焦培培，王超，譚煌英#

1北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029

2中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一組具有高度異質(zhì)性的少見腫瘤，可發(fā)生于全身各處，其中最常見的原發(fā)部位是胃、腸、胰腺，約占所有NEN的70%[1]。根據(jù)2019年世界衛(wèi)生組織（WHO）消化系統(tǒng)腫瘤的分類標(biāo)準(zhǔn)[2]，將胃腸道/肝膽胰NEN分為分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumour，NET）和分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。隨著內(nèi)窺鏡的普及和影像學(xué)的發(fā)展，NEN的檢出率明顯提高，其診斷及治療逐漸受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。生長抑素類似物（somatostatin analogue，SSA）是分化良好的晚期胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine tumour，GEP-NET）患者常用的治療藥物，目前，SSA可用于晚期GEP-NET的一線、二線治療及其他聯(lián)合治療方案。若SSA一線治療后進(jìn)展，采用SSA加量，可進(jìn)一步延長患者的無進(jìn)展生存期；或根據(jù)患者的不同情況，在SSA用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合其他療法也取得了一定療效。本文對常用SSA類藥物的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床實(shí)踐提供一定參考。

1 SSA的作用機(jī)制

SSA具有抗分泌作用和抑制腫瘤生長的作用，因此，可用于功能性和無功能性NET的治療。SSA可抑制胃腸激素分泌，其抗分泌作用可通過抑制腺苷酸環(huán)化酶活性和調(diào)節(jié)鈣離子通路實(shí)現(xiàn)[3]。同時(shí)，SSA可控制NET腫瘤生長，其抗增殖作用根據(jù)是否依賴于生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）分為直接和間接途徑，直接途徑中，SSA可與 SSTR 的 五 個(gè)亞 型（SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5）發(fā)生特異性結(jié)合，啟動(dòng)特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，抑制生長因子的產(chǎn)生，阻滯細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等；而間接途徑不依賴于SSTR，可間接通過抑制生長因子合成和激素分泌、抗血管生成、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等途徑實(shí)現(xiàn)[4]。

2 SSA一線治療

2.1 奧曲肽與蘭瑞肽

奧曲肽與蘭瑞肽是第一代被批準(zhǔn)用于臨床的SSA，對SSTR2和SSTR5具有較高的親和力，最初用于控制功能性GEP-NET患者的激素癥狀，隨后的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（PROMID和CLARINET）也證實(shí)了奧曲肽與蘭瑞肽的抗增殖活性。PROMID研究共納入85例未接受治療的晚期中長NET患者（Ki-67＜2%），其中42例接受長效奧曲肽（28天30 mg）治療，其中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間（time to tumor progression，TTP）為14.3個(gè)月；另外43例患者接受安慰劑治療，TTP僅為6個(gè)月；且與接受安慰劑治療的患者相比，接受奧曲肽治療患者的疾病穩(wěn)定率（66.7%vs37.2%）更高，但兩組均只有1例患者達(dá)到部分緩解[5]。CLARINET研究納入204例無功能腸胰NET患者（Ki-67＜10%），隨機(jī)分為蘭瑞肽組（4周120 mg）和安慰劑組，治療結(jié)束時(shí)，蘭瑞肽組患者的中位無進(jìn)展生存期（18個(gè)月vs未達(dá)到）、疾病穩(wěn)定率（65.1%vs33.0%）均明顯高于對照組，但兩組均未見達(dá)到部分緩解的患者[6]。以上兩項(xiàng)研究表明，雖然SSA在縮小腫瘤體積方面的作用有限，但可明顯延長患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），控制腫瘤增殖?；赑ROMID和CLARINET的研究結(jié)果，目前國內(nèi)外指南共識(shí)均推薦，除用于類癌綜合征及功能性胰腺NET外，SSA也可作為晚期無功能GEPNET患者的一線治療藥物之一[7-8]。一項(xiàng)單中心回顧性研究分析了682例分化良好的晚期GEP-NET患者的治療方案順序及健康資源使用情況，表明SSA單藥治療（69.7%）是晚期GEP-NET常用的一線治療方案[9]。

