胰腺癌危險(xiǎn)因素及其與糖尿病相關(guān)性研究進(jìn)展

呂小斌，羅和生

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

胰腺含有外分泌細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞。內(nèi)分泌細(xì)胞分泌胰島素、胰高血糖素和生長(zhǎng)抑素，而外分泌細(xì)胞參與消化酶的分泌。胰腺癌是致命的惡性腫瘤，約90%的胰腺癌起源于外分泌細(xì)胞，這種胰腺癌稱為胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)。由于缺乏癥狀和位于腹膜后深部，早期診斷非常困難，僅10%～15%的胰腺癌患者在早期被診斷出來(lái)，能夠行手術(shù)切除，其余患者在診斷時(shí)已經(jīng)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或局部病變已進(jìn)展為晚期[1]。本文主要從胰腺癌的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、糖尿病與胰腺癌相關(guān)機(jī)制、胰腺癌合并糖尿病患者的預(yù)后進(jìn)行綜述。

1 胰腺癌流行病學(xué)

胰腺癌被列為14個(gè)最常見的癌癥之一和7個(gè)世界癌癥死亡率最高的原因之一。其發(fā)病率在不同國(guó)家之間差異顯著，歐美國(guó)家發(fā)病率最高，而在非洲和中南亞地區(qū)較低[2]?？傊?，發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率普遍呈上升趨勢(shì)，Wong等[3]的研究表明，人類發(fā)展指數(shù)越高的國(guó)家，胰腺癌的發(fā)病率越高。Saad等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，1973年至2014年，胰腺癌的年齡標(biāo)準(zhǔn)化(age-standardized rate，ASR)發(fā)病率每年增長(zhǎng)1.03%，預(yù)示著2030年時(shí)，美國(guó)胰腺癌死亡率將從癌癥死亡率中的第4位攀升到第2位[5-6]。根據(jù)2012年全球癌癥觀測(cè)站(The Global Cancer Observatory，GCO)數(shù)據(jù)顯示，全世界胰腺癌ASR發(fā)病率和死亡率分別是4.2例/10萬(wàn)和4.0例/10萬(wàn)，男性ASR死亡率為4.7例/10萬(wàn)，女性ASR死亡率為3.4例/10萬(wàn)。而在美國(guó)，胰腺癌的ASR發(fā)病率和死亡率分別為7.5例/10萬(wàn)和7.0例/10萬(wàn)。我國(guó)胰腺癌2012年ASR發(fā)病率為3.35例/10萬(wàn)，男性ASR發(fā)病率為4.2例/10萬(wàn)，女性ASR為2.72例/10萬(wàn)[7]。我國(guó)胰腺癌分布有明顯的區(qū)域特征，城市發(fā)病率及死亡率高于農(nóng)村，東部發(fā)病率及死亡率高于西部[8]。根據(jù)GCO 2018年[9]數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)胰腺癌ASR發(fā)病率和死亡率分別為5.2例/10萬(wàn)和4.9例/10萬(wàn)。美國(guó)胰腺癌ASR發(fā)病率和死亡率分別為7.7例/10萬(wàn)和6.6例/10萬(wàn)。目前我國(guó)胰腺癌發(fā)病率正逐年上升，而美國(guó)發(fā)病率漸趨于穩(wěn)定。

2 胰腺癌相關(guān)危險(xiǎn)因素

2.1 吸煙Korc等[10]的薈萃分析表明，吸煙患者胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是從不吸煙患者的1.66倍(95%CI：1.38～1.98)。PDAC最常見的癌前病變是胰腺上皮內(nèi)瘤變(pancreatic intra-epithelial neoplasia，PanIN)，其從最開始Ⅰa期發(fā)展到Ⅲ期，最終發(fā)展到PDAC。PanIN來(lái)自腺泡導(dǎo)管上皮化生(acinar to ductal metaplasia，ADM)，有些Ⅰ～Ⅱ期PanIN患者可能永遠(yuǎn)不會(huì)進(jìn)展為PDCA，相比之下，Ⅲ期PanIN具有高度PDAC的傾向[11]。重要的是，90%～95%的PDAC攜帶了突變的KRAS，而這種突變啟動(dòng)PDAC。有研究顯示，將攜帶了KRAS基因突變的小鼠暴露于香煙中(持續(xù)20周)會(huì)增加ADM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并加速PanIN的發(fā)展，同時(shí)減少骨髓來(lái)源的抑制細(xì)胞(MDSC)的數(shù)量，并增加胰腺M(fèi)2巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的數(shù)量，說(shuō)明香煙煙霧對(duì)胰腺微環(huán)境免疫系統(tǒng)的損害[12]。另外尼古丁可以通過激活A(yù)KT-ERK-MYC信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)降低Gata6表達(dá)并誘導(dǎo)腺泡細(xì)胞去分化以促進(jìn)ADM的形成，最終導(dǎo)致PDCA[13]。

