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      miRNA對(duì)心肌細(xì)胞肥大的調(diào)控作用及在心肌肥厚發(fā)病中的分子生物學(xué)作用機(jī)制研究進(jìn)展

      2020-12-29 05:25:49朱賁賁白在先楊鵬杰
      山東醫(yī)藥 2020年24期
      關(guān)鍵詞:心肌細(xì)胞調(diào)控調(diào)節(jié)

      朱賁賁,白在先,楊鵬杰

      內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院,呼和浩特 010020

      心肌肥厚是由多種因素引起的心肌組織超負(fù)荷的適應(yīng)性反應(yīng),可分為生理性和病理性。生理性心肌肥厚常見(jiàn)于兒童、運(yùn)動(dòng)員以及妊娠期婦女,疾病進(jìn)展緩慢且具有可逆性。病理性心肌肥厚多是由高血壓、心肌梗死等引起的,是心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。持續(xù)的病理性心肌肥厚最終可導(dǎo)致擴(kuò)張性心肌病、心力衰竭和猝死。微小RNA(miRNA)是真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性的具有調(diào)控功能的非編碼RNA,長(zhǎng)度為19~25個(gè)核苷酸。miRNA存在多種形式,最原始的Pri-miRNA,長(zhǎng)度為300~1 000個(gè)堿基。Pri-miRNA經(jīng)過(guò)一次加工后,成為Pre-miRNA即microRNA前體,長(zhǎng)度為70~90個(gè)堿基。miRNA在調(diào)控發(fā)育過(guò)程中具有抑制靶mRNA轉(zhuǎn)錄、翻譯或者通過(guò)剪切靶mRNA促進(jìn)其降解等重要作用。近年來(lái),因miRNA在生物過(guò)程中的調(diào)節(jié)作用及其在各類疾病(視網(wǎng)膜病癥、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病和癌癥等)發(fā)生發(fā)展中的作用而被廣泛研究[1]。在心血管系統(tǒng)中,miRNA控制各種細(xì)胞(如心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等)的功能,并在肌肥厚、心肌梗死、心肌纖維化、心力衰竭、心律失常、炎癥反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病中起至關(guān)重要的作用。近年大量研究表明,miRNA可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、增殖、免疫反應(yīng)等參與調(diào)節(jié)心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展[2]。現(xiàn)就miRNA對(duì)心肌細(xì)胞肥大的調(diào)控作用及在心肌肥厚發(fā)病中的分子生物學(xué)作用機(jī)制研究進(jìn)展情況綜述如下。

      1 miRNA對(duì)心肌細(xì)胞肥大的調(diào)控作用

      miRNA作為基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)節(jié)劑在心肌細(xì)胞的功能中具有重要作用,它們可通過(guò)在心肌細(xì)胞中的特異性表達(dá),正向或負(fù)向調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞分化、肥大、增殖和凋亡,短期內(nèi)加重實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心肌肥厚,從而影響疾病的進(jìn)展。

