周青楊，楊 紅，錢家鳴

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100730

克羅恩病(Crohn’s disease，CD)是一種病因不明的慢性炎癥性腸道疾病，疾病表現(xiàn)為復(fù)發(fā)與緩解交替，病程遷延不愈，半數(shù)患者會(huì)因病情進(jìn)展出現(xiàn)并發(fā)癥，如狹窄、瘺管、膿腫等。而CD治療方案的選擇有賴于對疾病活動(dòng)度的準(zhǔn)確評估，疾病活動(dòng)度也決定了不同患者的疾病自然史不同，因此疾病活動(dòng)度評分和相關(guān)評估指標(biāo)受到了臨床醫(yī)師的重視。但眾多評估指標(biāo)各自有其傾向性，深入了解其意義，對于臨床活動(dòng)度評估及臨床的研究非常重要。譬如最為熟知的CD活動(dòng)指數(shù)(Crohn’s disease activity index，CDAI)是第一個(gè)以評分形式反映疾病活動(dòng)度的指標(biāo)[1]，它是一項(xiàng)側(cè)重于患者癥狀和體征的臨床評分。此后隨著對CD的認(rèn)識(shí)逐步深入及輔助檢查技術(shù)的不斷進(jìn)步，發(fā)展了內(nèi)鏡指標(biāo)、影像學(xué)指標(biāo)和一些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)評估疾病活動(dòng)度。這些指標(biāo)各有優(yōu)缺點(diǎn)，互相有彌補(bǔ)作用。但這些評分和指標(biāo)紛繁復(fù)雜，應(yīng)該在什么情況下、選擇哪些指標(biāo)來評估疾病活動(dòng)度，尚需要仔細(xì)分析比較。本文對此進(jìn)行概述，旨在對那些經(jīng)典或較新的評分及評估指標(biāo)進(jìn)行總結(jié)，歸納其主要內(nèi)容、優(yōu)點(diǎn)和局限性，以期在未來對于疾病活動(dòng)度評分的改進(jìn)提供啟示，更好地服務(wù)于臨床和科研實(shí)踐。

1 臨床評分

除首個(gè)發(fā)布的疾病活動(dòng)度評分CDAI外，其他一些以臨床癥狀為主的評分也有一定的臨床應(yīng)用。如在CDAI基礎(chǔ)上簡化而來的Harvey-Bradshaw指數(shù)(Harvey-Bradshaw index，HBI)，此外還有van Hees評分、開普敦評分等，均有各自適用的范圍。其中相對普遍適用的是CDAI、HBI。

1.1 CDAICDAI發(fā)布于1976年，當(dāng)時(shí)的研究者以112例小腸和(或)結(jié)腸受累的CD患者作為研究對象，選取了18項(xiàng)有潛在預(yù)測價(jià)值的參數(shù)，最終經(jīng)篩選納入了8項(xiàng)參數(shù)構(gòu)成CDAI。但近幾年來，研究發(fā)現(xiàn)CDAI評分在實(shí)際應(yīng)用中存在一些不足：(1)客觀性差：評價(jià)指標(biāo)中的腹痛程度、一般情況為主觀感受評分，評分標(biāo)準(zhǔn)界限模糊，不同評估者之間標(biāo)準(zhǔn)存在差異。Sands等[2]的一項(xiàng)包含100例CD患者的研究顯示，不同個(gè)體對“液體或非常軟的大便”的定義、大便次數(shù)的記錄、疼痛評分、腸外表現(xiàn)和瘺管的評價(jià)均具有明顯的差異性，即使是有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師或研究者也難以避免此類問題。(2)計(jì)算復(fù)雜：稀便次數(shù)、腹痛程度、一般情況、使用止瀉藥情況4項(xiàng)內(nèi)容需回顧連續(xù)7 d的情況進(jìn)行打分，且總分的計(jì)算涉及大量數(shù)據(jù)。(3)不適用于廣泛結(jié)腸切除術(shù)后或造口術(shù)后的患者，對于有穿通性或狹窄性行為的CD患者評估效果不準(zhǔn)確。(4)如今內(nèi)鏡下黏膜愈合已成為CD的治療目標(biāo)，但Cellier等[3]的研究表明，CDAI與CD內(nèi)鏡嚴(yán)重程度指數(shù)(Crohn’s disease endoscopic index of severity，CDEIS)相關(guān)性弱。

1.2 HBIHBI是一種簡化版的CDAI，與CDAI保持良好的相關(guān)性。但HBI與內(nèi)鏡評分相關(guān)性同樣較差。Olaison等[4]的一項(xiàng)研究觀察了8例累及回腸的CD患者使用糖皮質(zhì)激素后的治療反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)所有患者的主觀癥狀均得到明顯改善，但內(nèi)鏡檢查顯示所有患者在治療后腸道病變持續(xù)存在。