2.2 帕瑞肽

帕瑞肽是第二代新型多受體靶向（SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR5）SSA，目前主要用于肢端肥大癥和庫欣病的治療。與一代SSA相比，帕瑞肽對SSTR2的親和力較低，但對SSTR1、SSTR3和SSTR5的親和力較高。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)研究通過比較帕瑞肽（60 mg）和長效奧曲肽（40 mg）對轉(zhuǎn)移性GEP-NET患者癥狀控制的有效性和安全性，表明帕瑞肽在癥狀控制方面并無明顯優(yōu)越性，但顯示出了更高的腫瘤控制率（62.7%vs46.2%）以及更長的PFS（11.8 個(gè)月vs6.8個(gè)月）[10]。Yao等[11]開展的一項(xiàng)Ⅰ期劑量遞增研究，納入29例晚期NET（胃腸胰和肺來源）患者，分別接受80 mg和120 mg帕瑞肽治療，接受120 mg帕瑞肽治療的患者中，2例患者達(dá)到部分緩解，但統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不明顯（P=0.08），在一定程度上表明高劑量帕瑞肽與腫瘤縮小有關(guān)；值得注意的是，31%接受120 mg帕瑞肽治療的患者中出現(xiàn)了嚴(yán)重的心動(dòng)過緩（心率＜40次/分）。與第一代SSA相比，帕瑞肽的不良反應(yīng)較多，如高血糖、疲勞和惡心等均較常見；且目前沒有證據(jù)表明，帕瑞肽具有更強(qiáng)的抗增殖活性，因此，該藥尚未作為晚期NET患者的常規(guī)治療藥物[12]。

3 SSA加量治療

SSA常用于分化良好的中低級別、腫瘤負(fù)荷較小的GEP-NET患者的抗腫瘤治療。歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)（European Neuroendocrine Tumor Society System，ENETS）指南提出，在SSA一線治療進(jìn)展后，二線可考慮增加SSA劑量（增加劑量強(qiáng)度或縮短用藥間隔）[7]。一項(xiàng)回顧性研究納入意大利13個(gè)中心共140例G1和G2級GEP-NET患者，在標(biāo)準(zhǔn)劑量SSA一線治療進(jìn)展后，采用高劑量SSA作為后線治療，總體中位PFS時(shí)間為31個(gè)月，其中與三線或更后線治療（22個(gè)月）相比，高劑量SSA作為二線治療的中位PFS長達(dá)57個(gè)月[13]。在這項(xiàng)回顧性研究中，7例屬于增加劑量強(qiáng)度（蘭瑞肽180 mg/長效奧曲肽60 mg，28天1次），133例屬于縮短用藥間隔（蘭瑞肽120 mg/長效奧曲肽30 mg，14天或21天1次）[13]。一項(xiàng)國際多中心、Ⅲ期研究納入229例一線長效奧曲肽（28天30 mg）治療后進(jìn)展的晚期中腸NET患者（Ki-67＜20%），將其隨機(jī)分為177Lu-Dotatate組和對照組，其中接受高劑量長效奧曲肽（28天60 mg）治療的對照組患者額外獲得了8.4個(gè)月的PFS，且耐受性良好[14]。由此可見，SSA增量能夠進(jìn)一步延長PFS，可作為晚期GEP-NET患者一種積極的治療選擇，未來應(yīng)設(shè)計(jì)前瞻性研究，以明確發(fā)揮最大抗腫瘤活性的SSA劑量和應(yīng)用時(shí)機(jī)。

4 SSA聯(lián)合治療

4.1 與雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）抑制劑聯(lián)合

根據(jù)晚期GEP-NET患者的不同情況，可采用SSA聯(lián)合治療。依維莫司是臨床較常用的聯(lián)合用藥之一，可通過作用于哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白上游的磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）信號(hào)通路，抑制靶蛋白的合成并下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)等，抑制細(xì)胞代謝、生長、增殖和抗血管生成來發(fā)揮抗NET作用，這已在胰腺和胃腸肺來源的晚期NET患者中得到證實(shí)[15-16]。