      1.1 miRNA對(duì)心肌細(xì)胞肥大的正向調(diào)控作用 miR-22是心肌細(xì)胞肥大和心臟重塑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,其過(guò)表達(dá)足以誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大[3]。在新生大鼠心肌細(xì)胞中miR-22的過(guò)表達(dá)引起心肌細(xì)胞肥大,同時(shí)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大標(biāo)志物如利鈉肽A A(Nppa)基因的表達(dá);而miR-22的低表達(dá)可減弱了苯腎上腺素、異丙腎上腺素或血管緊張素Ⅱ(Ang-Ⅱ)引起的心肌細(xì)胞肥大[4]。miR-206在體內(nèi)和體外過(guò)度表達(dá)均導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大,而抑制miR-206的表達(dá)則加劇缺血/再灌注損傷并阻礙了心肌細(xì)胞肥大[5]。還有一些報(bào)道同樣支持miRNA的促心肌肥厚的作用。Sassi等[6]利用miR-29 ab1-/-b2c+/-和ab1+/+b2c-/-兩組小鼠進(jìn)行主動(dòng)脈縮窄(TAC)處理,發(fā)現(xiàn)兩組小鼠的miR-29較野生型分別減少了60%和40%。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),miR-29 ab1-/-b2c+/-和ab1+/+b2c-/-兩組小鼠較野生型小鼠心臟的重量、心肌肥厚顯著降低,心肌肥厚的標(biāo)記物利鈉肽A(Nppa)和Myh7/Myh6表達(dá)也顯著降低。這證實(shí)miR-29的缺失可以保護(hù)心臟因負(fù)荷過(guò)大引起心肌肥厚。Li等[7]發(fā)現(xiàn),miR-328在轉(zhuǎn)基因小鼠心臟中過(guò)表達(dá)后,通過(guò)對(duì)SERCA2的靶向作用促進(jìn)心肌肥厚。另外miR-155、miR-21等對(duì)心肌細(xì)胞肥大的發(fā)生也起著促進(jìn)作用[8,9]。

      1.2 miRNA對(duì)心肌細(xì)胞肥大的負(fù)向調(diào)控作用 不同的miRNA對(duì)于心肌細(xì)胞肥大的作用也不一致。大量文獻(xiàn)報(bào)道,miRNA與心肌細(xì)胞肥大的負(fù)調(diào)控有關(guān)。已知miR-1在心力衰竭的代償期可逆轉(zhuǎn)心肌細(xì)胞肥大,通過(guò)體內(nèi)miR-1基因表達(dá)的慢性恢復(fù),使肥大的心肌細(xì)胞發(fā)生退行改變,從而保護(hù)因超負(fù)荷壓力引起的心臟重塑。在升主動(dòng)脈狹窄的SD大鼠中,給予腺病毒血清型-9,可恢復(fù)miR-1表達(dá),進(jìn)而使肥大的心肌細(xì)胞消退,心肌纖維化和減少凋亡,并使MAPK信號(hào)通路失活[10]。在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心力衰竭小鼠中,尾靜脈注射miR-1a-3pagomir(agomir-1)可減少小鼠心肌細(xì)胞肥大、心肌纖維化和凋亡。研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),miR-1a-3p通過(guò)增強(qiáng)線粒體ND1和COX1的表達(dá)減輕異丙腎上腺素誘發(fā)的心力衰竭[11]。肌醇1,4,5-三磷酸酯受體(IP3Rs)是在所有組織中普遍表達(dá)的鈣通道家族,miR-133是鈣通道拮抗劑。在超負(fù)荷壓力或神經(jīng)激素刺激下的心肌細(xì)胞肥大反應(yīng)中,通過(guò)下調(diào)miR-133使IP(3)RⅡ水平增加,從而促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大鈣信號(hào)的傳遞和伴隨的病理改變[12]。在另一項(xiàng)研究[13]中,使用1型血管緊張素Ⅱ受體(AT1R)治療患有甲狀腺功能亢進(jìn)的大鼠時(shí)會(huì)導(dǎo)致甲狀腺激素水平降低,進(jìn)而導(dǎo)致大鼠心肌細(xì)胞肥大。此時(shí)體內(nèi)miR-133被下調(diào),其靶標(biāo)SERCA2a和鈣調(diào)磷酸酶被上調(diào)。這些結(jié)果表明,miR-133通過(guò)不同的機(jī)制在心肌肥厚中起關(guān)鍵作用。另外He等[14]認(rèn)為,在心肌細(xì)胞肥大中下調(diào)miR-30b-5p的表達(dá)可抑制Ca/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ的表達(dá),表明miR-30b-5p可能是肥大性抑制劑。miR-101、miR-185等對(duì)心肌細(xì)胞肥大的發(fā)生也起到了抑制作用[15,16]。