2.2 年齡約90%的胰腺癌初診患者年齡超過55歲，其中大部分為70～80歲[9，14]。各國(guó)之間發(fā)病高峰的年齡有所不同。我國(guó)和美國(guó)胰腺癌發(fā)病高峰都是在患者70歲左右[9]。

2.3 種族許多研究已經(jīng)表明，在種族之間，胰腺癌的發(fā)生率有顯著差異。非裔美國(guó)人的胰腺癌發(fā)病率高于白種人，而亞裔美國(guó)人和太平洋島民的胰腺癌發(fā)病率最低[15-16]。這可能由于基因與環(huán)境的互相作用。

2.4 家族病史和遺傳易感性約10%的胰腺癌病例具有家族背景。主要的遺傳缺陷尚待確定，但可以通過外顯率降低的常染色體顯性遺傳模式遺傳。幾種已知的遺傳綜合征或基因與患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，約占胰腺癌的2%。這些綜合征包括遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征、Peutz-Jeghers綜合征、家族性非典型多發(fā)性黑痣、Lynch綜合征、家族性息肉病、共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張和遺傳性胰腺炎[17]。另外8%的病例被分類為家族性胰腺癌，其定義是具有兩個(gè)或多個(gè)一級(jí)親屬患有胰腺癌的個(gè)體。有家族危險(xiǎn)因素的患者發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)家族史的患者高9倍，如果先前已診斷出3個(gè)或更多一級(jí)親屬，則患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加32倍[18]。BRCA2和PALB是家族性胰腺癌最常見的突變基因[19]。

2.5 胰腺炎Kirkegard等[20]的一項(xiàng)全國(guó)性隊(duì)列研究中觀察到急性胰腺炎的診斷與胰腺癌的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)。急性胰腺炎患者的胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加，并隨著時(shí)間的推移而降低，但在隨訪5年以上后仍保持較高水平。慢性胰腺炎與胰腺癌相關(guān)的機(jī)制主要與炎癥相關(guān)，慢性炎癥可能增加PDAC的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)PDAC腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性炎癥浸潤(rùn)有助于增強(qiáng)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[21]。

2.6 血型Liu等[22]的一項(xiàng)回顧性病例研究表明，與O型血的患者相比，A型血的患者更可能發(fā)展為胰腺癌(OR=1.522，95%CI：1.388～1.668，P<0.001)。在對(duì)339 432例患者的研究中，Sun等[23]發(fā)現(xiàn)非O型血患者的胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加。

2.7 飲食研究表明，攝入紅色或加工肉類以及高溫烹飪可能會(huì)增加胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[24]。在2016年英國(guó)的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與普通肉食者相比，低肉食者(死亡率降低30%～45%)以及素食者和純素食者(死亡率降低約50%)具有更低的胰腺癌死亡率[24]。而攝入新鮮水果、蔬菜和堅(jiān)果與胰腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[25]。

3 糖尿病與胰腺癌相關(guān)機(jī)制

3.1 慢性炎癥在代謝綜合征中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)與肥胖經(jīng)常是共存的，患有代謝綜合征的患者可能有更高的患癌風(fēng)險(xiǎn)，尤其是PDAC，這不僅是因?yàn)闈撛诘难装Y通過激活上皮細(xì)胞中的致癌途徑降低了對(duì)癌癥的免疫細(xì)胞反應(yīng)，還因?yàn)榧せ盍讼嚓P(guān)的其他途徑影響了營(yíng)養(yǎng)吸收和腸道菌群[26]。過度肥胖或T2DM引起相關(guān)的慢性亞臨床炎癥，支持了慢性炎癥與癌癥之間存在聯(lián)系[27]。代謝綜合征還可能通過增加血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(the vascular endothelial growth factor，VEGF)的釋放，以及通過胰島素的促增殖作用(在大多數(shù)情況下，其水平升高)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)，其結(jié)果是外周胰島素抵抗，此結(jié)果與Wu等[28]的研究結(jié)果一致。

胰腺星狀細(xì)胞(pancreatic stellate cells，PaSCs)上存在胰島素受體和胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R)和Akt/mTOR下游信號(hào)，肥胖癥和T2DM通過對(duì)PaSCs的影響促進(jìn)胰腺纖維化、異型增生和PDAC[29]。