至今CDAI仍是CD疾病活動(dòng)度的主要評分體系，但由于其局限性，我們需警惕臨床評估與內(nèi)鏡評估之間的差異性，建立更好的臨床評分非常有必要。

2 內(nèi)鏡評分

消化內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展和普及使內(nèi)鏡檢查逐漸成為CD病情評估的重要組成部分。1989年法國消化道炎癥性疾病治療研究組(Groupe d’Etudes Thérapeutiques des Affections Inflammatoires du Tube Digestif，GETAID)為衡量內(nèi)鏡下CD疾病活動(dòng)度創(chuàng)建了CDEIS[5]，如今它仍是內(nèi)鏡活動(dòng)度評估的金標(biāo)準(zhǔn)，也被用作界定“黏膜愈合”的標(biāo)準(zhǔn)。簡化CD內(nèi)鏡評分(simplified endoscopic activity score for Crohn’s disease，SES-CD)則是為便于實(shí)踐應(yīng)用而創(chuàng)建的簡化版的CDEIS。其他內(nèi)鏡評分，如適用于術(shù)后患者的Rutgeerts評分、適用于小腸CD的膠囊內(nèi)鏡CD活動(dòng)指數(shù)(capsule endoscopy Crohn’s disease activity index，CECDAI)和Lewis評分等在各自的適用范圍中也均有相應(yīng)的價(jià)值。

2.1 CDEISCDEIS的可重復(fù)性好，且是較被認(rèn)可的內(nèi)鏡評分之一，已被用作臨床試驗(yàn)中黏膜愈合的標(biāo)志。有研究表明，CDEIS與CDAI的相關(guān)性欠佳[3]，但與一些影像學(xué)評分具有一定的相關(guān)性。如Somwaru等[6]的一項(xiàng)納入了156例結(jié)腸CD患者的前瞻性研究表明，CDEIS和磁共振活動(dòng)性指數(shù)(magnetic resonance index of activity，MaRIA)之間呈正相關(guān)。CDEIS的缺點(diǎn)在于：(1)需要經(jīng)訓(xùn)練的內(nèi)鏡醫(yī)師操作，未經(jīng)訓(xùn)練的醫(yī)師所給出的評分會(huì)影響其可靠性。Daperno等[7]研究顯示，經(jīng)過訓(xùn)練的醫(yī)師相較于未經(jīng)訓(xùn)練的醫(yī)師，其CDEIS的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intra-class correlation coefficients，ICCs)顯著增加，提示經(jīng)訓(xùn)練的醫(yī)師組的觀察者間信度會(huì)更好。(2)步驟復(fù)雜，每次評分需收集30余項(xiàng)數(shù)據(jù)，評估過程中易出現(xiàn)誤差(如受累黏膜的大小需在內(nèi)鏡下測量、對于深淺潰瘍的判斷無明確標(biāo)準(zhǔn))，且需要經(jīng)過繁瑣的計(jì)算得到結(jié)果。(3)未定義疾病活動(dòng)或緩解的明確界限值。

2.2 SES-CDDaperno等[8]在2004年提出了SES-CD。在對于潰瘍的評價(jià)方面，CDEIS與SES-CD有著不同的側(cè)重點(diǎn)，前者注重于潰瘍深度，而后者更關(guān)注潰瘍大小。SES-CD較CDEIS數(shù)據(jù)采集的過程更簡單，對如何計(jì)分也有清晰的定義。如SES-CD對于潰瘍面積、受累黏膜面積等數(shù)值型變量采用分層計(jì)分的模式(如潰瘍面積<10%計(jì)1分，10%～30%計(jì)2分，>30%計(jì)3分)。這相比于CDEIS中必須在內(nèi)鏡下測量潰瘍面積具體數(shù)值的方式不但更方便，也能盡量減少誤差。同時(shí)SES-CD中每次評分只需收集20項(xiàng)數(shù)據(jù)，計(jì)算步驟比CDEIS略有簡化。另外，SES-CD中假設(shè)未探及的節(jié)段(如存在不可通過的狹窄)是不存在病變的，而CDEIS的評估中是考慮到存在不可探及的腸道節(jié)段的可能。Sipponen等[9]研究顯示,SES-CD與CDEIS顯著相關(guān)，但與CDAI的相關(guān)性較弱。SES-CD的局限性在于，它的結(jié)果不能突出體現(xiàn)嚴(yán)重局灶病變的臨床意義，即單一節(jié)段的嚴(yán)重病變的評分可能低于多節(jié)段的彌漫性輕微病變。但在實(shí)際臨床中顯然前者更需要得到關(guān)注，因此SES-CD對于局灶病變存在低估病情的可能。

