以控制巨細(xì)胞感染的抗病毒藥也可作為一特殊的抗抑郁劑以改善抑郁癥患者的預(yù)后[4]。

1.3 應(yīng)激與遺傳

此外，有學(xué)者通過研究5-HTT基因多態(tài)性和應(yīng)激對抑郁癥預(yù)后的影響探討了抑郁癥應(yīng)激與遺傳的關(guān)系，此研究結(jié)果發(fā)表在2003年Science雜志中。研究發(fā)現(xiàn)，如果個體的基因型為短/短等位基因（S/S）,在遭遇較多應(yīng)激事件時患抑郁癥的風(fēng)險較高。證明個體患抑郁癥是應(yīng)激與遺傳相互作用結(jié)果[5]。

1.4 生物學(xué)因素

導(dǎo)致抑郁癥的主要生物學(xué)因素有下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸功能紊亂、神經(jīng)發(fā)生降低、氧化應(yīng)激、神經(jīng)營養(yǎng)因子失衡等，這些因素相互利用，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、神經(jīng)元的生存受到抑制，從而使機(jī)體對負(fù)性事件的敏感性增強(qiáng)或發(fā)生治療抵抗[6]。

2 抑郁癥與睡眠障礙及認(rèn)知損害的相關(guān)性

眾所周知，抑郁癥的臨床癥狀較為豐富，包括心境低落、快感缺乏、意志活動減退、思維障礙以及軀體癥狀等。但認(rèn)知障礙往往被忽視，另外，睡眠障礙在對抑郁癥患者進(jìn)行病情評估時被作為一個重要的衡量因素。因此，對于抑郁癥患者認(rèn)知及睡眠障礙進(jìn)一步的研究，有助于我們提高對抑郁癥的理解，更好的促進(jìn)患者疾病康復(fù)。

2.1 抑郁與失眠

抑郁癥發(fā)病期間常伴隨失眠癥狀，近十年，我們對失眠的概念有了重新的認(rèn)識，過去認(rèn)為，失眠癥狀如果沒有與臨床相關(guān)的其它精神疾病或醫(yī)學(xué)疾病共同存在的話，會把失眠作為一種原發(fā)疾病，否則，會將其視為一種繼發(fā)疾病。然而，許多臨床病例表明，失眠癥狀也可以在抑郁癥首次發(fā)病的數(shù)年前便存在，因此，許多臨床工作者和科研人員常把失眠“共病”抑郁作為臨床診斷。由此可見，失眠和抑郁癥存在密切的關(guān)聯(lián)，現(xiàn)如今，失眠不僅被看作是抑郁癥的一種癥狀，而且更可能是抑郁癥的先兆。C.Baglioni在2011年一項關(guān)于失眠是抑郁癥的預(yù)測因素的縱向流行病學(xué)研究的薈萃分析中提到，與沒有睡眠障礙的人相比，失眠的非抑郁癥患者患抑郁癥的風(fēng)險是前者的兩倍，因此，對睡眠障礙的患者早期治療可能降低患抑郁癥的風(fēng)險，并被認(rèn)為是精神衛(wèi)生保健領(lǐng)域的一種有益的一般預(yù)防策略[7]。另一項關(guān)于失眠與抑郁風(fēng)險的前瞻性隊列研究的薈萃分析也表明，失眠與抑郁風(fēng)險的增加具有顯著相關(guān)性，這對有睡眠障礙的非抑郁癥個體預(yù)防抑郁癥發(fā)生具有重大意義[8]。美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)系晚期情緒障礙干預(yù)研究中心和臨床神經(jīng)科學(xué)中心在2000年發(fā)表了一篇綜述，文章提及慢性失眠是是多種精神疾病發(fā)展的危險因素，其中包括抑郁癥在內(nèi)，也是抑郁癥發(fā)作的前驅(qū)癥狀、抑郁癥的后果或并發(fā)癥（伴隨癥狀），通常在臨床發(fā)作后作為殘留癥狀持續(xù)存在，并且是長期病程和治療反應(yīng)的預(yù)后指標(biāo)。在抑郁癥治療后，失眠癥狀通常會消失，但也能持續(xù)存在，這表明它很容易受到抑郁癥復(fù)發(fā)或癥狀再現(xiàn)的影響。失眠與抑郁癥為雙向關(guān)系，它們互為因果。有效治療慢性原發(fā)性失眠可能會降低抑郁癥發(fā)病率，而抑郁癥后的失眠治療可能會降低抑郁癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險[9]。