慢性炎癥下，當(dāng)M1巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)于M2巨噬細(xì)胞之上的脂肪組織時(shí)，M1巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的少量TNF-α，可能會(huì)通過誘導(dǎo)活性氧(reactive oxygen species，ROS)和氮等物質(zhì)而引起DNA損傷[30]。當(dāng)損傷靶細(xì)胞是胰腺導(dǎo)管細(xì)胞但主要是干細(xì)胞時(shí)，損傷后DNA修復(fù)的失敗會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞的克隆擴(kuò)增和腫瘤的形成。胰腺導(dǎo)管微環(huán)境中，炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的促炎因子與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的抗炎因子互相作用維持平衡。當(dāng)這種平衡被打破時(shí)，釋放與癌細(xì)胞相關(guān)的因子增多，這些因子能夠影響免疫細(xì)胞通過激活JAK2-STAT通路促進(jìn)腫瘤發(fā)生，通過誘導(dǎo)VEGF及激活NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)轉(zhuǎn)移促進(jìn)血管生成。在PDAC進(jìn)程中起主要作用的細(xì)胞因子里，抗炎因子有TGF-β和IL-10，促炎因子為TNF-α、IL-6、IL-17及雙重作用的IL-1β[31-34]。

3.2 高血糖癥糖尿病或高血糖癥的異常葡萄糖代謝會(huì)刺激胰腺癌的發(fā)生和發(fā)展。高血糖癥通過激活TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)和干細(xì)胞特性，促進(jìn)胰腺腫瘤發(fā)生[35]。Luo等[36]的研究證明，高葡萄糖促進(jìn)了胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)并導(dǎo)致ROS水平升高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)JNK通路的磷酸化降低，即高葡萄糖條件誘導(dǎo)的高水平ROS可以通過失活JNK途徑刺激胰腺癌細(xì)胞的增殖。

晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end-products，AGEs)包括一組異質(zhì)化合物，它們?cè)谒ダ蟼€(gè)體組織及糖尿病和肥胖受試者中以加速的速率積聚，其機(jī)制包括碳水化合物和脂質(zhì)底物可利用性增加，氧化和非氧化條件均利于糖化過程和排毒受損[37]。盡管有證據(jù)表明晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end-products，RAGE)具有促進(jìn)腫瘤的作用，但AGEs在胰腺癌中的作用尚未得到檢驗(yàn)[38]。Menini等[39]的研究證明，AGE-RAGE軸調(diào)節(jié)了胰腺癌基因工程小鼠模型中PanIN向胰腺癌的進(jìn)程。這一發(fā)現(xiàn)提供了一種可能的分子機(jī)制來(lái)解釋T2DM和其他情況下AGEs積累增加所導(dǎo)致的胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加。乙酰肝素酶(降解哺乳動(dòng)物糖苷聚糖硫酸乙酰肝素的唯一哺乳動(dòng)物內(nèi)切糖苷酶)與PDAC進(jìn)展，侵襲性和治療耐藥性密切相關(guān)。但正常胰腺組織中缺乏乙酰肝素酶的表達(dá)，最新的動(dòng)物研究表明，高血糖狀態(tài)可通過AGE-RAGE軸加速PDAC細(xì)胞中乙酰肝素酶的誘導(dǎo)，強(qiáng)調(diào)了乙酰肝素酶在胰腺癌中優(yōu)先表達(dá)的新機(jī)制[40]。

高血糖本身具有潛在的致癌作用，因?yàn)樗茐牧伺cDNA甲基化有關(guān)TET2蛋白的腫瘤抑制功能[41]。Li等[42]通過小鼠試驗(yàn)表明高血糖能產(chǎn)生更多ROS促進(jìn)胰腺癌的EMT。Ito等[43]研究表明，高血糖促進(jìn)細(xì)胞增殖，并增加人胰管上皮細(xì)胞中骨橋蛋白的分泌和mRNA表達(dá)利于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。Li等[44]的研究表明，高糖血癥可以上調(diào)小鼠缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α)表達(dá)，從而促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。國(guó)內(nèi)最新研究表明，高葡萄糖促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞通過AMPK-Bmi1-GATA2-MICA/B途徑逃避免疫監(jiān)視[45]。

3.3 胰島素抵抗/高胰島素血癥T2DM患者的特征是伴高胰島素血癥和高水平的IGF-1的胰島素抵抗。IGF-1的促有絲分裂和抗凋亡活性比胰島素具有更強(qiáng)的作用，可以認(rèn)為是表達(dá)胰島素和IGF-1R細(xì)胞的生長(zhǎng)刺激。胰島素和IGF-1與其受體結(jié)合會(huì)激活MAPK和PI3K/Akt/mTOR通路，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖并減少細(xì)胞凋亡。