3 影像學(xué)評分

CD是一種可累及全消化道的腸道透壁性炎，因此CD中單純的內(nèi)鏡下黏膜愈合不等同于黏膜深層無活動(dòng)性炎癥，同時(shí)CD可能伴隨著腸壁增厚、腸系膜血管改變、穿通性病變等內(nèi)鏡下不易觀察的項(xiàng)目，而影像學(xué)檢查能夠反映內(nèi)鏡檢查不能涉及的腸壁及腸外病變，故CT、MRI、超聲等影像學(xué)檢查在CD的活動(dòng)度中具有獨(dú)特的優(yōu)勢，相應(yīng)的影像學(xué)評分也應(yīng)運(yùn)而生。

3.1 MaRIA在2009年，Rimola等[10]提出，MRI中的腸壁厚度、相對對比強(qiáng)化(relative contrast enhancement，RCE)、水腫、潰瘍可以作為評估CD病變范圍及活動(dòng)度的有效指標(biāo)，MaRIA與CDEIS具有顯著一致性。MaRIA已經(jīng)過驗(yàn)證，可以評估CD疾病活動(dòng)度并監(jiān)測患者的療效反應(yīng)。Ordás等[11]通過一項(xiàng)多中心前瞻性研究證實(shí)了MaRIA在評估治療反應(yīng)和黏膜愈合方面準(zhǔn)確而可靠。該研究顯示，在激素或抗TNF治療前后CDEIS變化幅度與MaRIA變化幅度相關(guān)。MaRIA所依托的MRI檢查在CD中較結(jié)腸鏡具有一定的優(yōu)勢，它能夠?qū)亟Y(jié)腸區(qū)域進(jìn)行完整的評估，特別是腸腔外病變，這對于評估CD的透壁性炎具有特殊的價(jià)值。MRI在CD疾病活動(dòng)度評估中的地位將會(huì)提升。但MRI劣勢在于檢查中需要注射釓造影劑，對造影劑過敏者不適用，反復(fù)注射造影劑也增加了腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)，此外MRI相比結(jié)腸鏡價(jià)格昂貴、檢查耗時(shí)長，這些缺點(diǎn)可能限制了基于MRI檢查的MaRIA的普遍應(yīng)用。

3.2 Limberg評分它是由Limberg[12]在1999年提出的基于腸道超聲的評分。以超聲下腸壁厚度(>4 mm為增厚)和腸壁血管分布情況(短條狀血流、長條狀血流及是否延伸至周圍腸系膜)作為評估參數(shù)，Limberg評分是目前應(yīng)用最廣泛的超聲評分，但無大宗數(shù)據(jù)確切驗(yàn)證其準(zhǔn)確性。Sasaki等[13]的包含了108例小腸CD患者的研究顯示，Limberg評分與內(nèi)鏡評分(SES-CD)及手術(shù)病理結(jié)果具有良好的相關(guān)性。價(jià)格低廉、無電離輻射、檢查耗時(shí)較短是超聲的優(yōu)勢。但超聲檢查的特點(diǎn)決定了其診斷結(jié)果高度依賴于操作醫(yī)師的技術(shù)水平，主觀性較強(qiáng)，而且超聲影像資料也無法存檔以用作前后對比。

隨著“透壁性炎”在CD中的價(jià)值被不斷挖掘，影像學(xué)檢查在CD患者的病情評估中體現(xiàn)出了內(nèi)鏡所不具備的優(yōu)勢。此外對于小腸CD患者而言，MRI相比于膠囊內(nèi)鏡、小腸鏡是一種更加便利可及的檢查，但這通常需要臨床科室與影像科之間的密切配合與溝通，這可能是目前推廣影像學(xué)評分的難點(diǎn)所在。

4 生物標(biāo)志物

CD是一種慢性炎癥性疾病，一些與炎癥活動(dòng)相關(guān)的生物標(biāo)志物被觀察到與疾病活動(dòng)度有相關(guān)性，這些指標(biāo)也逐漸被納入疾病活動(dòng)度的評估體系中。目前在CD的疾病活動(dòng)度評估中，生物標(biāo)志物可大致分為血清學(xué)和糞便兩類。

4.1 血清學(xué)標(biāo)志物常用標(biāo)志物為紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)，二者均為急性時(shí)相反應(yīng)指標(biāo)。ESR的變化滯后于疾病的變化，目前并不能有效預(yù)估疾病的復(fù)發(fā)或進(jìn)展。CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，已有多項(xiàng)研究證明CRP上升與疾病復(fù)發(fā)相關(guān)，CRP下降與CD的治療反應(yīng)相關(guān)[14-15]。但也有一些研究發(fā)現(xiàn)，相比于結(jié)腸受累者，回腸受累的CD患者中的CRP水平可能并不會(huì)顯著升高[16]。一些研究[17]顯示，CRP水平變化與內(nèi)鏡下黏膜病變的表現(xiàn)相關(guān)性不大。

