解雅淋，何春燕，韋思琪，姜 政

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016

結(jié)外淋巴瘤是指發(fā)生于淋巴結(jié)以外的淋巴組織或淋巴細(xì)胞的惡性腫瘤，其中胃是其好發(fā)部位之一，病理類(lèi)型多種多樣，從惰性邊緣區(qū)淋巴瘤或黏膜相關(guān)性淋巴瘤，再到彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤[1]。而H.pylori作為世界最常見(jiàn)感染細(xì)菌之一[2]，早在1993年就已被Hussell及Wotherspoon考慮為胃黏膜相關(guān)淋巴組織性(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤的主要病因之一[3-4]，且不論病理類(lèi)型如何。近年來(lái)亦有研究表明，H.pylori根除治療對(duì)胃MALT淋巴瘤不可或缺[5]。故建議針對(duì)早期(Ⅰ～Ⅱ期)H.pylori陽(yáng)性的胃MALT淋巴瘤患者均進(jìn)行H.pylori根除治療[6-8]，而針對(duì)H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤的一線(xiàn)治療方案則尚需商榷。

H.pylori根除療法分為三聯(lián)療法及四聯(lián)療法，目前指南[9]認(rèn)為，含鉍劑的四聯(lián)療法H.pylori根除率更高，即質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+鉍劑+兩種抗生素(甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素等)。當(dāng)然也有專(zhuān)家認(rèn)為四聯(lián)療法可不含鉍劑，即PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑[10]，但目前還未得到廣泛認(rèn)同。

比較起來(lái)，H.pylori陰性胃MALT淋巴瘤更容易侵犯黏膜下層，治療難度相對(duì)較高，且由于H.pylori陰性，則對(duì)H.pylori根除治療的無(wú)反應(yīng)率更高。指南[6]推薦，針對(duì)H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤，不論分期，均首選放射治療或利妥昔單抗治療，然后根據(jù)治療后內(nèi)鏡評(píng)估分級(jí)，決定是否加用放射治療或化學(xué)治療或單抗治療或單抗聯(lián)合化學(xué)治療等。但眾所周知，治療方案中，H.pylori根除治療不良反應(yīng)最小。放射治療可導(dǎo)致患者放射性胃腸炎及胃腸穿孔、出血等，化學(xué)治療可導(dǎo)致患者骨髓抑制、消化道癥狀、過(guò)敏反應(yīng)，單抗治療可導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)、發(fā)熱、消化道癥狀、血管神經(jīng)性水腫、腫瘤部位疼痛感、暫時(shí)性血壓下降、支氣管痙攣、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病等[11]。有研究表明，對(duì)比H.pylori陰性的MALT淋巴瘤，H.pylori根除治療針對(duì)H.pylori陽(yáng)性的胃MALT淋巴瘤有顯著優(yōu)勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]，且H.pylori根除治療針對(duì)H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤治愈率、確定隨訪(fǎng)年限及治療后復(fù)發(fā)率均無(wú)定論。那么，我們是否可以嘗試使用H.pylori根除治療作為早期胃MALT淋巴瘤的一線(xiàn)療法，且不論H.pylori感染狀態(tài)。

目前已有很多研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori根除療法對(duì)H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤有效[13-17]，且經(jīng)治療后緩解人群多為低級(jí)別胃MALT淋巴瘤。具體原因可以從以下觀點(diǎn)中找到線(xiàn)索。

1 H.pylori檢測(cè)方法的假陰性

目前已知的H.pylori檢測(cè)方法分為侵入性檢測(cè)及非侵入性檢測(cè)。侵入性檢測(cè)方法有高靈敏度及準(zhǔn)確度的優(yōu)點(diǎn)，視為“金標(biāo)準(zhǔn)”，但侵入性檢測(cè)方法取檢有難度，有可能無(wú)法準(zhǔn)確取到H.pylori感染部位組織，導(dǎo)致H.pylori檢測(cè)結(jié)果為假陰性。非侵入檢測(cè)方法方便、快捷，但靈敏度和準(zhǔn)確度均較侵入性檢測(cè)方法低，以及少數(shù)檢測(cè)方法因試驗(yàn)方法無(wú)法廣泛推行，且易受多種環(huán)境因素影響，如尿素呼氣試驗(yàn)，容易受氣體收集時(shí)間、既往服用PPI史、臨界值設(shè)定等因素影響，導(dǎo)致假陰性。

