人工智能讀片技術在肺部轉(zhuǎn)移瘤患者綜合診斷和治療中的應用

尹 航 吳華偉 錢曉哲 唐 健 潘文標 趙曉菁

肺是惡性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位之一，隨著惡性腫瘤的治療技術和手段不斷發(fā)展，腫瘤患者的生存時間逐漸延長，故肺部轉(zhuǎn)移瘤的患病率呈逐年增高趨勢。據(jù)統(tǒng)計，>75%的肺轉(zhuǎn)移瘤患者合并肺外轉(zhuǎn)移，僅約15%～25%的患者轉(zhuǎn)移灶局限于肺內(nèi)且符合根治性切除適應證[1]。因此，對于轉(zhuǎn)移瘤患者的全面評估十分重要，全身PET-CT檢查可評估患者的全身情況，但對于直徑<1 cm的肺部轉(zhuǎn)移瘤，其作用有限。肺部轉(zhuǎn)移瘤切除手術的基本原則是盡可能完整切除轉(zhuǎn)移灶，盡量多保留肺組織，以提高患者的生存率并改善其生存質(zhì)量。讀片遺漏對患者的預后有一定的影響，故術前通過讀片明確肺部轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量和位置對制訂手術方案和判斷手術效果具有重要意義。

隨著大數(shù)據(jù)分析的應用和人工智能(artificial intelligence，AI)技術的計算能力顯著提高，以及新的深度學習算法的開展，AI的應用范圍越來越廣泛。AI讀片技術可從影像學檢查的圖像中提取出肉眼易遺漏的信息，從而提高圖像的診斷準確率。上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院胸外科應用AI技術讀片，以期提高肺部轉(zhuǎn)移瘤檢出率和手術完整切除率，避免不當?shù)氖中g，減少患者的創(chuàng)傷。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2014年1月—2020年1月在上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院胸外科行手術治療的169例肺部轉(zhuǎn)移瘤患者術前和術后隨訪的影像學資料(包括患者術前胸部CT、全身PET-CT檢查資料，術后隨訪胸部CT檢查資料，原發(fā)疾病部位的影像學資料)。169例患者中，男101例、女68例，年齡范圍14～79歲，年齡為(57.4±12.3)歲； ≤55歲患者48例、>55歲患者121例。原發(fā)腫瘤：結直腸癌66例，泌尿系統(tǒng)腫瘤29例(腎癌22例、膀胱癌6例、前列腺癌1例)，肝癌22例，乳腺癌18例，頭頸頜面部來源腫瘤11例(鼻咽癌4例、唾液腺癌2例、喉癌1例、舌癌1例、腮腺癌1例、甲狀腺癌2例)，骨和軟組織肉瘤7例，婦科腫瘤7例(宮頸癌2例、子宮內(nèi)膜癌2例、卵巢癌3例)，生殖系統(tǒng)腫瘤4例(精原細胞腫瘤、葡萄胎各2例)，胃十二指腸腫瘤4例，胰腺癌1例。寡轉(zhuǎn)移患者130例，多發(fā)轉(zhuǎn)移患者39例。

1.2 方法 對于原發(fā)腫瘤的復發(fā)多依靠影像學檢查來診斷；對于出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移瘤進展，以及除肺以外的第二靶器官轉(zhuǎn)移多依靠影像學檢查結合病理學檢查來診斷。采用AI讀片技術與人工讀片相結合的方法對比患者術前與術后隨訪的影像學資料，統(tǒng)計經(jīng)過AI讀片后考慮為肺部轉(zhuǎn)移瘤的結節(jié)、手術中切除的結節(jié)、未被切除但AI讀片后考慮為肺部轉(zhuǎn)移瘤的結節(jié)，判定術后“復發(fā)”的結節(jié)是否為原來的影像學資料上遺漏或存疑的結節(jié)。如果術前AI讀片與人工讀片相結合后考慮的肺部轉(zhuǎn)移瘤與手術切除結節(jié)相符，且在隨訪中未發(fā)現(xiàn)原有結節(jié)增大，則認為該患者肺部轉(zhuǎn)移瘤被完整切除。讀片分為兩個部分：①由兩名經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)師和兩名有豐富讀片經(jīng)驗的胸外科醫(yī)師分別讀片，記錄考慮為肺部轉(zhuǎn)移瘤的結節(jié)并匯總；同時將患者影像學資料應用上海皓樺科技股份有限公司提供的AI軟件進行讀片。②將人工讀片和AI讀片的肺結節(jié)全部檢出，由放射科醫(yī)師和胸外科醫(yī)師共同讀片，確定考慮為肺部轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量，重點標記考慮為肺部轉(zhuǎn)移瘤但手術未切除的結節(jié)，在隨訪過程中觀察這些結節(jié)有無進展。

