中西醫(yī)關(guān)于菌-腸-腦軸與失眠關(guān)聯(lián)機制的探討＊

李雅方，梁瑞瓊，邱鴻鐘

（廣州中醫(yī)藥大學經(jīng)濟與管理學院 廣州 510006）

據(jù)古籍記載，失眠是一種歷史悠久的疾病。傳統(tǒng)中醫(yī)將失眠稱為“不得眠”“不得臥”“不寐”“目不瞑”等，在現(xiàn)代醫(yī)學中，失眠泛指符合診斷標準的失眠障礙（insomnia disorder）和 各 類 失 眠 癥 狀（insomnia symptoms），失眠嚴重影響著人類的工作記憶、個體警覺性以及注意聚焦等功能[1]，也是自殺行為（想法）的重要風險預測因子[2]，根據(jù)流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，慢性失眠癥的患病率在6%-30%之間，我國普通成年人群中失眠的患病率在9.2%-11.2%之間。本研究依托國家中醫(yī)藥管理局委托專項課題《中醫(yī)藥科研“西化”問題及對策研究》，嘗試結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)經(jīng)典《黃帝內(nèi)經(jīng)》中提出的“胃不和則臥不安”和“胃與大腸相表里”等命題，吸收現(xiàn)代醫(yī)學關(guān)于菌-腸-腦軸(Microbiome-Gut-Brain Axis)的系列發(fā)現(xiàn)，綜合探討菌-腸-腦軸與失眠關(guān)聯(lián)的病理生理機制，旨在對中西醫(yī)關(guān)于不寐（失眠）機制進行跨文化比較研究，對傳統(tǒng)中醫(yī)理論命題的現(xiàn)代解釋提供科學依據(jù)，為臨床治療失眠提供一種新的思路，也期望能夠為新時代中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究提供思路借鑒，為推動中西醫(yī)統(tǒng)一團結(jié)戰(zhàn)線的形成貢獻綿薄之力。

1 中醫(yī)對失眠病機的綜合認識

傳統(tǒng)中醫(yī)對失眠的病理機制早有較為全面的認識，各家學說大體上可以概述為以下五個觀點。

觀點一，認為人體內(nèi)的衛(wèi)氣不得入陰，陽盛陰虛?！端貑枴ご蠡笳摗分悬S帝發(fā)問：“病而不得臥者，何氣使然?！贬忉專骸靶l(wèi)氣不得入于陰，常留于陽，留于陽則陽氣滿，陽氣滿則陽盛，不得入于陰則陰氣虛，故目不瞑矣。”《靈樞·邪客》又載：“今厥氣客于五藏六府，則衛(wèi)氣獨衛(wèi)其外，行于陽，不得入于陰，行于陽則陽氣盛，陽氣盛則陽陷，不得入于陰，陰虛，故目不瞑?！薄端貑枴ご蠡笳摗吩唬骸捌淠c胃小，皮膚滑以緩，分肉解利，衛(wèi)氣之留于陽也久，故少瞑焉?！?/p>

觀點二，認為腑有所傷，精無所寄。《素問·病能論篇》中黃帝問：“人有臥而有所不安者何也？”岐伯解釋：“藏有所傷，及精有所之寄則安，故人不能懸其病也”《金匱要略》曰：“虛勞虛煩不得眠?！泵鞔鷱埥橘e《景岳全書·不寐》曰：“真陰精血之不足，陰陽不變，而神有不安其室耳。”據(jù)中醫(yī)典籍記載，被古代中醫(yī)家提到的導致失眠的臟腑病變還有“膽寒”“肝病”“血氣衰”等。

觀點三，認為營氣衰少而衛(wèi)氣內(nèi)伐。《靈樞·營衛(wèi)生會》曰：“老者之氣血衰，其肌肉枯，氣道澀，五藏之氣相搏，其營氣衰少而衛(wèi)氣內(nèi)伐，故晝不精，夜不瞑。”《難經(jīng)·六十四難》曰：“老人血氣衰，肌肉不滑，營衛(wèi)之道澀，故晝?nèi)詹荒芫?，夜不得寐也。故知老人不得寐也?！薄鹅`樞·營衛(wèi)生會》曰：“壯者之氣血盛，其肌肉滑，氣道通，營衛(wèi)之行，不失其常，故晝精而夜瞑?！?/p>