較常見(jiàn)的是，臨床上廣泛使用含抗分泌藥物(如PPI、H2受體抑制劑)的抗酸治療方案作為消化不良的一線(xiàn)療法，而胃MALT淋巴瘤首發(fā)癥狀多為消化道癥狀，則患者普遍存在進(jìn)行組織活檢前有服用抗分泌藥物史，而抗分泌藥物會(huì)降低H.pylori的數(shù)量，從而導(dǎo)致很多檢測(cè)方法出現(xiàn)假陰性的結(jié)果，甚至包括組織學(xué)檢查[18]。

2 抗生素的特殊作用機(jī)制

H.pylori根除方案中，抗生素不可或缺，其中克拉霉素使用頻率更高。克拉霉素或阿奇霉素均屬于大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)藥物，大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)藥物又均可通過(guò)抑制BCL-XL表達(dá)引起活化的淋巴細(xì)胞凋亡[19]。在CD4+T細(xì)胞中，阿奇霉素可通過(guò)下調(diào)雷帕霉素靶蛋白在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的活性，從而有效抑制細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌。而在克拉霉素濃度較高(40 mg/L)時(shí)，亦可觀察到上述免疫抑制效應(yīng)[20]。且在高劑量克拉霉素治療下(2 g/d，療程為14 d)，復(fù)發(fā)或難治性結(jié)外MALT淋巴瘤患者的完全緩解率可達(dá)到26.9%[21]。而H.pylori的定植可誘導(dǎo)全身和黏膜直接或間接的免疫反應(yīng)，從而誘導(dǎo)和維持活躍的B細(xì)胞群，引起胃MALT淋巴瘤[7]。綜上所述，克拉霉素具有直接的抗腫瘤或免疫調(diào)節(jié)作用。

3 其他病原菌的存在

結(jié)外MALT淋巴瘤本身發(fā)病機(jī)制不明確，可能與感染性因素有關(guān)，那么積極根除致病病原體勢(shì)必會(huì)對(duì)疾病緩解起重要作用[22]。胃MALT淋巴瘤作為結(jié)外淋巴瘤的一種，雖然有可能出現(xiàn)H.pylori檢測(cè)假陰性，但針對(duì)H.pylori檢測(cè)真陰性的患者亦可以嘗試將H.pylori根除治療作為一線(xiàn)治療方案。H.pylori雖為陰性，但還有可能有多種細(xì)菌存在于胃黏膜，直接引起胃MALT淋巴瘤，或?qū)е挛嘎匝装Y，通過(guò)免疫改變間接引起胃MALT淋巴瘤。很多人懷疑導(dǎo)致結(jié)外淋巴瘤的不止H.pylori一種病原菌。確實(shí)，已經(jīng)有很多細(xì)菌及病毒被鑒別出與結(jié)外淋巴瘤有相關(guān)性，如空腸彎曲桿菌與免疫增生性小腸疾病，博氏包柔螺旋體與原發(fā)性皮膚B細(xì)胞淋巴瘤，鸚鵡熱嗜衣原體與眼附屬器淋巴瘤，丙型肝炎病毒與脾邊緣區(qū)淋巴瘤[23]。

有研究報(bào)道5例H.pylori陰性但H.heilmannii陽(yáng)性的胃MALT淋巴瘤[24]。而這5例患者經(jīng)H.pylori根除治療類(lèi)似方案(奧美拉唑40 mg+阿莫西林750 mg，3次/d，14 d)治療后，淋巴瘤均達(dá)到了完全緩解。而Okamura等[25]用H.pylori根除治療方案(雷貝拉唑10 mg+阿莫西林750 mg+克拉霉素400 mg，2次/d，7 d)治療了1例H.heilmannii陽(yáng)性胃MALT淋巴瘤患者，并達(dá)到了完全緩解，且H.heilmannii亦被證實(shí)無(wú)組織學(xué)證據(jù)。且研究證實(shí)，H.heilmannii確實(shí)可以導(dǎo)致大鼠發(fā)生胃MALT淋巴瘤[26]。