1.3 觀察指標 將患者出現(xiàn)原發(fā)腫瘤的原位復發(fā)或出現(xiàn)除肺以外的第二靶器官轉(zhuǎn)移作為隨訪終點。將性別(男、女)、年齡(≤55歲、>55歲)、原發(fā)腫瘤病理類型[結直腸腫瘤、肝臟腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、乳腺腫瘤、頭頸頜面部腫瘤、骨和軟組織肉瘤、婦科和生殖系統(tǒng)腫瘤、其他腫瘤(胃十二指腸腫瘤和胰腺腫瘤)]、肺部轉(zhuǎn)移瘤是否被完整切除、肺部轉(zhuǎn)移瘤是否為寡轉(zhuǎn)移納入基線資料進行統(tǒng)計。肺部轉(zhuǎn)移瘤寡轉(zhuǎn)移按照結直腸癌肺轉(zhuǎn)移多學科綜合治療專家共識(2018版)[2]的分類標準定義，≤4處轉(zhuǎn)移灶為寡轉(zhuǎn)移。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件和R軟件。計數(shù)資料以頻數(shù)(n)和百分率(%)表示。采用Kaplan-Meier法計算術前讀片遺漏患者、非遺漏患者術后1、2、3年的無進展生存率(progression-free surial，PFS)，采用log-rank法比較兩者間的差異。采用單因素和多因素CoX分析確定影響患者預后的危險因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 肺部轉(zhuǎn)移瘤患者的隨訪情況 169例患者中，8例術后失訪，2例死于非腫瘤相關原因；其余159例患者每年隨訪時進行原發(fā)疾病和胸部CT檢查，直至隨訪終點事件發(fā)生。61例患者出現(xiàn)全身不同部位的腫瘤進展，包括原發(fā)腫瘤局部復發(fā)或肺以外第二靶器官轉(zhuǎn)移45例(其中11例合并肺部進展)、單純肺部進展16例；其余98例患者暫無明確腫瘤進展證據(jù)。單純或合并肺部進展的27例患者中，因術前讀片遺漏導致腫瘤進展13例(48.15%，13/27)，其中僅為術前讀片遺漏6例、術前讀片遺漏+新發(fā)肺部轉(zhuǎn)移瘤7例；新發(fā)肺部轉(zhuǎn)移瘤20例(74.07%，20/27)，其中僅為新發(fā)肺部轉(zhuǎn)移瘤13例、術前讀片遺漏+新發(fā)肺部轉(zhuǎn)移瘤7例；轉(zhuǎn)移瘤切緣復發(fā)2例(7.40%，2/27)，其中單純切緣復發(fā)1例、術前讀片遺漏+新發(fā)肺部轉(zhuǎn)移瘤+切緣復發(fā)1例。

2.2 不同類型原發(fā)腫瘤患者肺部轉(zhuǎn)移瘤進展情況 術前讀片遺漏腫瘤進展6例，其中結直腸腫瘤3例、泌尿系統(tǒng)腫瘤1例、乳腺腫瘤1例、頭頸頜面部腫瘤1例。新發(fā)肺部轉(zhuǎn)移瘤13例，其中結直腸腫瘤4例、肝臟腫瘤2例、泌尿系統(tǒng)腫瘤1例、乳腺腫瘤3例、頭頸頜面部腫瘤1例、婦科腫瘤1例、胰腺腫瘤1例。術前讀片遺漏腫瘤進展+新發(fā)肺部轉(zhuǎn)移瘤7例，其中結直腸腫瘤4例、肝臟腫瘤2例、泌尿系統(tǒng)腫瘤1例。

2.3 術前讀片遺漏對患者的術后PFS的影響 13例術前讀片有遺漏的患者術后1、2、3年的PFS分別為76.9%(10/13)、69.9%(9/13)、53.8%(7/13)，146例術前讀片無遺漏的患者分別為80.8%(118/146)、74.0%(108/146)、68.5%(100/146)。術前讀片無遺漏患者術后1、2、3年PFS均顯著高于術前讀片有遺漏者(P值均<0.05)。

2.4 肺部轉(zhuǎn)移瘤患者預后的危險因素分析 單因素分析結果顯示，腫瘤是否系寡轉(zhuǎn)移(HR=4.636,95%CI為4.201～5.117)、原發(fā)腫瘤病理類型(HR=1.373,95%CI為1.312～1.438)、肺部轉(zhuǎn)移瘤是否被完整切除(HR=1.632,95%CI為1.580～1.686)為影響患者預后的危險因素(P值均<0.05)，年齡(HR=0.993,95%CI為0.969～1.018)、性別(HR=0.969,95%CI為0.911～1.030)不是影響患者預后的危險因素(P值均>0.05)。剔除年齡、性別因素后的多因素COX分析結果顯示，腫瘤是否系寡轉(zhuǎn)移(HR=3.211，95%CI為2.839～3.565)、原發(fā)腫瘤病理類型(HR=1.339，95%CI為1.279～1.402)、肺部轉(zhuǎn)移瘤是否被完整切除(HR=1.485，95%CI為1.439～1.536)是影響患者預后的危險因素(P值均<0.05)，其中，腫瘤是否系寡轉(zhuǎn)移與患者預后的相關性最高。

