馬凡綜合征口腔頜面部癥狀的研究進(jìn)展

周倩 廖健 程余婷 李芳 伍超 石前會 齊昱晗 洪偉

貴州醫(yī)科大學(xué)1口腔醫(yī)學(xué)院/附屬口腔醫(yī)院；2地方病與少數(shù)民族疾病教育部重點實驗室（貴陽550004）

馬凡綜合征（marfan syndrome，MFS）是一種常染色體顯性遺傳的結(jié)締組織疾病，由微纖維蛋白1（fibillin-1，F(xiàn)BN1）基因突變引起。發(fā)病率約為2/10 000—3/10 000，無性別偏向。具有高度臨床變異性，范圍可從從輕度（只表現(xiàn)出一個或幾個癥狀）到嚴(yán)重以及進(jìn)展迅速的新生兒多器官疾病。主要的臨床表現(xiàn)涉及眼部、骨骼及心血管系統(tǒng)。眼部病變包括近視、晶狀體異位、以及高風(fēng)險的視網(wǎng)膜脫落、青光眼和早期白內(nèi)障。骨骼病變包括關(guān)節(jié)松弛、蜘蛛指、漏斗胸和脊柱側(cè)彎。主要發(fā)病與早期病死率都與其心血管病變有關(guān)，常見的有主動脈擴(kuò)張及二尖瓣脫垂［1］。目前國內(nèi)相關(guān)研究報道多見于心血管及眼部異常［2-3］，口腔頜面部臨床表現(xiàn)較少提及。一項針對MFS患者的調(diào)查顯示，84%的受訪者都存在口腔頜面部組織結(jié)構(gòu)異常［4］?？谇活M面部的異常表現(xiàn)是該病患者最易被觀察到的癥狀之一，口腔醫(yī)生常作為最早的發(fā)現(xiàn)者，從而幫助患者更早地獲得診斷及治療。

1 MFS發(fā)病機(jī)制

FBN1基因位于染色體15，q21.1上，含有65個外顯子。根據(jù)UMD-FBN1數(shù)據(jù)庫（更新至2014年8月28日），在已報道的3 044個DNA樣本中共出現(xiàn)了1 847種突變［5］。其中錯義突變占FBN1突變類型的2/3，能導(dǎo)致鈣結(jié)合的表皮生長因子（calcium binding epidermal growth factor，cbEGF）上半胱氨酸殘基的缺失，減少了cbEGF與鈣結(jié)合能力，使得FBN1反向平行β-折疊結(jié)構(gòu)的形成受阻。FBN1是大小為350 kDa的細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白，可聚合成微纖維。細(xì)胞外微纖維是一種形態(tài)獨特的纖維，存在于所有結(jié)締組織中，并組成特定的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)發(fā)揮支撐作用，例如維持血管和晶狀體懸韌帶的結(jié)構(gòu)完整性。FBN1含有47個表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）樣基序，7個轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）結(jié)合域以及富含半胱氨酸和脯氨酸的結(jié)構(gòu)。其中，EGF樣基序和TGF-β結(jié)合域分別含有6個和8個高度保守的半胱氨酸殘基，通過共價鍵形成3個二硫鍵決定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定［6-7］。

目前主要認(rèn)為該病的病因與FBN1突變造成的TGF-β信號失調(diào)有關(guān)。TGF-β超家族由許多調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能的細(xì)胞因子組成，這些功能包括增殖，分化和多種基因產(chǎn)物的合成。TGF-β配體、TGF-β前體和潛在轉(zhuǎn)化生長因子結(jié)合蛋白（latent TGF-β-binding proteins，LTBP）組成的復(fù)合體（large latent complex，LLC）與TGF-β結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞外基質(zhì)，發(fā)揮作用。基因突變引起的FBN1缺乏使得細(xì)胞外基質(zhì)對LLC的靶向作用受損，導(dǎo)致TGF-β配體的釋放失控，造成下游信號的異常［8-10］。