2.2 抑郁與認(rèn)知

此外，抑郁與認(rèn)知也有著密切的聯(lián)系，認(rèn)知功能又稱神經(jīng)認(rèn)知功能，是人腦對信息分辨、整合、加工處理的能力，包括視覺追蹤、工作記憶、邏輯推理、計劃能力等。2019年5月，王箐在青年學(xué)者雙周論壇作了名為“中國21世紀(jì)的經(jīng)濟(jì)增長和精神健康”的報告，報告中講述她的研究使用了2011,2013和2015年CHARLS對17000名45歲或以上成年人進(jìn)行三次連續(xù)調(diào)查數(shù)據(jù)，分析了中國經(jīng)濟(jì)狀況和心理健康之間的關(guān)系，結(jié)果顯示：中國人均GDP增長與心理健康惡化呈負(fù)相關(guān)，具體表現(xiàn)為抑郁癥狀得分較高、認(rèn)知損傷和對生活滿意度下降。這引發(fā)我們進(jìn)一步的思考，即抑郁癥和認(rèn)知之間是否存在某種特定的關(guān)聯(lián)？Rose EJ研究認(rèn)為，抑郁癥認(rèn)知障礙表現(xiàn)為以下幾個方面：執(zhí)行能力、注意力、記憶力、精神運(yùn)動性行為變化（激越或遲滯）、信息處理[10]，主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能、注意力、記憶力。執(zhí)行功能即控制、整合認(rèn)知行為的能力。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者學(xué)習(xí)、歸納規(guī)律的能力普遍降低，像常人一樣進(jìn)行有效迅速的邏輯判斷對他們來說是困難的。在注意力方面表現(xiàn)為注意力集中困難，注意時間短暫或固定于病態(tài)觀念或妄想。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者在執(zhí)行復(fù)雜的注意搜尋時，他們的選擇性注意反應(yīng)時間長于正常人群。記憶力則表現(xiàn)為短時及瞬間記憶力下降，自由聯(lián)想、粗質(zhì)回憶和再認(rèn)困難。研究發(fā)現(xiàn)，其中，后兩者的缺陷程度與抑郁程度呈顯著相關(guān)性[11]。Papakostas 等人STAR*D研究結(jié)果顯示，在基線患者中，有89.6%的患者都存在注意力集中困難等認(rèn)知癥狀[12]。功能性磁共振成像分析也表明：與對照組相比，抑郁癥患者的海馬旁回和海馬活化程度升高，這可能是抑郁癥患者發(fā)生記憶改變的機(jī)制[13]。而且在DSM-5和ICD-10的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，認(rèn)知癥狀是抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的重要條目。另一項納入112名老年抑郁癥患者的研究結(jié)果顯示：更嚴(yán)重的認(rèn)知癥狀（執(zhí)行功能）與更低的臨床治愈和更長的治愈時間存在顯著相關(guān)性[14]，H.J.Conradi等人對于267名患者隨訪3年的研究結(jié)果提示：在整個隨訪期間，認(rèn)知癥狀的持續(xù)時間長于其他的殘留癥狀（包括精力缺失、興趣減退、飲食問題、無價值感等）[15]，而殘留的認(rèn)知癥狀又是抑郁癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險因素之一，Saragoussi D的PERFORM的研究結(jié)果也證明了這一點(diǎn)[16]。且認(rèn)知功能改善常晚于其它抑郁癥狀的改善，即使抑郁癥好轉(zhuǎn)，但認(rèn)知癥狀也可能同失眠一樣作為殘留癥狀持續(xù)存在，導(dǎo)致患者處理工作事務(wù)的能力降低，影響社會功能的恢復(fù)。抑郁癥患者認(rèn)知功能損害涉及到感知、思維、 學(xué)習(xí)、注意、記憶和執(zhí)行等多方面，因此，改善認(rèn)知功能也將助于社會功能的恢復(fù)。隨著對抑郁癥認(rèn)識的逐漸深入，對于只改善抑郁癥狀的治療模式的傳統(tǒng)觀念將逐漸被淡化，更多的專家學(xué)者和臨床工作者將把抑郁癥患者認(rèn)知功能的恢復(fù)放在比改善抑郁癥狀更為重要的位置[17]。