3 討 論

隨著惡性腫瘤患者的生存時間延長和CT技術在臨床應用的普及，肺部轉(zhuǎn)移瘤發(fā)現(xiàn)率逐年升高。目前，AI讀片技術在臨床的應用越來越多，在近期的AI讀片與人工讀片的比賽中，AI讀片技術突顯了其快速的計算能力、高效的學習能力和不知疲倦的持久性，可見AI技術具有廣闊的臨床應用前景。

目前絕大多數(shù)的AI讀片軟件仍處于初級階段，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院胸外科將其應用于尋找肺部轉(zhuǎn)移瘤，而不是用于判別肺結節(jié)性質(zhì)。目前的AI讀片軟件僅能用于尋找和發(fā)現(xiàn)更多的肺結節(jié)，雖經(jīng)過深度學習技術和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡技術的改進，但仍僅能對結節(jié)的良惡性做出初步判斷，尚未對各種類型轉(zhuǎn)移瘤的形態(tài)及其生物學特點進行深度學習。在臨床實踐中，有經(jīng)驗的讀片者易受讀片時的狀態(tài)、視野范圍、時間限制等因素影響而導致漏診或判斷失誤。容易漏診的4類肺結節(jié)為微小(直徑為1～3 mm)結節(jié)，肺門血管旁、氣管旁或鄰近縱隔的結節(jié)，胸膜下的小結節(jié)，形態(tài)非典型的類圓形小結節(jié)。

與人工讀片相比，AI讀片技術在尋找肺結節(jié)方面具有顯著的優(yōu)勢，但準確度不高，因此需要通過人工讀片對結節(jié)逐個復核，以降低肺轉(zhuǎn)移瘤漏診的概率。

3.1 手術完整切除肺部轉(zhuǎn)移瘤的意義 腫瘤發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，表明原發(fā)腫瘤已進展至晚期。Martini等[3]的研究結果顯示，在有效控制原發(fā)腫瘤后，采用保守方案治療的肺部轉(zhuǎn)移瘤患者5年生存率<5%。早在1927年，Divis施行了第1例肺部轉(zhuǎn)移瘤的手術并獲得成功；1991年，美國成立國際肺轉(zhuǎn)移瘤注冊中心，收集了歐美18個中心大量肺轉(zhuǎn)移瘤手術的臨床資料，得出了肺部轉(zhuǎn)移瘤切除術是安全、有效的結論[4]。

研究結果表明，在結直腸癌[5]、肝癌[6]、乳腺癌[7]、泌尿系統(tǒng)腫瘤、頭頸頜面部腫瘤[8]、婦科和生殖系統(tǒng)腫瘤、軟組織肉瘤、黑色素瘤等常見惡性腫瘤發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的患者中，一部分經(jīng)過篩選的患者(原發(fā)腫瘤控制好、無肺外轉(zhuǎn)移、可以完整切除肺轉(zhuǎn)移灶)行肺部轉(zhuǎn)移瘤切除術后可獲得較好的臨床效果。

3.2 AI讀片技術在臨床診療中的作用 AI讀片技術對于肺部轉(zhuǎn)移瘤患者的術前評估十分重要，其可決定是否切除腫瘤、如何切除腫瘤和切除腫瘤的范圍等。AI讀片技術能協(xié)助臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)全部的肺結節(jié)，從而篩選出所有的肺部轉(zhuǎn)移瘤；對于可徹底切除的寡轉(zhuǎn)移瘤首選手術切除，對于無法完整切除的腫瘤建議選擇保守治療，對于可切除的多發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤建議行綜合診斷和治療的評估，以確定手術和藥物治療的最佳時機。上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院胸外科收治了14例在外院行肺部轉(zhuǎn)移瘤切除術后“復發(fā)”的患者，通過對其術前影像學資料分析發(fā)現(xiàn)，其中11例患者于數(shù)月后發(fā)現(xiàn)的“復發(fā)腫瘤”在術前已存在，因腫瘤太小或位置隱蔽，故在讀片時被遺漏。同樣，對于術前AI評估提示肺部轉(zhuǎn)移瘤無法手術切除的患者，不需行手術治療。本研究中，13例術后隨訪中發(fā)現(xiàn)因術前讀片遺漏而導致腫瘤進展的患者，如術前采用AI讀片技術評估，可制訂更好的治療方案。本研究中，7例經(jīng)病理學檢查證實為新發(fā)的肺部轉(zhuǎn)移瘤患者術后隨訪近6年無復發(fā)和轉(zhuǎn)移證據(jù)，相關腫瘤指標亦基本正常，按照結直腸癌肺轉(zhuǎn)移多學科綜合治療專家共識(2018版)[2]的分類標準定義為寡轉(zhuǎn)移瘤(轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量≤4個)，表明寡轉(zhuǎn)移瘤患者手術效果較好，因此術前評估轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量對于患者預后具有重要意義。