4.2 糞便鈣衛(wèi)蛋白鈣衛(wèi)蛋白于1980年首次由Fagerhol等從粒細(xì)胞中分離，因其具有與鈣結(jié)合的結(jié)構(gòu)及抗菌特性而被稱為鈣衛(wèi)蛋白。在IBD患者的腸道炎癥過程中腸黏膜存在中性粒細(xì)胞聚集的現(xiàn)象，而鈣衛(wèi)蛋白在細(xì)胞激活或死亡過程中從粒細(xì)胞中釋放，且在排出后的數(shù)天內(nèi)鈣衛(wèi)蛋白可在糞便中性質(zhì)穩(wěn)定。已有多項(xiàng)研究表明，糞便鈣衛(wèi)蛋白與內(nèi)鏡評分具有顯著的一致性[18]，并被證實(shí)具有預(yù)測疾病復(fù)發(fā)或緩解的效果[19-20]。Schoepfer等[18]研究表明，相比于CRP、血白細(xì)胞、CDAI，糞便鈣衛(wèi)蛋白與SES-CD的相關(guān)性最密切(r=0.75)。但該研究中也發(fā)現(xiàn)糞便鈣衛(wèi)蛋白作為疾病活動(dòng)評估指標(biāo)具有局限性。研究者發(fā)現(xiàn)糞便鈣衛(wèi)蛋白對于病變的評估價(jià)值與CD受累部位相關(guān)，回結(jié)腸受累CD與局限于末端回腸受累者相比，糞便鈣衛(wèi)蛋白水平與疾病活動(dòng)的一致性更好。Gecse等[21]研究甚至發(fā)現(xiàn)，回腸CD患者即使存在較大潰瘍，其糞便鈣衛(wèi)蛋白水平仍可能無顯著上升。此外，糞便鈣衛(wèi)蛋白預(yù)測疾病緩解的界限值尚不明確，目前研究中多以糞便鈣衛(wèi)蛋白的變化值作為疾病變化的參考。

5 展望

得益于對CD的疾病認(rèn)知加深和檢查技術(shù)的進(jìn)步，人們現(xiàn)已能夠從不同維度評估CD的疾病活動(dòng)度。從最初描述表象的臨床癥狀，到內(nèi)鏡下直觀體現(xiàn)黏膜改變，再到橫斷面影像中所見的腸壁及腸外表現(xiàn)，以及反映全身或腸道炎癥的生物標(biāo)志物，它們各有其適用情境和局限性，本文所總結(jié)的這些經(jīng)典的評分尚不能兼顧所有的優(yōu)點(diǎn)，因此臨床上仍需要更完善的疾病活動(dòng)度評分。同時(shí)，影像學(xué)檢查在疾病評估中價(jià)值越發(fā)受到重視，我們應(yīng)當(dāng)充分挖掘其對于腸壁及腸腔外病變的評估價(jià)值，彌補(bǔ)內(nèi)鏡檢查在評估CD疾病活動(dòng)度中的短板。目前已有學(xué)者提出了一項(xiàng)可評估患者全消化道受累情況的萊曼評分(Lémann Index)[22]，它是第一個(gè)客觀評估CD累積性腸道損傷的評分。區(qū)別于其他評分通過單一方式(如內(nèi)鏡、影像學(xué)等)評估疾病活動(dòng)度，萊曼評分中需要依據(jù)患者的病變位置選擇胃鏡、結(jié)腸鏡、盆腔MRI等檢查，通過評估結(jié)果綜合反映CD患者在反復(fù)遷延的病程中的腸道累積性損傷的嚴(yán)重程度。雖然萊曼評分評估過程較復(fù)雜，暫未廣泛應(yīng)用于臨床，但它的出現(xiàn)為CD疾病活動(dòng)度評估提出了新的思路?；贑D“透壁性炎”的病變特點(diǎn)，單一維度的評估方式都是具有片面性的，理想的CD疾病活動(dòng)度評分應(yīng)當(dāng)包含對臨床癥狀、腸道黏膜、腸腔外病變等多維度的評估，所以它應(yīng)該綜合利用各項(xiàng)技術(shù)和指標(biāo)，通過整合各自的優(yōu)勢更準(zhǔn)確地評估病情活動(dòng)度。此外，為了便于臨床應(yīng)用，簡便易行、可重復(fù)性強(qiáng)、評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一也是對理想評分的合理需求。我們期待未來能夠出現(xiàn)兼顧各個(gè)維度的、具有全面性的CD疾病活動(dòng)度評分應(yīng)用于臨床實(shí)踐，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)指導(dǎo)臨床醫(yī)師的診療決策，最終達(dá)到改善CD患者預(yù)后的目的。