4 胰腺癌合并糖尿病預(yù)后

胰腺癌患者中糖尿病的比率為20%～50%。長(zhǎng)期存在的糖尿病(病程>2年)使胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加40%至100%，而新發(fā)生糖尿病(病程≤2年)與風(fēng)險(xiǎn)增加2至7倍相關(guān)，新發(fā)糖尿病患者中有1%～2%將在3年內(nèi)發(fā)展為胰腺癌[46]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，長(zhǎng)期糖尿病是胰腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而新發(fā)糖尿病是胰腺癌的表現(xiàn)[47]。胰腺癌導(dǎo)致糖尿病的病因不明，潛在的機(jī)制可能與胰島素抵抗、自身免疫性疾病和副瘤綜合征相關(guān)[48]。與長(zhǎng)期糖尿病不同之處可能在于新發(fā)糖尿病年齡較大，確診糖尿病時(shí)體質(zhì)量較前明顯減輕，而長(zhǎng)期糖尿病患者通常確診時(shí)合并有肥胖。PDCA下，外分泌胰腺功能喪失是營(yíng)養(yǎng)不良和體質(zhì)量減輕的主要原因之一。還與癌組織釋放的TNF相關(guān)，尤其是在肌肉消瘦中，已證明在小鼠中腹膜注射表達(dá)TNF-α的癌細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致體質(zhì)量減輕和惡病質(zhì)。例如TNF-α對(duì)蛋白激酶C的作用導(dǎo)致泛素與肌肉蛋白的快速結(jié)合，最終導(dǎo)致細(xì)胞的蛋白體降解增強(qiáng)[49-50]。與非糖尿病胰腺癌患者相比，長(zhǎng)期和新發(fā)糖尿病的胰腺癌患者預(yù)后均值得我們?nèi)ヌ接憽?/p>

早期的研究顯示，新發(fā)糖尿病患者可能會(huì)出現(xiàn)腫瘤大小增加和切除后生存期降低[51-52]。一項(xiàng)回顧性研究顯示，長(zhǎng)期存在的T2DM與診斷為胰腺癌的患者死亡率增加相關(guān)，新發(fā)糖尿病的總生存期(overall survival，OS)與胰腺癌患者死亡率無(wú)關(guān)[53]。兩項(xiàng)薈萃分析表明，糖尿病與診斷為胰腺癌的患者死亡率增加相關(guān)，且新發(fā)糖尿病腫瘤更大且與CA19-9水平升高相關(guān)[54-55]。一項(xiàng)納入三項(xiàng)縱向研究(兩項(xiàng)前瞻及一項(xiàng)臨床)的胰腺癌患者研究中，長(zhǎng)期存在的糖尿病與統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低的生存率相關(guān)，而近期糖尿病與生存率之間無(wú)相關(guān)性[56]。與胰頭相比，PDAC發(fā)生在胰體和胰尾中的體積更大，更易轉(zhuǎn)移且更不容易切除，切除后的生存率相近，但胰體和胰尾部中PDAC的轉(zhuǎn)移性疾病生存率略低[57]。近3年來(lái)的文獻(xiàn)大多數(shù)表明在可切除的PDAC類型患者中伴長(zhǎng)期糖尿病與死亡率增加相關(guān)，與新發(fā)糖尿病無(wú)關(guān)[58-59]?？汕谐颊咧刑悄虿』颊逴S與非糖尿病患者相比低的原因可能是高血糖促進(jìn)癌細(xì)胞向胰腺周圍神經(jīng)浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移[60]。

現(xiàn)階段公認(rèn)糖尿病對(duì)整體生存的影響與腫瘤的階段和糖尿病的持續(xù)時(shí)間有關(guān)。我國(guó)早期(Ⅰ～Ⅱ期)切除率低于20%，大多數(shù)已進(jìn)展到了局部晚期(Ⅲ期)和已經(jīng)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(Ⅳ期)，這也使我國(guó)的糖尿病患者生存率低于發(fā)達(dá)國(guó)家[61]。近期研究表明，對(duì)于臨界可切除和局部晚期的胰腺癌患者進(jìn)行新輔助治療，可以改善其預(yù)后并促進(jìn)手術(shù)進(jìn)程，但患者5年總體生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[62-65]。早期診斷可以改善預(yù)后，在新發(fā)老年糖尿病患者中，CA19-9水平可能有助于胰腺癌早期篩查[66]。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

我國(guó)胰腺癌發(fā)病率正逐年上升，而胰腺癌總體5年生存率世界范圍差異不大，但國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家的可切除率和中位生存期均大于我國(guó)。已經(jīng)證明糖尿病與胰腺癌相關(guān)，尤其是新發(fā)糖尿病伴體質(zhì)量明顯減輕的老年患者中，約有1%的患者3年內(nèi)發(fā)展為胰腺癌。長(zhǎng)期糖尿病是胰腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而新發(fā)糖尿病可能是胰腺癌的臨床表現(xiàn)。臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)提高警惕，重點(diǎn)篩查并囑托這類人群定期行超聲、CT、CA-199等檢查，提高早期診斷胰腺癌幾率，這樣可使患者得到早期診治，改善預(yù)后。這需要消化醫(yī)師和內(nèi)分泌醫(yī)師的共同努力。相信隨著社會(huì)的進(jìn)步，我國(guó)胰腺癌患者的預(yù)后將會(huì)得到改善。