多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，依維莫司與SSA聯(lián)合用藥時(shí)的中位PFS為16～33個(gè)月，高于依維莫司單藥的11個(gè)月[17-18]。RADIANT-2研究共納入429例中低級別、有類癌綜合征病史的晚期NET患者（胃腸道、肺、肝和不明原發(fā)灶），隨機(jī)分為依維莫司（10 mg/d）組和安慰劑組，兩組患者均聯(lián)用長效奧曲肽（28天30 mg）治療，旨在探討SSA聯(lián)合依維莫司相比SSA單藥是否有協(xié)同增效作用，結(jié)果顯示，依維莫司組患者的中位PFS（16.4個(gè)月vs11.3個(gè)月）長于安慰劑組患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[18]。值得注意的是，對肺和結(jié)直腸亞組的后續(xù)分析結(jié)果顯示，與安慰劑組患者相比，依維莫司組患者的中位PFS明顯改善[19-20]。EVERLAR研究采用依維莫司（每天10 mg）+奧曲肽（28天30 mg）聯(lián)合方案治療43例晚期、進(jìn)展性無功能胃腸NET患者，結(jié)果顯示，12個(gè)月的中位PFS率高達(dá)62.3%，而24個(gè)月時(shí)為43.6%，未達(dá)到中位總生存期（overall survival，OS），表明聯(lián)合治療對于無功能胃腸NET患者可能具有潛在的益處[21]。目前，關(guān)于SSA聯(lián)合依維莫司是否比SSA單用或依維莫司單用帶來更大的生存獲益仍存在爭議，這或許與接受治療的患者選擇有關(guān)，將來有必要進(jìn)一步研究以確定聯(lián)合療法的獲益人群。

4.2 與化療聯(lián)合

目前，化療仍是最有效的抗腫瘤治療手段之一，除用于分化差、腫瘤負(fù)荷較大、進(jìn)展迅速的NEC患者外，也可用于Ki-67指數(shù)較高及其他方案（如SSA、靶向藥物等）治療失敗的晚期高分化的GEP-NET，尤其是胰腺起源的患者[22]。若同時(shí)伴有生長抑素受體陽性表達(dá)，可考慮SSA與化療聯(lián)合。

意大利一項(xiàng)前瞻性單臂、多中心Ⅱ期研究納入45例晚期轉(zhuǎn)移性、中高分化NET患者，其中71.1%原發(fā)于腸胰、95.6%奧曲肽掃描陽性，該研究采用長效奧曲肽聯(lián)合卡培他濱+貝伐珠單抗（XELBEVOCT方案）治療，結(jié)果顯示，8例（17.8%）部分緩解，29例（64.4%）疾病穩(wěn)定，中位PFS為14.9個(gè)月，未達(dá)到中位OS，總體耐受性良好；相比之下，該研究的客觀緩解率（17.8%）遠(yuǎn)高于既往研究中長效奧曲肽單用的應(yīng)答率（3%左右）[23]，表明SSA聯(lián)合化療有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的潛力，而不僅是控制腫瘤增殖。目前，尚有一些旨在評估SSA聯(lián)合替莫唑胺，聯(lián)合雷莫蘆單抗等方案療效的Ⅱ期或Ⅲ期研究正在進(jìn)行中[24]。

4.3 與肽受體放射性核素治療聯(lián)合

肽受體放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）通過使用放射性核素（如111In、90Y、177Lu）標(biāo)記SSA，制成一種新型復(fù)合藥物，借助SSA與SSTR的特異性結(jié)合，將標(biāo)記核素的SSA輸送至腫瘤細(xì)胞表面，隨后核素內(nèi)化并釋放高能量的β射線導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，有較強(qiáng)的抗腫瘤效果。