觀點四，認為邪從外襲所致。《靈樞·淫邪發(fā)夢》曰：“邪從外襲……使人臥不得安而喜夢”，明言外邪侵襲人體可導致失眠。程國彭《醫(yī)學心悟》云：“不寐……有風寒邪熱傳心，或暑熱乘心，以致躁擾不安自藏?！泵鞔鷱埥橘e《景岳全書·不寐》曰：“痰火擾亂，心神不寧，思想過分，火熾痰郁，而致不眠者多矣”，清代王清任《醫(yī)林改錯》云：“夜寐多夢是血瘀，平素平和，有病急躁是血瘀?！笨梢妰?nèi)生熱、痰、飲、瘀均可導致失眠。

觀點五，認為神不安則不寐?！毒霸廊珪げ幻隆分姓f：“蓋寐本乎陰，神其主也，神安則寐，神不安則不寐。”強調(diào)了人的心神在失眠發(fā)生中的重要作用。清代名醫(yī)陸以湉在《冷廬醫(yī)話》中有“不期寐而自寐矣”的論述，提示睡前的焦慮和對睡眠的過分期待反而導致失眠。

因此，本研究認為失眠不僅與心神失調(diào)，也與五臟六腑功能或互動關(guān)系失橫密切相關(guān)，而其中胃腸消化系統(tǒng)功，對心神和其他臟腑功能影響尤為關(guān)鍵。具體要點如下：

其一，中醫(yī)學注意到了心神對軀體器官的下行性影響。如《靈樞·口問》中說：“心者，五藏六府之主也。故悲哀愁憂則心動，心動則五藏六府皆搖，搖則宗脈感，宗脈感則液道開，液道開，故泣涕出焉液者，所以灌精濡空竅者也。”已經(jīng)很明顯地闡述了腦對臟腑分泌功能的下行性影響?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》中“思傷脾”的觀點也提示過度思維活動對消化功能的影響。

其二，中醫(yī)學也注意到了臟腑功能、生物鐘節(jié)奏失調(diào)對心神的上行性影響。如《靈樞·口問》曰：“衛(wèi)氣晝?nèi)招杏陉?，夜半則行于陰，陰者主夜，夜者臥……陽氣盡，陰氣盛，則目瞑；陰氣盡而陽氣盛，則寤矣?！薄肚宕t(yī)類案·精華陳良夫醫(yī)案》也說：“心火欲其下降，腎水欲其上升，其寤寐如常矣。”《普濟本事方》亦曰：“平人肝不受邪，故臥則魂歸于肝，神靜而得寐?！薄镀⑽刚摗吩唬骸捌⑽钢摚攵枋扰P”?！峨s病源流犀燭》則曰：“多寐，心脾病也?！笨梢娕K腑功能失調(diào)將導致某些生理物質(zhì)和生理信息轉(zhuǎn)達至腦，影響睡眠中樞的正常節(jié)奏。

其三，中醫(yī)還認識到胃為五藏之本，因此，“胃不和則臥不安”（《素問·逆調(diào)論》）在失眠病機中具有特別基礎(chǔ)性的作用。檢索《黃帝內(nèi)經(jīng)》可知，除“心”一詞之外（詞頻為537次），“胃”是詞頻出現(xiàn)最高的語詞（詞頻為324次），可見，在中醫(yī)學的認識里，胃的生理功能舉足輕重。如《素問·玉機真藏論》中說：“五藏者，皆稟氣于胃，胃者，五藏之本也。”《素問·五藏別論》也說：“胃者，水谷之海，六府之大源也。”具體機制如《素問·逆調(diào)論》中所闡述：“陽明者，胃脈也，胃者六府之海，其氣亦下行。陽明逆不得從其道，故不得臥也?！薄端貑枴そ?jīng)脈別論》中說“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱。水精四布，五經(jīng)并行，合于四時五藏陰陽，揆度以為常也?！蔽傅南δ芗捌錇槿砼K腑提供的“常氣”是睡眠機制運行正常的基本保障?！鹅`樞·大惑論》中說：“其腸胃小，皮膚滑以緩，分肉解利，衛(wèi)氣之留于陽也久，故少瞑焉。”在這里的所謂的“腸胃小”是否可以解釋為腸胃提供的促進睡眠的物質(zhì)較少或功能弱?！端貑枴ち⒅即笳摗分姓f：“出入廢則神機化滅，升降息則氣立孤危。故非出入，則無以生長壯老已；非升降，則無以生長化收藏。是以升降出入，無器不有。”對此，本課題組是否可以理解為從胃腸到腦等臟腑上下物質(zhì)和信息上下反饋的回路？