不只是H.heilmannii，H.suis亦可引起胃MALT淋巴瘤[27]。H.suis作為人胃中非H.pylori外最常見(jiàn)的螺桿菌，通過(guò)改變黏蛋白組成和糖基化致病[27-28]。且因?yàn)镠.suis有更低的脲酶活性，所以諸如尿素呼氣試驗(yàn)對(duì)于H.suis的檢測(cè)靈敏度更低，故暫時(shí)無(wú)確切的研究表明使用H.pylori根除治療方案可以使H.suis陽(yáng)性胃MALT淋巴瘤達(dá)到完全緩解或部分緩解。但已有研究建議甲硝唑?qū).suis的治療有效，尤其是當(dāng)含克拉霉素的治療方案失敗的時(shí)候[28]。

4 基因易位

最近很多研究報(bào)道MALT淋巴瘤若被檢測(cè)出基因易位，則對(duì)抗生素治療方案的抵抗幾率更高，可能導(dǎo)致H.pylori根除治療無(wú)效或效果不佳，復(fù)發(fā)率更高，比如t(11；18)(q21；q21)，t(1；14)(p22；q32)，t(14；18)(q32；q21)，t(3；14)(q27；q32)，t(3；14)(p14；q32)[29]。這些基因易位后大多可導(dǎo)致相關(guān)基因融合，從而使BAL10過(guò)表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化，有利于腫瘤性B細(xì)胞存活[30]。尤其是t(11；18)(q21；q21)易位，將使機(jī)體對(duì)抗生素治療方案抵抗率更高。但亦有研究顯示，H.pylori陰性t(11；18)(q21；q21)陽(yáng)性MALT淋巴瘤對(duì)H.pylori根除治療有應(yīng)答[31]。若基因易位陰性，H.pylori根除治療抵抗率更低，H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤對(duì)H.pylori根除治療應(yīng)答率更高，緩解率及治愈率均升高。

5 趨化因子受體的狀態(tài)

趨化因子受體通過(guò)與其配體結(jié)合介導(dǎo)淋巴細(xì)胞的遷移、活化和增強(qiáng)，它們的表達(dá)在淋巴細(xì)胞亞群中也受到不同的調(diào)節(jié)。CXCR3由活化的T細(xì)胞組成，并在MALT淋巴瘤的B淋巴細(xì)胞中表達(dá)。研究表明，CXCR3表達(dá)是H.pylori根除治療對(duì)胃MALT淋巴瘤無(wú)反應(yīng)性的預(yù)測(cè)因子，CXCR3陽(yáng)性的胃MALT淋巴瘤對(duì)H.pylori根除治療的靈敏度低于CXCR3陰性者[32]。與基因易位原理類(lèi)似，CXCR3陰性的胃MALT淋巴瘤可能對(duì)H.pylori根除治療應(yīng)答率更高。

6 小結(jié)

胃MALT淋巴瘤作為發(fā)生率最高的結(jié)外淋巴瘤之一，其治療方案?jìng)涫荜P(guān)注，尤其是H.pylori陰性的低級(jí)別胃MALT淋巴瘤，過(guò)度治療在發(fā)展中國(guó)家并不罕見(jiàn)。目前普遍采用的H.pylori檢測(cè)方法有一定的假陰性，且抗分泌藥物的廣泛使用也導(dǎo)致H.pylori檢測(cè)的假陰性，可能使患者錯(cuò)失最佳治療方案。針對(duì)H.pylori檢測(cè)真陰性的胃MALT淋巴瘤，仍有很多未知的病原菌可能導(dǎo)致胃MALT淋巴瘤，而這些病原菌均可能對(duì)抗生素有反應(yīng)，如H.heilmannii與H.suis?？刂苹蛞孜缓虲XCR3表達(dá)亦可在一定程度上降低對(duì)H.pylori根除治療的抵抗。在H.pylori根除治療方案中，克拉霉素還可起到抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)作用，從而提高H.pylori根除率。H.pylori根除治療還可迅速降低胃黏膜的炎癥反應(yīng)，亦可對(duì)延緩腫瘤的進(jìn)展起協(xié)助作用[33]。因此作為治療方案中不良反應(yīng)最小的H.pylori根除治療，不論H.pylori感染與否，可嘗試將其作為低級(jí)別胃MALT淋巴瘤首選治療方案[34]。