一項(xiàng)回顧性研究納入168例無法手術(shù)切除的晚期GEP-NET患者，將其分為PRRT單用組和聯(lián)合組（PRRT聯(lián)合SSA治療），SSA主要作為PRRT的聯(lián)合治療和（或）PRRT單獨(dú)治療后的維持治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的中位PFS（48個(gè)月vs27個(gè)月）、中位OS（91個(gè)月vs47個(gè)月）均明顯長于PRRT單用組患者，且臨床獲益率更高（95%vs79%）、不良反應(yīng)發(fā)生率更低（26%vs63%）[25]。Prasad等[26]開展了一項(xiàng)多中心、回顧性研究，旨在探討蘭瑞肽聯(lián)合PRRT治療NET患者的有效性和安全性，該研究共納入40例（39例GEP-NET，1例肺NET），治療周期結(jié)束時(shí)，患者的PFS率為91.7%，客觀緩解率為27.3%，幾乎沒有毒性報(bào)告，在一定程度上提示蘭瑞肽與PRRT的聯(lián)合方案在GEP-NET患者中的潛在獲益及良好的耐受性，未來有必要開展前瞻性研究加以證實(shí)。

4.4 與中藥聯(lián)合

與靶向藥物、化療等治療方法相比，中藥抗腫瘤具有多靶點(diǎn)治療、長期應(yīng)用醫(yī)療花費(fèi)成本低、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢，尤其適合于發(fā)展緩慢、生存期長的NET患者。李梅等[27]的單中心、回顧性研究共納入39例晚期GEP-NET患者，該研究在SSA（奧曲肽或蘭瑞肽）的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥湯劑治療，主要依據(jù)患者癥狀結(jié)合中醫(yī)辨證將晚期GEP-NET分為4個(gè)基本證型，分別為肝氣郁滯證、脾虛胃熱證、脾胃氣虛證和肝腎陰虛證，并給予各證型相應(yīng)方藥。截止觀察終點(diǎn)時(shí)，疾病控制率為48.7%，中位TTP達(dá)22.9個(gè)月，比PROMID研究中長效奧曲肽組患者的14.3個(gè)月延長了8.6個(gè)月，治療后患者生活質(zhì)量也明顯改善。未來應(yīng)設(shè)計(jì)前瞻性對照研究，進(jìn)一步證實(shí)聯(lián)合治療的優(yōu)勢。

5 小結(jié)與展望

分化良好的晚期GEP-NET患者可選擇包括SSA、靶向藥物、化療、PRRT、外科減瘤術(shù)等在內(nèi)的治療方法，其中SSA是比較常用的一線治療方案，尤其適用于G1/G2級、Ki-67＜10%、生長緩慢、腫瘤負(fù)荷較小、生長抑素受體陽性表達(dá)的患者。在一線治療進(jìn)展后，不同情況采用SSA加量，SSA聯(lián)合療法如依維莫司、化療、PRRT和中藥等對晚期GEP-NET患者均有一定程度的獲益。

值得注意的是，雖然SSA對晚期GEP-NET治療的研究越來越完善，但仍存在一些問題，具體包括以下三個(gè)方面：①目前國內(nèi)可開展生長抑素受體顯像的醫(yī)院屈指可數(shù)且價(jià)格昂貴，一定程度上導(dǎo)致受檢測的患者較少。SSTR的免疫組化檢測技術(shù)相對容易開展，且能夠輔助診斷、指導(dǎo)用藥及預(yù)測療效，因此，推薦臨床常規(guī)做SSTR2的免疫組化染色，有條件的醫(yī)院可進(jìn)行多受體檢測。②SSA聯(lián)合治療可供選擇的方案很多且各有其優(yōu)缺點(diǎn)，如何確定聯(lián)合治療的潛在獲益人群，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，改善患者長期生存是亟需解決的問題，未來有必要開展進(jìn)一步研究尋找有助于優(yōu)化治療的新型生物標(biāo)志物。③目前，臨床可用的SSA十分有限且主要是針對SSTR2，未來應(yīng)大力開發(fā)針對NEN多受體亞型的新藥，最大程度地發(fā)揮SSA在抗腫瘤治療中的潛力；針對某些SSTR低表達(dá)的NET，可利用基因轉(zhuǎn)染等技術(shù)提高SSTR表達(dá)以提高療效，改善預(yù)后。