      1.3 miRNA對(duì)動(dòng)物心肌肥厚的作用 Wu等[17]將小鼠進(jìn)行TAC處理,并給予mir-455治療,2周后對(duì)部分小鼠進(jìn)行超聲心動(dòng)圖和血流動(dòng)力學(xué)檢查,TAC誘導(dǎo)的心肌肥厚特征顯著加重;4周后,與對(duì)照組相比,經(jīng)miR-455治療的小鼠左心室壁厚度雖降低,但左心室腔尺寸未見(jiàn)明顯增大,同時(shí)左心室收縮力也未見(jiàn)明顯降低,仍舊保持心肌肥厚的狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,miR-455在短期內(nèi)加重了心肌肥厚,但長(zhǎng)期卻減輕了病理性心肌細(xì)胞的重塑。因此,miR-455基因的替代療法可能是一種潛在的治療策略,可通過(guò)在心肌肥厚后的不同時(shí)間點(diǎn)調(diào)節(jié)miR-455來(lái)逆轉(zhuǎn)壓力引起的心肌肥厚并阻止心臟重塑的發(fā)生。

      2 miRNA在心肌肥厚發(fā)病中的分子生物學(xué)作用機(jī)制

      miRNA影響心肌肥厚的分子生物學(xué)機(jī)制是多途徑的。關(guān)于miRNA發(fā)揮正調(diào)控的作用機(jī)制,文獻(xiàn)[6]報(bào)道m(xù)iR-22可能通過(guò)抑制Pten來(lái)影響心肌肥厚,可能涉及磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)-9蛋白激酶B(AKT)。miR-212/132家族在不同的肥大刺激(例如Ang-Ⅱ,去氧腎上腺素或胰島素樣生長(zhǎng)因子)后的心肌細(xì)胞中以及在TAC小鼠的心臟組織中上調(diào)。兩種miRNA似乎都靶向并負(fù)調(diào)節(jié)抗肥大和自噬的(FoxO3)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá),并激活肥大型鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/激活的T細(xì)胞(NFAT)信號(hào)通路的核因子[18]。

      Li等[19]通過(guò)TAC建立大鼠心肌肥厚模型,在心肌肥厚組織中,自噬相關(guān)蛋白Atg-5表達(dá)上調(diào),而miR-181a表達(dá)下調(diào),說(shuō)明miR-181a表達(dá)下調(diào)可能促進(jìn)心肌細(xì)胞自噬的增強(qiáng)。接著用血管緊張素受體Ⅱ(AngⅡ)刺激大鼠原代心肌細(xì)胞,用自噬抑制劑3-MA抑制Atg-5的表達(dá),從而改善Ang Ⅱ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大;而Atg-5的過(guò)表達(dá),增強(qiáng)心肌細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白和肥大基因的表達(dá)。因此miR-181a通過(guò)調(diào)節(jié)Atg-5誘導(dǎo)的心肌自噬,下調(diào)Ang Ⅱ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大。Wu等[20]發(fā)現(xiàn),miR-365通過(guò)調(diào)節(jié)Skp2的表達(dá)抑制自噬,從而加速心肌肥厚。這說(shuō)明,細(xì)胞自噬的失調(diào)可以引起心肌肥厚,miRNA是可以控制細(xì)胞自噬的機(jī)制之一。

