賀禮琴，張雙雙，李 敏，宋清蓮, 馮義朝

延安大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 延安 716000

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是全球第三大常見的惡性腫瘤，在全球癌癥相關(guān)死亡原因中排名第二[1]。近年來其發(fā)病率在亞洲國(guó)家呈上升趨勢(shì)[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)到2030年，CRC的負(fù)擔(dān)預(yù)計(jì)將增加近60%，新增病例將超過220萬，癌癥死亡人數(shù)將達(dá)到110萬[3]。肝臟是CRC最常見的轉(zhuǎn)移部位，50%的患者在其發(fā)病過程中出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[4]。手術(shù)切除是提供治愈和長(zhǎng)期生存機(jī)會(huì)的主要治療方法，5年生存率為40%～60%，在未根治的情況下，轉(zhuǎn)移到肝臟的患者5年生存率低于5%[5-6]。因此早期識(shí)別CRC肝轉(zhuǎn)移(colorectal liver metastasis，CRLM)的危險(xiǎn)因素可能是降低肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率的有效策略。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種異質(zhì)性疾病，涵蓋了一系列肝臟疾病，包括肝脂肪變性(non-alcoholic fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[7-8]。隨著人們生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，NAFLD已成為慢性肝病最常見的病因，其發(fā)病率在全球呈上升趨勢(shì)[9]。研究表明，靶組織的微環(huán)境是決定轉(zhuǎn)移細(xì)胞侵襲和存活能力的重要因素[10-11]，肝臟是CRC最常見的轉(zhuǎn)移部位，肝臟微環(huán)境(liver microenvironment，LME)在肝轉(zhuǎn)移瘤的形成和生長(zhǎng)過程中起著重要作用，提示肝臟疾病可能影響CRLM的發(fā)生率。然而，關(guān)于NAFLD對(duì)CRLM發(fā)展的影響仍存在爭(zhēng)議。

1 NAFLD與CRC

NAFLD是一組與男性、肥胖、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、血脂異常、2型糖尿病和代謝綜合征(metabolic syndrome，MetS)相關(guān)的肝病[12]。同時(shí)也是一種多系統(tǒng)疾病，影響許多肝外器官系統(tǒng)，并與多種代謝途徑的調(diào)節(jié)相互作用。它與肝臟疾病的發(fā)病率和死亡率相關(guān)，同時(shí)也增加了肝外疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如心血管疾病、肝外惡性腫瘤、2型糖尿病、慢性腎臟病和其他肝外慢性疾病[13]。目前認(rèn)為CRC的發(fā)生是包括遺傳、環(huán)境因素(如肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)、不良飲食、飲酒和吸煙)、炎癥性腸病、人口日益老齡化等多種因素共同作用的結(jié)果[14-15]。肥胖是NAFLD和CRC共同的危險(xiǎn)因素，研究表明這兩者之間存在相關(guān)關(guān)系。Wu等[16]對(duì)3 262例Ⅰ～Ⅲ期CRC患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，既往存在NAFLD的CRC患者預(yù)后較非NAFLD患者差。Tee等[17]發(fā)現(xiàn)，患CRC的風(fēng)險(xiǎn)隨著NAFLD的嚴(yán)重程度的增加而增加。Wong等[18]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，經(jīng)磁共振波譜和肝活檢確診的NAFLD和NASH患者患結(jié)直腸腺瘤和晚期結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加且NAFLD和NASH患者通常在右側(cè)結(jié)腸發(fā)展成結(jié)腸腺瘤和晚期腫瘤。Cho等[19]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)活檢證實(shí)的NASH的存在與NAFLD患者晚期結(jié)直腸腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，且晚期CRC患者的脂肪變性程度和肝纖維化程度高于結(jié)腸鏡檢查正?；虻图?jí)別腺瘤性息肉患者。與先前的研究相似，一項(xiàng)Meta分析顯示，NAFLD的存在和嚴(yán)重程度與發(fā)生結(jié)直腸腺瘤/癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[20]。Choi等[21]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)肝脂肪指數(shù)確診的NAFLD患者與接受篩查的無癥狀患者中CRC有顯著相關(guān)性。

