陳毅光，劉枘岢，李雯翀，周敏華，朱詠瑤 東莞市松山湖中心醫(yī)院，廣東東莞523320

2型糖尿病(T2DM)是動脈粥樣硬化的獨立危險因素之一，長期高血糖可損傷血管內(nèi)皮功能，加劇氧化應激反應和動脈粥樣硬化性疾病進程[1]。頸動脈是動脈粥樣硬化的好發(fā)部位，也是反映全身動脈粥樣硬化的窗口，可預測心腦血管事件的發(fā)生風險[2]。因此，探討與T2DM患者頸動脈粥樣硬化密切相關的生物標志物有助于早期預測心腦血管疾病的發(fā)生風險。有研究報道，腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)[3]、脂肪細胞因子在動脈粥樣硬化過程中發(fā)揮重要作用[4]。腎素活性(PRA)是RAAS中的一個關鍵上游酶調(diào)節(jié)因子，通過調(diào)節(jié)RAAS，促使腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮分泌。PRA活性升高可能通過促炎、促凝、損傷血管內(nèi)皮功能等途徑導致動脈粥樣硬化的發(fā)生[3]。C1q/TNF相關蛋白3(CTRP3)是新近發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細胞因子，對機體具有正性作用，在調(diào)節(jié)代謝、保護心肌、改善血管內(nèi)皮功能等方面具有重要作用。有研究報道，CTRP3能夠抑制血管重塑和血栓形成，與動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生密切相關[4]。本研究探討了血漿PRA、CTRP3水平與T2DM患者頸動脈粥樣硬化的關系?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年5月—2019年5月東莞市松山湖中心醫(yī)院收治的T2DM患者137例(T2DM組)。T2DM診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]中的診斷標準：糖尿病癥狀+隨機血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L。納入標準：①符合T2DM診斷標準[5]；②年齡18～80周歲；③入組前未接受降糖和調(diào)脂治療。排除標準：①妊娠期糖尿病者；②合并急慢性感染、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等疾病者；③既往有心腦血管疾病史者；④近期服用降糖、調(diào)脂、抗感染、抗氧化藥物或免疫抑制劑者。所有患者入院后采用Philips Sonos5000彩色多普勒超聲診斷儀測量頸動脈內(nèi)膜—中層厚度(IMT)，以IMT≥1.3 mm為斑塊形成，其中有斑塊形成83例(斑塊組)、無斑塊形成54例(無斑塊組)。本研究經(jīng)東莞市松山湖中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者或其家屬知情同意。

1.2 資料收集與分析 所有研究對象入院后收集一般臨床資料[性別、年齡、BMI、血壓(收縮壓、舒張壓)、基礎疾病(高血壓、高脂血癥)、吸煙史、飲酒史、心腦血管疾病家族史、飲食方式、運動方式]、實驗室檢查資料[TC、TG、LDL-C、HDL-C、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、PRA、CTRP3]。比較兩組一般臨床資料和實驗室檢查資料，將兩組上述有統(tǒng)計學差異指標納入多元逐步Logistic回歸模型，分析影響T2DM并發(fā)頸動脈粥樣硬化的危險因素。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組一般臨床資料共納入12個因素。斑塊組男56例、女27例，年齡(62.46±3.42)歲，BMI(26.13±2.36)kg/m2，收縮壓(139.35±5.16)mmHg、舒張壓(71.29±3.26)mmHg，合并高血壓44例、高脂血癥46例，有吸煙史36例、飲酒史23例，有心腦血管疾病家族史19例，不合理飲食43例，缺乏運動45例；無斑塊組男34例、女20例，年齡(61.92±3.13)歲，BMI(23.21±2.42)kg/m2，收縮壓(130.24±5.03)mmHg、舒張壓(70.19±3.16)mmHg，合并高血壓17例、高脂血癥13例，有吸煙史14例、飲酒史16例，有心腦血管疾病家族史11例，不合理飲食18例，缺乏運動20例。兩組BMI、收縮壓、有吸煙史例數(shù)、合并高血壓例數(shù)、合并高脂血癥例數(shù)、不合理飲食例數(shù)、缺乏運動例數(shù)比較差異均有統(tǒng)計學意義(t/χ2分別為7.006、10.198、4.297、6.140、13.112、4.520、3.872，P均<0.05)，而性別構成、年齡、舒張壓、有飲酒史例數(shù)、有心腦血管疾病家族史例數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學意義(χ2/t分別為0.295、0.933、1.953、0.059、0.122，P均>0.05)。