2 MFS患者口腔頜面部骨骼癥狀

MFS常見的面部骨骼異常為長面型、顴骨發(fā)育不良、頜骨畸形、眼球內(nèi)陷、眼裂下斜及高而窄的弓形腭［11-14］。DOLCI等通過分析61例成年患者的3D面部圖像，觀察到下頜支較短，但下頜體較長，且更易出現(xiàn)眼裂下斜的表現(xiàn)。造成長面型的原因主要是由于面中1/3與下1/3的高度增加導(dǎo)致的，與前額的高度無關(guān)［15］。MFS患者高而窄的腭部形態(tài)會隨著頜骨發(fā)育而逐漸加重［16］。相關(guān)的報道中上下頜及腭部畸形導(dǎo)致牙列擁擠及咬合異常，呈開（）或深覆（）、深覆蓋［17-20］。BAUSS等［21］調(diào)查了281例患者，其中51.6%都曾出現(xiàn)彈響、疼痛及張口受限。進(jìn)一步對21例進(jìn)行臨床檢查，81%表現(xiàn)出顳下頜關(guān)節(jié)盤前移位，有4例的MRI結(jié)果顯示髁突扁平伴有骨贅形成。MFS患者的顳下頜關(guān)節(jié)紊亂可能與結(jié)締組織異常引起的韌帶松弛及關(guān)節(jié)畸形相關(guān)，但是由于目前這一領(lǐng)域研究尚淺，還需要更多的證據(jù)證明這一猜測。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea，OSA）在MFS患者中非常普遍，原因可能與弓形腭、上頜骨畸形以及上氣道肌肉松弛，導(dǎo)致上氣道阻力過高和上氣道塌陷有關(guān)［22-23］。由此導(dǎo)致的代償性口呼吸可能影響頜面部的生長。并且OSA可能會加速主動脈擴(kuò)張，引起動脈瘤的破裂，增加了MFS患者心血管病變發(fā)生的風(fēng)險［24］。

3 MFS患者牙周情況

由于患者的結(jié)締組織異常，牙周情況一直為學(xué)者們所關(guān)注。VENZA等［25］發(fā)現(xiàn)MFS患者的菌斑指數(shù)及探診出血水平更高，牙周組織更易出現(xiàn)炎癥。牙周膜的彈性纖維主要由FBN1組成，而FBN1的缺乏會導(dǎo)致TGF-β1過表達(dá)。HANDA等通過建立MFS小鼠牙周炎模型檢測到FBN1的缺乏會影響受損牙周組織的愈合能力。而頜骨組織延遲愈合與金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase，MMP-9）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）的持續(xù)表達(dá)有關(guān)［26］。SHIGA 等［27］在分離自MFS患者的牙周膜細(xì)胞中，檢測到TGF-β激活水平明顯高于對照組，并且FBN1能調(diào)節(jié)牙周膜細(xì)胞排列和微纖維聚集。另外，牙列擁擠也可能增加菌斑堆積，導(dǎo)致炎癥發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)患牙周炎的MFS患者血清中C-反應(yīng)蛋白及TGF-β1表達(dá)增高，牙周炎可能使其心血管疾病進(jìn)一步惡化［28］。因此，對于常伴有心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的MFS患者，其牙周情況值得謹(jǐn)慎關(guān)注。

4 MFS患者牙體牙髓癥狀

MFS患者有著較高的患齲率，常能觀察到釉質(zhì)發(fā)育不良形成局部斑點、多生牙及牙根畸形。口內(nèi)X線片顯示MFS患者牙髓鈣化的情況更嚴(yán)重，并表現(xiàn)為非對稱性牙髓鈣化MFS髓腔閉塞程度可能與年齡相關(guān)［29］。KHONSARI等［30］對MFS患者的多生牙進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)牙冠畸形及牙髓異常，掃描電鏡下觀測到鈣化牙髓的同心圓結(jié)構(gòu)，放大倍數(shù)后能看到具有放射狀小管樣的鈣化牙髓。這些異?？赡芘cFBN1突變引起牙胚發(fā)育過程中干細(xì)胞受損或牙本質(zhì)基質(zhì)等的形成受阻有關(guān)［31］。

5 診斷

在修訂后的Ghent診斷標(biāo)準(zhǔn)中，MFS面部特征包括：長面型、眼球內(nèi)陷、眼裂下斜、顴骨發(fā)育不良以及下頜后縮。以上5條癥狀至少表現(xiàn)出3條，即可記作1分［32］。TING等［33］通過研究這5項標(biāo)準(zhǔn)的診斷效用，發(fā)現(xiàn)面部診斷標(biāo)準(zhǔn)具有漏診率高、誤診率低的特點；在0～10歲的患者中，面部標(biāo)準(zhǔn)具有更高的準(zhǔn)確性、敏感性和特異性。MFS的典型癥狀在早期難以發(fā)現(xiàn)，可隨年齡增長而加重，而口腔頜面部的異常表現(xiàn)可以令醫(yī)生更早地發(fā)現(xiàn)病情，提示患者尋求進(jìn)一步的綜合性評估，但并不能作為唯一的診斷依據(jù)。

6 鑒別診斷

除MFS外，Loeys-Diet綜合征（Loeys-Diet syndrome，LDS）和Ehlers-Danlos綜合征（Ehlers-Danlos syndrome，EDS）也是典型的遺傳性結(jié)締組織疾病。這三者的表型在一定程度上重疊［34］。