綜上所述，“胃不和則臥不安”實為中醫(yī)對胃腸脾運化功能失調(diào)導致不寐的病機的總結(jié)，與現(xiàn)代西方菌-腸-腦軸學說旨意暗合。李紹旦等[3]以中醫(yī)學不寐理論為基礎(chǔ)，提出了中醫(yī)關(guān)于不寐“腦胃學說”，認為寐寤的主宰在“統(tǒng)司五臟之神志之腦”，基礎(chǔ)在“胃不和”。劉雅楠等[4]則從脾胃論治失眠癥,發(fā)現(xiàn)脾虛與非脾虛型兩組患者主觀癥狀、睡眠質(zhì)量和睡眠率均得到改善，為脾胃功能對睡眠的影響提供了臨床驗證的依據(jù)。

2 腸道菌群-腸-腦軸與失眠的關(guān)系

現(xiàn)代醫(yī)學關(guān)于腸道菌群-腸-腦軸的系列研究，為古代中醫(yī)學關(guān)于胃腸-脾-失眠相關(guān)性的經(jīng)驗觀察提供了科學依據(jù)。在 1931 年，Von Euler 和 Gaddum 在馬腸中提取乙酰膽堿時意外發(fā)現(xiàn)馬腦和小腸的提取物都含一種活性相同的P 物質(zhì)（pomder），能刺激兔離體空腸平滑肌收縮，成為“腸腦理論假說”的最早依據(jù)。腸-腦軸（Gut-Brain axis，GBA）主要指腸與腦之間存在的一種神經(jīng)免疫內(nèi)分泌聯(lián)系，包括從腦到腸的下行通路（主要為交感和副交感傳出神經(jīng)元、腎上腺皮質(zhì)和髓質(zhì)分泌激素等[5]）和從腸到腦的上行通路。隨著研究的深入，從腸-腦軸到其他生理系統(tǒng)和器官的廣泛影響日益受到重視。人體是一個包含自身細胞和細菌微生物的“超級生物體”，成人腸道菌體重量接近人體重量的1/60-1/50，數(shù)量可達1013-1014個，是人體細胞總數(shù)的10 倍[6]，其地位和作用相當于人體后天獲得的一個重要“器官”，直接參與了人體的消化代謝、營養(yǎng)供應(yīng)、免疫等生理過程，正常情況下，腸道菌群與宿主相互依存、制約，維持動態(tài)平衡，是人體“內(nèi)化了”的環(huán)境因素。一旦宿主或外環(huán)境變化導致腸道菌群比例失調(diào)、易位或轉(zhuǎn)化為條件致病菌等，形成腸道菌群的病理性組合，造成腸道菌群失調(diào)，會影響腦腸互動、免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌功能，甚至腸道菌群可以通過腸-腦軸來影響機體的大腦結(jié)構(gòu)以及很多與大腦相關(guān)疾病的發(fā)生，比如阿爾茲海默式癥、帕金森疾病等，因此，廣義上，腸-腦軸可以擴展為菌-腸-腦軸(Microbiome-Gut-Brain Axis)[7]。

研究者發(fā)現(xiàn)，有精神障礙的人群不僅與皮膚共病的比例非常高，而且其腸道共生微生物的組成與健康人存在明顯不同。因此，又可以將腸道微生物與精神障礙和皮膚病的關(guān)聯(lián)稱作腸道-大腦-皮膚軸（簡稱“腸-腦-皮軸”，gut-brain-skin axis）。新近多項研究進一步提示，機體的腸道菌群失調(diào)與睡眠障礙及疲憊高度相關(guān)[8-10]。以往對于失眠的神經(jīng)生理生化機制通常認為與促腎上腺素（CRH）、皮質(zhì)醇、迷走神經(jīng)張力、褪黑素(MT)、五羥色胺(5-HT)等神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)失調(diào)有關(guān)[11]。但J Bienenstock 等[12]學者新近的研究不僅證實了“微生物-腦-腸軸”的存在而且腸道微生物及其代謝產(chǎn)物主要通過免疫、神經(jīng)和內(nèi)分泌等途徑影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能[13]，并對睡眠產(chǎn)生影響。