3 青少年抑郁癥

青少年抑郁癥是一種普遍的致殘性疾病，往往預(yù)示著成年后會出現(xiàn)慢性和復(fù)發(fā)性疾病和損傷。近年來，抑郁癥發(fā)病呈現(xiàn)低齡化趨勢，青少年時期患抑郁癥的患者逐年增多，并伴有較強(qiáng)的自殺觀念，從而誘發(fā)自傷及自殺行為[18]。且大多數(shù)患有抑郁癥的成年人回憶起他們首次抑郁發(fā)作是在青少年時期[19]，青少年抑郁癥大部分的癥狀會延續(xù)到成年時期，然后發(fā)展成為成年人的抑郁障礙，甚至可以認(rèn)為青春期抑郁癥是成年抑郁癥的早發(fā)亞型，這也提示青少年抑郁癥預(yù)后較差。在青春期出現(xiàn)抑郁障礙意味著大量心理問題也極有可能出現(xiàn)在成年期[20]。此外，青少年發(fā)病具有特別高的慢性復(fù)發(fā)和終生社會功能減退的風(fēng)險[21]。而青少年抑郁的臨床表現(xiàn)往往又不典型，部分青少年抑郁癥以睡眠障礙作為首發(fā)癥狀，青少年睡眠障礙同樣會增加患抑郁癥的風(fēng)險，抑郁癥也同樣可以引發(fā)睡眠障礙。阮曉鶯對100例青少年抑郁癥患者進(jìn)行睡眠障礙分析，得出結(jié)論，青少年抑郁癥患者存在睡眠障礙，且睡眠障礙與病情嚴(yán)重程度相關(guān)[22]。至于認(rèn)知障礙，在成年抑郁癥已得到了證實(shí)，但對于青少年認(rèn)知功能的研究相對較少，一些學(xué)者對青少年腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了研究，其中認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)負(fù)責(zé)注意主導(dǎo)的認(rèn)知功能以及對情緒反應(yīng)至上而下的調(diào)控[23-24]，一些研究者在認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)方面發(fā)現(xiàn)了與健康人群的差異，認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)中的背外側(cè)前額葉與顳葉、頂葉、扣帶回中部、島葉、前扣帶回的功能連接性降低[25]。且有研究表明，青少年抑郁癥患者在完成執(zhí)行注意力測驗(yàn)時反應(yīng)速度較正常人群慢[26]。綜上所述，抑郁癥的這些特征清楚地表明，早期對青少年抑郁癥進(jìn)行有效的干預(yù)是必不可少的。因此，充分了解青少年抑郁癥的起病特征及病情演變，對青少年抑郁癥的治療和預(yù)后具有重大意義。

4 抑郁治療新進(jìn)展

抑郁癥的治療目標(biāo)是提高臨床治愈率，盡可能的減少病殘率和自殺率，提高生活質(zhì)量，恢復(fù)社會功能及減少復(fù)發(fā)風(fēng)險。眾所周知，抗抑郁藥物為目前治療抑郁癥的主要治療方法，包括SSRI藥物（選擇性5-HT再攝取抑制劑），去甲腎上腺素（NA）及5-HT重復(fù)攝取藥物，NA及重復(fù)攝取藥物（NDRIS）等。除外抗抑郁藥物治療外，新的研究領(lǐng)域使抑郁癥的治療邁向了更高層次的臺階。