兩組實驗室檢查資料共納入10個因素。斑塊組TC(5.80±0.35)mmol/L、TG(1.39±0.21)mmol/L、HDL-C(1.12±0.43)mmol/L、LDL-C(2.31±0.39)mmol/L，F(xiàn)PG(12.46±3.82)mmol/L，F(xiàn)INS(10.42±3.15)mmol/L，HOMA-IR 3.97±0.61，HbA1c(9.91±3.15)%，PRA(4.64±0.53)μg/(L·h)，CTRP3(86.67±13.79)ng/mL；無斑塊組TC(5.37±0.39)mmol/L、TG(1.35±0.20)mmol/L、HDL-C(1.21±0.38)mmol/L、LDL-C(2.29±0.35)mmol/L，F(xiàn)PG(10.24±2.76)mmol/L，F(xiàn)INS(8.32±2.61)mmol/L，HOMA-IR 2.25±0.34，HbA1c(7.02±2.09)%，PRA(4.03±0.49)μg/(L·h)，CTRP3(106.35±26.35)ng/mL。兩組TC、FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、PRA、CTRP3比較差異均有統(tǒng)計學意義(t分別為6.716、3.688、4.072、18.884、5.941、6.779、5.714，P均<0.05)，兩組TG、HDL-C、LDL-C比較差異均無統(tǒng)計學意義(t分別為1.110、1.252、0.305，P均>0.05)。

2.2 影響T2DM并發(fā)頸動脈粥樣硬化的危險因素 以T2DM是否并發(fā)頸動脈粥樣硬化為因變量，以BMI、收縮壓、吸煙史、合并高血壓、合并高脂血癥、飲食方式、運動方式、TC、FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、PRA、CTRP3為自變量，納入多元逐步Logistic回歸模型。結果發(fā)現(xiàn)，收縮壓、TC、HbA1c、PRA、CTRP3是T2DM并發(fā)頸動脈粥樣硬化的危險因素(P均<0.05)。見表1。

2.3 血漿PRA、CTRP3水平對T2DM并發(fā)頸動脈粥樣硬化的預測效能 構建血漿PRA、CTRP3水平單獨和聯(lián)合預測T2DM并發(fā)頸動脈粥樣硬化的ROC曲線，結果顯示血漿PRA水平預測T2DM并發(fā)頸動脈粥樣硬化的曲線下面積(AUC)為0.731(95%CI：0.644～0.817)，其截斷(cut off)值為4.21 μg/(L·h)，此時其預測T2DM并發(fā)頸動脈粥樣硬化的敏感度為72.29%、特異度為79.63%；血清CTRP3水平預測T2DM并發(fā)頸動脈粥樣硬化的AUC為0.801(95%CI：0.720～0.881)，其cut off值為90.31 ng/mL，此時其預測T2DM并發(fā)頸動脈粥樣硬化的敏感度為78.31%、特異度為87.04%；血漿PRA、CTRP3水平聯(lián)合預測T2DM并發(fā)頸動脈粥樣硬化的AUC為0.903(95%CI：0.843～0.964)，其預測T2DM并發(fā)頸動脈粥樣硬化的敏感度為91.57%、特異度為92.59%。

3 討論

糖尿病是嚴重影響人類健康的全球性公共衛(wèi)生問題之一，已經(jīng)成為繼心血管疾病、惡性腫瘤之后第三大威脅人類健康的非傳染性疾病[6]。T2DM是糖尿病最常見的類型，約占糖尿病的90%。T2DM被公認為是心腦血管疾病的獨立危險因素，與非糖尿病患者相比，其罹患大血管疾病的風險明顯增加[7]。動脈粥樣硬化是心腦血管疾病發(fā)病的主要病理基礎，T2DM患者頸動脈粥樣硬化的檢出率較非糖尿病患者高，其動脈粥樣硬化程度更重。因此，評估T2DM患者動脈粥樣硬化程度可預測心腦血管疾病的發(fā)生風險。頸動脈超聲是評估斑塊形成的有效方法，但存在一定滯后性。外周血生物學指標能夠在影像學檢查發(fā)現(xiàn)斑塊形成前提示早期頸動脈粥樣硬化信息，有助于識別高危群體，從而預防心腦血管事件的發(fā)生。