胃MALT淋巴瘤作為一種惰性淋巴瘤，發(fā)展較慢，甚至有報(bào)道稱(chēng)有自發(fā)緩解的案例[35]，因此采取內(nèi)科保守治療作為H.pylori陰性胃MALT淋巴瘤的一線(xiàn)治療方案不會(huì)延誤低級(jí)別MALT淋巴瘤的治療時(shí)機(jī)，反而可以使更多的患者得到價(jià)格低廉、效果相當(dāng)、生存質(zhì)量更佳的治療體驗(yàn)。當(dāng)然，經(jīng)內(nèi)科治療后，具體的允許隨訪(fǎng)時(shí)間仍需進(jìn)一步研究。有研究顯示，一些患者經(jīng)H.pylori根除治療后，通過(guò)隨訪(fǎng)內(nèi)鏡，確定達(dá)到組織學(xué)緩解的時(shí)間可延長(zhǎng)至超過(guò)30個(gè)月[36]。且有研究顯示，隨著隨訪(fǎng)時(shí)間的增加，緩解率會(huì)明顯升高，如Morgner報(bào)道了隨訪(fǎng)3個(gè)月和1年的組織學(xué)緩解率分別為61%和88%[24]。目前最長(zhǎng)允許隨訪(fǎng)時(shí)間尚無(wú)定論，但綜合來(lái)講，若隨訪(fǎng)過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展，則可至少隨訪(fǎng)1年，再?zèng)Q定是否采用放射治療或化學(xué)治療[24，36]。

因此，由于胃MALT淋巴瘤的惰性、檢測(cè)方法的不足、其他致病菌的存在、抗生素的特殊機(jī)制、基因易位、趨化因子受體的狀態(tài)等原因介導(dǎo)，可以嘗試使用H.pylori根除治療，或者包含PPI及抗生素(克拉霉素、甲硝唑、四環(huán)素、阿莫西林其中之一)的方案作為H.pylori陰性的低級(jí)別胃MALT淋巴瘤的一線(xiàn)治療方案，甚至可以嘗試將克拉霉素改為半衰期較長(zhǎng)的阿奇霉素[37]。同時(shí)，為盡量避免假陰性的出現(xiàn)，在考慮抗分泌藥物服用史基礎(chǔ)上，H.pylori陰性診斷指標(biāo)需定為多種檢測(cè)方法均提示陰性，且同時(shí)包括侵入性檢測(cè)和非侵入性檢測(cè)，甚至可以停用抗分泌藥物4周后再次檢測(cè)H.pylori感染情況，以避免過(guò)度治療。以及由于其他致病菌不易被現(xiàn)有H.pylori檢測(cè)方法檢出，檢測(cè)H.pylori時(shí)，可增加其他致病菌的檢測(cè)，為內(nèi)科保守治療提供依據(jù)以及抗生素選擇偏向。

隨著基因治療的發(fā)展，有研究得出，H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤的API2-MALT1基因表達(dá)的陽(yáng)性率(44.4%)要遠(yuǎn)高于H.pylori陽(yáng)性的胃MALT淋巴瘤(5.26%)[5]。而t(11；18)(q21；q21)的結(jié)果即為API2-MALT1基因融合，則H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤對(duì)H.pylori根除治療的抵抗與基因易位的關(guān)系需更深遠(yuǎn)的探討及研究，確定治療方案之前，采取基因檢測(cè)確定有無(wú)基因易位，可能為胃MALT淋巴瘤的治療提供新的線(xiàn)索，比如若同時(shí)抑制易位基因表達(dá)及H.pylori根除治療可提高H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤完全緩解率。亦有研究表明，趨化因子受體可用于靶向治療和診斷，趨化因子受體也可影響H.pylori根除治療對(duì)H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤的療效[38]。則與基因易位類(lèi)似，改變趨化因子受體狀態(tài)可提升H.pylori根除治療對(duì)H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤的有效率。但趨化因子受體目前研究較少，除CXCR3以外，還有許多趨化因子受體與淋巴瘤的遷移及活化有關(guān)。

H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤治療方案仍不明確，仍需進(jìn)一步進(jìn)行臨床及實(shí)驗(yàn)室研究探索，制定具體的檢測(cè)方法及藥物選擇。