LDS常因其心血管及骨骼癥狀與MFS極其相似，常被誤診為MFS。在顱面部癥狀嚴(yán)重的LDS患者中，有1/2的人心血管病變的風(fēng)險更高，主動脈瘤破裂的年齡更早。LDS患者顱面部表現(xiàn)為顱縫早閉，面部不對稱，眼距過寬，向下傾斜的眼裂，腭裂或高而窄的腭部伴懸雍垂異常（懸雍垂裂、較寬的懸雍垂或較長的懸雍垂）［35-36］。其中眼距過寬、腭裂或懸雍垂異常是LDS頜面部最明顯的特征，在其他結(jié)締組織疾病中非常少見［34］。

EDS是具有明顯臨床癥狀和遺傳異質(zhì)性的一組以皮膚彈性增加、關(guān)節(jié)過度伸展和組織脆性增加為特點的一組遺傳性結(jié)締組織疾病。根據(jù)其遺傳異質(zhì)性，EDS被分為13個類型，在所有的類型中都觀察到了口腔頜面部癥狀。患者的顳下頜關(guān)節(jié)過度活動，常發(fā)生關(guān)節(jié)脫位或半脫位，引起顳下頜關(guān)節(jié)紊亂。口腔黏膜薄而脆弱，受傷后傷口常過度出血且愈合不良。有研究報道了EDS患者的下唇系帶和舌系帶缺失，超過50%的患者舌體能觸碰到鼻尖，但該癥狀與唇舌系帶缺失的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究［37］。EDS的Ⅷ型為常染色體顯性遺傳，由絲氨酸蛋白酶C1r或C1S基因突變導(dǎo)致，為牙周炎型，該型患者缺乏附著齦，兒童或青少年時期發(fā)生重度牙周炎，治療效果不佳，面型與MFS患者相似，頸部常出現(xiàn)紫色斑塊［38］。EDS由于其復(fù)雜的臨床表現(xiàn)使得診斷和分型非常困難，除了全身癥狀，還應(yīng)采取基因檢測輔助診斷。

7 治療

目前針對MFS患者口腔頜面部畸形的治療還是根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)采取對癥治療為主，多學(xué)科聯(lián)合治療。最常見的是為糾正上下頜畸形及牙列擁擠而采取正畸或正畸正頜聯(lián)合治療。BILODEAU等對曾接受過正畸正頜聯(lián)合治療的28歲女性患者進(jìn)行再治療后，獲得協(xié)調(diào)的面型及正常的咬合關(guān)系，髁突無明顯變化，但是患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的牙根吸收［39］。SHIGA等［40］報道了一例患者在11～21歲間接受正畸治療，期間觀察到下頜骨垂直向的過度生長，4年7個月后復(fù)查，患者咬合穩(wěn)定。RODRIGUES等［41］報道了1例骨性Ⅱ類錯頜的男性MFS患者并伴有OSA，在心血管及呼吸科醫(yī)生的協(xié)助下進(jìn)行正畸正頜聯(lián)合治療，9年后復(fù)查，側(cè)貌明顯改善，且保持了頜骨間良好的關(guān)系。MFS引起的全身肌張力下降可能導(dǎo)致頜面部肌肉功能低下。對于兒童期和青春期的患者，建議行早期的肌功能治療以增強口面肌功能。在發(fā)育期，正畸治療可以通過功能矯治器調(diào)節(jié)咬合和顱面生長［42］。值得注意的是，對MFS患者采取正畸或正畸正頜聯(lián)合治療時，應(yīng)慎重制定治療計劃，關(guān)注面型、咬合、牙周及髁突的改變。

由于MFS的復(fù)雜的全身情況，在治療時，應(yīng)注意以下幾點：（1）評估患者全身狀況，特別是心肺功能；（2）建議術(shù)中采取心電監(jiān)護(hù)；（3）謹(jǐn)慎使用含腎上腺素的局麻藥；（4）在治療前，使用抗生素預(yù)防細(xì)菌性心內(nèi)膜炎的發(fā)生；（5）在正頜或正畸治療過程中，牙槽骨的反應(yīng)可能與預(yù)期不同；（6）嚴(yán)格的菌斑控制；（7）避免術(shù)后疼痛引起的高血壓或心動過速［13，19，43］。

8 小結(jié)與展望

MFS是一種由FBN1突變造成的復(fù)雜的遺傳性結(jié)締組織疾病，可累及心血管、骨骼、眼部等全身多個系統(tǒng)，且病情可能隨年齡的增長而愈加嚴(yán)重，對患者的生理及心理造成嚴(yán)重影響。該病的臨床表現(xiàn)差異較大，診斷困難，都導(dǎo)致患者不能及時接受治療。MFS的口腔頜面部異常表現(xiàn)通常能被較早發(fā)現(xiàn)，從而提示患者進(jìn)行全身系統(tǒng)性評估，以盡早獲得治療，延長壽命，提高生存質(zhì)量。目前針對MFS患者口腔頜面部的治療以對癥治療為主，多學(xué)科聯(lián)合治療是患者行口腔頜面部治療成功的保障。