目前的AI技術已被應用于諸多臨床實踐中，如在影像科開展的讀片、診斷和治療策略制訂方面的應用，AI讀片技術聯(lián)合人工讀片可減少肺和轉(zhuǎn)移瘤的漏診[9]。本研究結果顯示，術前讀片未遺漏患者術后1、2、3年PFS均顯著高于術前讀片遺漏者。然而，患者的預后并不完全取決于讀片后肺部轉(zhuǎn)移瘤是否被完整切除，原發(fā)腫瘤的類型、分期，以及患者是否接受科學規(guī)范的綜合治療均可影響其預后。本研究單因素和多因素分析結果均顯示，腫瘤是否系寡轉(zhuǎn)移、原發(fā)腫瘤病理類型、肺部轉(zhuǎn)移瘤是否被完整切除是影響患者預后的危險因素。

3.3 隨訪的意義 首次發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移瘤后應先行一段時間隨訪，再考慮行手術治療，尤其當患者同期存在腫瘤相關指標水平升高時。研究結果表明，肺部轉(zhuǎn)移瘤患者相關的腫瘤指標物水平(如結直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者的CEA[5]、肝癌肺轉(zhuǎn)移患者的AFP[6])顯著高于正常值是手術效果不佳的危險因素。如患者行肺部轉(zhuǎn)移瘤切除手術后不久即發(fā)現(xiàn)新的肺部轉(zhuǎn)移瘤，且相關腫瘤指標水平較高時，立即手術可能對患者的遠期預后并無明顯改善，而根據(jù)原發(fā)腫瘤的類型、病理、分期制訂出科學的隨訪或藥物治療周期，將有助于發(fā)現(xiàn)隱藏在肺內(nèi)、肺外的轉(zhuǎn)移病灶。隨訪期間可對原發(fā)腫瘤進行化學治療、靶向治療或免疫治療；患者經(jīng)過一段時間的隨訪，如轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量無增多，可行手術治療；如肺轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量增多，則認為這類患者手術獲益低，遠期效果不佳，建議經(jīng)多學科綜合診斷和治療后再選擇合適的治療方案。

新發(fā)肺部轉(zhuǎn)移瘤的患者預后較差。因此，隨訪可篩查出預后不良的患者，從而選擇更合適的治療方案，避免對患者施行低獲益的手術。

3.4 手術切除的范圍 肺部轉(zhuǎn)移瘤的治療原則為盡量切除病變肺組織，保留正常肺組織，不宜行全肺切除手術。發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移瘤表明患者已處于腫瘤晚期，行肺部轉(zhuǎn)移瘤切除術后，建議仍需要針對原發(fā)疾病進行放射和化學治療或靶向免疫治療。有研究[10]結果表明，因肺部轉(zhuǎn)移瘤行全肺切除術的患者術后生存時間<2年。因此，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院胸外科認為，肺部轉(zhuǎn)移瘤切除術應以肺楔形切除、肺段切除、肺葉切除為主，避免行全肺切除術。本研究中有2例腫瘤較大(直徑>2 cm)的患者行肺楔形切除術，術后隨訪發(fā)現(xiàn)切緣復發(fā)。因此，對于較大的轉(zhuǎn)移瘤，建議至少行肺段切除術。

目前，關于肺部轉(zhuǎn)移瘤的診斷和治療仍處于探索階段，隨著醫(yī)學技術的進步與多學科綜合診斷和治療的理念深入人心，肺部轉(zhuǎn)移瘤的手術指征和原則將不斷得以完善，最終患者可獲得越來越好的治療效果。

人工讀片傾向于發(fā)現(xiàn)有問題的肺結節(jié)，而目前的AI讀片技術的主要作用是幫助臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)易被肉眼忽略的結節(jié)。因此，人機共同讀片的靈敏度、特異度均高于單純?nèi)斯ぷx片或者單純AI讀片。經(jīng)過病理學檢查的驗證，證實了AI讀片在經(jīng)過專業(yè)醫(yī)師審核后可較真實地反映患者肺部轉(zhuǎn)移瘤的情況，如將此技術應用于臨床，可更好地篩選適合手術的患者，為肺部轉(zhuǎn)移瘤的患者提供更合適的治療方案。

因本研究僅為單中心回顧性分析，樣本量和隨訪時間均不足，故研究結果可能存在一定偏倚，尚待進一步隨訪總結，分析相關結果和預后的危險因素。