研究證實，腸道菌群的穩(wěn)態(tài)建立及維持會影響免疫系統(tǒng)的發(fā)育[14-15]，如腸道菌群中的梭菌屬、乳酸桿菌等對全身系統(tǒng)的調(diào)節(jié)性T 細胞（Tregs)的發(fā)育、平衡機體反應(yīng)性等方面起著重要調(diào)節(jié)作用[16-17]，雙歧桿菌能刺激機體免疫細胞分泌IL-1 和IL-6 以促進B 淋巴細胞的分化成熟及T 淋巴細胞的增殖[18]，這種腸道菌群的失調(diào)引起的免疫異常與失眠有著緊密的聯(lián)系。研究結(jié)果顯示，免疫調(diào)節(jié)相關(guān)物質(zhì)如白細胞介素1(IL-1)、白細胞介素 6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)等在睡眠過程中會出現(xiàn)特異性改變[19]，Toll樣受體7通路中的TLR7、NF-κB、TNF-α 等細胞因子也可發(fā)揮免疫效應(yīng)并對生理性睡眠起重要的調(diào)節(jié)作用[20]，研究也提示通過TLR4信號通路調(diào)節(jié)免疫能夠間接改善機體睡眠[21]。

腸道菌群失衡與下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的聯(lián)系，在失眠的發(fā)生發(fā)展中具有重要意義[22]，如CRH 能夠復現(xiàn)急性應(yīng)激壓力導致的腸道通透性增加效應(yīng)，成為腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系的重要遞質(zhì)[23]，應(yīng)激時的無菌小鼠也比無特殊病原體（SPF）小鼠產(chǎn)生更多的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）與皮質(zhì)醇，但若將正常小鼠的糞便移植到無菌小鼠體內(nèi)則上述HPA 軸的變化會減弱[24]。這種HPA 軸失調(diào)也被證實是慢性失眠的重要神經(jīng)生物學因素，尤其是晝夜皮質(zhì)醇的節(jié)律異常是易覺醒或長時間覺醒的重要影響因素[25-26]。Floam S 等[27]也發(fā)現(xiàn)，失眠個體的睡眠維持困難程度可通過皮質(zhì)醇水平來預測HPA系統(tǒng)的激活。

此外，腸道來源的短乳酸菌和牙雙歧桿菌等產(chǎn)生的γ-氨基丁酸（GABA）也是目前已被證實的聯(lián)系腸道菌群與大腦功能的重要神經(jīng)遞質(zhì)，通過調(diào)節(jié)GABA 能系統(tǒng)能夠有效誘導鎮(zhèn)靜催眠作用[28-29]，通過耳穴貼壓迷走神經(jīng)分布區(qū)域能夠增強5-HT、GABA 等抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放能改善睡眠質(zhì)量[30]。腸道菌群的變化可影響腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達[31]，而血清的BDNF 水平升高可能與失眠轉(zhuǎn)歸有關(guān)，可作為治療后睡眠質(zhì)量的預測指標[32]。

綜上所述，現(xiàn)代醫(yī)學關(guān)于腸道菌群-腸-腦軸的系列研究，提示人類的失眠與精神、神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫多因素的聯(lián)合作用密切相關(guān)，其中腸道菌群-腸-腦軸扮演了重要的角色，是導致失眠的重要生理心理環(huán)節(jié)，但其完整的作用機制仍需要繼續(xù)研究[33]。

3 對臨床治療失眠的啟示

中西醫(yī)關(guān)于腸-腦軸與失眠關(guān)聯(lián)機制的研究對臨床治療失眠的啟示：

其一，治療失眠不能只是對癥治療，而必須著眼于五臟六腑之間的相互關(guān)系。根據(jù)中醫(yī)五行學說，五臟六腑之間具有相互生克和制約的關(guān)系，其中尤為要關(guān)注心神是否安穩(wěn)，絕大對數(shù)失眠者對睡眠往往有過度關(guān)注的超價觀念和非理性思維特征，不僅睡前焦慮和明顯，而且軀體化癥狀多樣。因此，對失眠者的睡前焦慮和非理性思維的心理輔導尤為必要，對各種軀體化癥狀則需要對癥處理，并關(guān)注腸胃-腦軸對其他器官功能或癥狀的影響。

其二，基于腸道菌群-腸胃-腦軸在失眠中的作用機制，腸道菌群失調(diào)可導致胃腸脾運化功能失常，并通過影響HPA 軸的神經(jīng)遞質(zhì)分泌節(jié)律，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的認知、思維調(diào)節(jié)能力。醫(yī)者既可將腸道菌群失衡作為失眠的診斷和預防的指標，也可以將其作為失眠干預的靶點。對于失眠患者尤其要注意胃腸脾運化功能是否正常，重視患者訴說的腸胃功能紊亂的癥狀，主動維護“平人常氣”，保障“四季脾王不受邪”（《金匱要略》）。