RAAS是人體內(nèi)作用最廣泛的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)，能夠調(diào)節(jié)血壓和水鹽代謝。RAAS病理激活與動脈粥樣硬化、高血壓、腦卒中等心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關[8]。血管緊張素Ⅱ增加、一氧化氮降低引起的內(nèi)皮細胞損傷可導致血管舒張和血管收縮之間的平衡被破壞，這可能是動脈粥樣硬化形成的主要原因。RAAS通過影響血管內(nèi)皮功能、炎癥反應、纖溶平衡和斑塊穩(wěn)定性參與動脈粥樣硬化的病理進程[9]。PRA是一種特異性天冬氨酸蛋白酶，主要由腎小球產(chǎn)生，是RAAS激活級聯(lián)反應的始動因子。PRA活性升高可引起RAAS過度激活，并通過促炎、促凝、損傷血管內(nèi)皮功能等參與動脈粥樣硬化的病理進程，導致不穩(wěn)定性粥樣硬化斑塊形成[10]。脂肪細胞因子與頸動脈粥樣硬化斑塊形成及其穩(wěn)定性密切相關。CTRP3是具有心腦血管保護作用的新型脂肪細胞因子，與脂聯(lián)素具有高度同源性和相似的生理作用[11]，在抑制炎癥反應、調(diào)節(jié)糖脂代謝、降低胰島素抵抗、改善血管內(nèi)皮功能等方面發(fā)揮一定作用[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，CTRP3在抑制血管重塑和血栓形成方面亦具有重要作用，其表達缺失可引起糖尿病、脂肪肝、冠心病等疾病的發(fā)生、發(fā)展[13-14]。CTRP3能夠通過TLR4-NF-κB、PPARγ-LXRα-ABCA1/ABCG1信號通路參與抗炎和巨噬細胞表型轉換，其表達下調(diào)可導致其抗炎活性降低，促使動脈粥樣硬化斑塊形成[15]。CTRP3還可通過激活PI3K/AKT/eNOS信號通路抑制ox-LDL誘導的主動脈內(nèi)皮細胞炎癥反應和內(nèi)皮功能障礙，加速動脈粥樣硬化形成進程[4]。但目前血漿PRA、CTRP3水平與T2DM患者頸動脈粥樣硬化的關系尚不清楚，相關報道較少。

JOSEPH等[16]認為，血漿PRA水平升高與T2DM患者FPG、胰島素抵抗和胰島β細胞功能有關，其水平升高可導致T2DM發(fā)病。張德龍等[17]研究發(fā)現(xiàn)，血漿CTRP3水平與高血壓合并糖尿病患者頸動脈IMT呈負相關關系，血漿CTRP3水平每降低1 μg/L，頸動脈IMT將增加0.163倍。提示血漿PRA、CTRP3水平可能與T2DM患者并發(fā)頸動脈粥樣硬化有關。本研究結果發(fā)現(xiàn)，斑塊組血漿PRA水平高于無斑塊組，血漿CTRP3水平低于無斑塊組；多元逐步Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，血漿PRA、CTRP3水平是T2DM并發(fā)頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素，與以往研究[16-17]結論基本一致。本研究ROC曲線分析顯示，血漿PRA、CTRP3水平單獨預測T2DM并發(fā)頸動脈粥樣硬化的AUC為0.731、0.801，其預測敏感度分別為72.29%、78.31%，特異度分別為79.63%、87.04%；而血漿PRA、CTRP3水平聯(lián)合預測T2DM并發(fā)頸動脈粥樣硬化的AUC達到0.903，其預測敏感度為91.57%、特異度為92.59%。結果表明血漿PRA、CTRP3水平均能預測T2DM并發(fā)頸動脈粥樣硬化的發(fā)生風險，二者聯(lián)合時預測價值更高。本研究結果還發(fā)現(xiàn)，除了PRA、CTRP3外，收縮壓、TC、HbA1c亦為T2DM并發(fā)頸動脈粥樣硬化的危險因素。高收縮壓、高TC水平是心腦血管疾病的高危因素，而HbA1c能夠反映T2DM患者近1個月的血糖控制水平[18]，在高血壓、高血脂、高血糖共同作用下，動脈粥樣硬化的發(fā)生風險將明顯增加，動脈粥樣硬化程度將明顯加重。

綜上所述，T2DM并發(fā)頸動脈粥樣硬化患者血漿PRA水平升高、血漿CTRP3水平降低；血漿PRA、CTRP3水平是T2DM并發(fā)頸動脈粥樣硬化的危險因素，并可作為其預測指標。