4.1 認(rèn)知行為治療（CBT）及激活療法（BA）

抑郁癥的治療還可采用心理治療，而療效最確切的屬認(rèn)知行為治療（CBT），CBT指通過改變個人負(fù)性思維、信念及行為的方式以改變其不合理認(rèn)知從而改善心理障礙的一大類心理治療方法，它包括認(rèn)知治療和行為治療。CBT可有效緩解患者的抑郁癥狀，減少藥物可能相關(guān)的自殺風(fēng)險及復(fù)發(fā)率，可作為部分兒童及青少年患者的首選。CBT在治療輕到中度抑郁癥時可達(dá)到與藥物治療同樣的療效，在中到重度抑郁癥的治療中，CBT聯(lián)合藥物比單純藥物治療效果更佳[27]。但CBT通常操作復(fù)雜且價格昂貴。David Richards2016年7月在《柳葉刀》發(fā)表的一項新的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥可以通過更簡單的行為激活療法（BA）治療，該治療方法成為認(rèn)知行為治療更直接的替代方法，患者可進(jìn)行一些愉悅感和掌控感較高的活動以激活他們的行為，在增加積極強(qiáng)化作用的同時改善社會退縮行為，使患者重新回到正常的工作生活中。行為激活療法擁有與認(rèn)知行為療法同樣有效，同時較經(jīng)濟(jì)、操作更為簡便的優(yōu)點(diǎn)，可使得更加廣泛的開展心理治療[28]。

4.2 超級化激活環(huán)核苷酸門控陽離子通道——HCN蛋白通道

此外，最近有研究者在大腦中發(fā)現(xiàn)了一個蛋白，即超級化激活環(huán)核苷酸門控陽離子通道（HCN蛋白通道），因?yàn)槠淇梢哉{(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性，故研究者利用基因療法對該蛋白進(jìn)行干預(yù)，阻斷HCN通道以實(shí)現(xiàn)抗抑郁的效果，但系統(tǒng)性阻斷HCN通道會有強(qiáng)心作用，導(dǎo)致相關(guān)不良反應(yīng)的產(chǎn)生，研究人員發(fā)現(xiàn)，敲除HCN通道中的TRIP8b蛋白會消除強(qiáng)心的作用不影響心臟，同時起到抗抑郁的作用[29]。

4.3 全身冷凍療法

另有新的研究表明，輔助性全身冷凍療法可能會對抑郁癥的改善有著額外的幫助。治療條件是需讓身體在極短時間內(nèi)處于極低的溫度下，在目前對50多名已經(jīng)接受抑郁癥治療的患者進(jìn)行的隨機(jī)研究中，每天接受真正全身冷凍療法的患者，以該方式連續(xù)進(jìn)行10天，結(jié)果顯示無論是抑郁評分、還是情緒、動機(jī)以及睡眠質(zhì)量方面都有明顯的改善。相比較而言，那些只接受低溫，而非冷凍療法的患者抑郁相關(guān)癥狀改善欠佳。但冷凍療法在抑郁癥中的治療機(jī)制似乎不明確[30]。

5 總結(jié)

抑郁癥對個人產(chǎn)生巨大影響，造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而抑郁癥表現(xiàn)為多種形式，并伴有不同癥狀的組合，這使得發(fā)現(xiàn)抑郁癥更加困難，這意味著需要作出更大的努力來提高其診斷和管理。然而，我們對抑郁癥的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床癥狀的認(rèn)識還不夠全面，到目前為止還沒有提供足夠的認(rèn)識來開發(fā)更有效的治療方法，抑郁癥與認(rèn)知、失眠癥狀的關(guān)聯(lián)可以從發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)、對于治療結(jié)局的影響、殘留癥狀、對于復(fù)發(fā)的影響和對于社會功能的影響等多個方面、多個維度加以理解。抑郁癥的發(fā)生是生物、社會、心理因素相互作用的有結(jié)果，抑郁癥可以出現(xiàn)在任何年齡階段，但往往首發(fā)是在青春期，抑郁癥的早期預(yù)防、早期干預(yù)和有效管理都是至關(guān)重要的目標(biāo)，針對這些目標(biāo)，我們必須更全面的認(rèn)識抑郁癥所表現(xiàn)出的臨床癥狀背后的含義，更應(yīng)該理解抑郁癥的治療應(yīng)該是更全面的癥狀控制，以更有效的達(dá)到臨床治愈、促進(jìn)社會功能恢復(fù)以及降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。