      除了上述鈣調(diào)蛋白/鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/活化T細(xì)胞核因子和自噬相關(guān)通路外,Wang等[21]將小鼠進(jìn)行TAC處理建立小鼠心肌肥厚模型。4周后與對(duì)照組相比,miR-10a表達(dá)明顯受抑制,TBX5水平顯著升高,這提示miR-10a和TBX5可能參與心肌肥厚的過(guò)程。同時(shí)miR-10a在心肌細(xì)胞的過(guò)度表達(dá)可顯著抑制TBX5的mRNA和蛋白表達(dá),而miR-10a抑制劑有相反的效果。這表明miR-10a通過(guò)對(duì)TBX5的靶向作用來(lái)抑制心肌肥厚。Liu等[22]發(fā)現(xiàn),miR-26a可能通過(guò)抑制GAT4起到抑制心肌肥厚的作用。GATA4是miR-26a的直接靶標(biāo),GATA4的過(guò)表達(dá)消除了miR-26a在心臟肥大中的抑制功能。因此猜測(cè)miR-26a可能通過(guò)抑制GATA4發(fā)揮抗肥大作用。另有研究發(fā)現(xiàn),TAC處理的大鼠和經(jīng)苯腎上腺素治療的新生大鼠心肌細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)miR-1的降低。用miR-1激動(dòng)劑或CDK6 siRNA處理均可減少心肌細(xì)胞的大小,ANF的表達(dá)和β-MHC和磷酸化的pRb。因此,我們認(rèn)為CDK6-Rb通路的激活有助于心肌肥厚的過(guò)程中miR-1的減弱[23]。

      以上研究成果雖然在一定水平上論證了miRNA正調(diào)控或負(fù)調(diào)控心肌肥厚,但其參與的調(diào)控都是多方面、多靶點(diǎn)的,因此miRNA影響心肌肥厚的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

      通過(guò)miRNA對(duì)心肌細(xì)胞的調(diào)控作用及其在心肌肥厚發(fā)病中的分子生物機(jī)制的學(xué)習(xí),我們知道,目前關(guān)于miRNA療法可歸為兩類,即miRNA再表達(dá)療法和miRNA抑制療法。Zhang等[24]則證實(shí)了葛根素可通過(guò)增加miR-15b/195表達(dá)和抑制TGF-β信號(hào)通路減慢心肌肥厚的進(jìn)展。研究[25]發(fā)現(xiàn)通過(guò)調(diào)節(jié)miR-27和EHMT1/2的表達(dá)可以防止H3K9甲基化損失從而緩解心肌肥厚的進(jìn)展。Ren等[26]認(rèn)為,阿伐他汀可通過(guò)下調(diào)miR-31的表達(dá)來(lái)緩解由于慢性間斷性缺氧導(dǎo)致的心肌肥厚。Fan等[27]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以通過(guò)模擬BRCA1進(jìn)一步促進(jìn)miR-155的基因缺失,從而防止因壓力過(guò)載或體內(nèi)agomiR-155轉(zhuǎn)染引起的心肌肥厚,這些研究都可能是治療心肌肥厚的新策略。此外,由于 miRNA具有在血漿、血清中穩(wěn)定、易檢測(cè)的特點(diǎn),因此可被用作生物標(biāo)記物。Li等[7]認(rèn)為,循環(huán)miR-133a可以作為預(yù)測(cè)慢性血液病患者的心肌肥厚的生物標(biāo)志物。Zhang等[28]研究,miR-29a和miR-29因其在不同類型心肌肥厚中顯示出不同的特征,可以作為臨床上區(qū)分梗阻型和非梗阻型心肌病的生物標(biāo)記物。雖然這些實(shí)驗(yàn)為miRNA治療心肌肥厚打開了的門,但是想要將其直接應(yīng)用到臨床,仍舊需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來(lái)確保臨床效果。

      綜上所述,miRNA作為基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)節(jié)劑在心肌細(xì)胞的功能中具有重要作用,它們可通過(guò)在心肌細(xì)胞中的特異性表達(dá),正向或負(fù)向調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞分化、肥大、增殖和凋亡,短期內(nèi)加重實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心肌肥厚,從而影響疾病的進(jìn)展;miRNA影響心肌肥厚的分子生物學(xué)機(jī)制是多途徑的。miRNA調(diào)節(jié)心血管疾病的詳細(xì)分子機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。在以miRNA為基礎(chǔ)的臨床治療的道路上,最大的未知數(shù)是如何有效地將miRNA模擬及其抑制劑傳遞給靶器官,只有經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的基礎(chǔ)和臨床研究,我們才會(huì)對(duì)這些問(wèn)題有進(jìn)一步的答案。

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