2 NAFLD與CRLM

肝臟是CRC最常見的轉(zhuǎn)移部位，NAFLD是其發(fā)生的危險(xiǎn)因素[20]，而靶組織的微環(huán)境又是決定轉(zhuǎn)移細(xì)胞侵襲和存活能力的重要因素[10]，提示NAFLD可能影響CRLM，目前就二者關(guān)系的研究結(jié)果尚不一致。Murono等[22]通過計(jì)算機(jī)斷層掃描將肝臟脾臟衰減率低于1.1的患者定義為肝脂肪變性(hepatic steatosis，HS)，HS中CRC的轉(zhuǎn)移率較低，提示HS可能是肝轉(zhuǎn)移形成的不利微環(huán)境。小鼠模型顯示，高脂飲食誘導(dǎo)的HS增加了轉(zhuǎn)移到肝臟的CRC的腫瘤轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)。但在其他動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)了相反的結(jié)論，這種差異可能與不同實(shí)驗(yàn)條件的應(yīng)用有關(guān)，如不同的腫瘤細(xì)胞系、小鼠類型、注射部位、注射方法等[23]。Ohashi等[24]發(fā)現(xiàn)，HS促進(jìn)轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)展。一項(xiàng)薈萃分析顯示，與未發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者相比，肝硬化或病毒性肝炎患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的幾率更低[25]。Molla等[26]研究NAFLD對(duì)CRLM肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)率及肝再生的影響發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞膨脹與CRC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而脂肪變性的程度不能預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，也不能預(yù)測(cè)肝臟再生能力。Kondo等[27]發(fā)現(xiàn)，肝纖維化明顯促進(jìn)CRC術(shù)后肝臟特異性復(fù)發(fā)(HR=2.98，95%CI：1.23～7.21，P=0.02)。Lv等[28]發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者的同步CRLM患病率明顯高于非NAFLD患者(18.33%vs7.42%，P=0.006)，當(dāng)NAFLD發(fā)展到晚期纖維化或肝硬化時(shí)，同步CRLM發(fā)生率降低，經(jīng)多因素分析后顯示，NAFLD、癌胚抗原、糖類抗原19-9和淋巴結(jié)狀態(tài)與CRC患者同步肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率增加有關(guān)。動(dòng)物模型顯示，高脂肪飲食誘發(fā)的NASH與CRLM呈正相關(guān)[29]。

3 NAFLD與CRLM的病理生理機(jī)制

NAFLD與CRLM之間的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，可能與以下幾個(gè)因素有關(guān)：

3.1 炎性細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子研究表明，NAFLD患者脂聯(lián)素水平降低，瘦素水平升高。高血清瘦素水平和低血脂聯(lián)素水平均與肥胖密切相關(guān)，兩者均由脂肪組織產(chǎn)生，可能以相反的方式影響CRC的致癌途徑[30]。瘦素是結(jié)腸上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、免疫應(yīng)答、遷移和血管生成，抑制細(xì)胞凋亡，瘦素受體也被證明在CRC中過度表達(dá)，因此容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。脂聯(lián)素具有抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的抗腫瘤作用。動(dòng)物模型顯示，缺乏脂聯(lián)素會(huì)促進(jìn)脂肪變性、肝纖維化的發(fā)展，進(jìn)而有利于肝腫瘤的形成[31]。脂聯(lián)素直接調(diào)控多個(gè)參與CRC發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路。低血脂聯(lián)素濃度、脂聯(lián)素受體減少被認(rèn)為是CRC的危險(xiǎn)因素。此外，診斷前低血漿脂聯(lián)素濃度與CRC特異性和總死亡率的增加有關(guān)[32-33]。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)誘導(dǎo)IR的發(fā)生，高血TNF-α濃度是CRC發(fā)展的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也與更嚴(yán)重的CRC和預(yù)后不良有關(guān)[34]。與之前的研究結(jié)果一致，Tojek等[32]研究發(fā)現(xiàn)，Ⅳ期CRC(轉(zhuǎn)移性)患者血清TNF-α水平高于早期CRC患者和對(duì)照組。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)是一種有絲分裂因子，它可以減少癌細(xì)胞死亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖，影響宿主微環(huán)境。研究表明，IGF-1影響肥胖小鼠LME并調(diào)節(jié)肝臟內(nèi)的促炎反應(yīng)以促進(jìn)肝轉(zhuǎn)移。缺乏IGF-1的小鼠可減少原發(fā)性腫瘤的大小和肝轉(zhuǎn)移的負(fù)荷[31]。

3.2 慢性炎癥炎癥是腫瘤發(fā)生的一個(gè)強(qiáng)有力的推動(dòng)者，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[35]。肥胖是NAFLD和CRC已知的危險(xiǎn)因素，是一種慢性低度炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)為脂肪組織釋放的促炎癥標(biāo)志物和細(xì)胞因子水平升高，這些細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子在胃腸道有直接的促癌作用，促進(jìn)細(xì)胞增殖、血管生成，抑制細(xì)胞凋亡。肥胖還與先天性免疫激活有關(guān)，涉及巨噬細(xì)胞激活和其他機(jī)制，導(dǎo)致持續(xù)性脂肪組織炎癥反應(yīng)[36]。此外，肥胖患者體內(nèi)游離脂肪酸水平升高，誘導(dǎo)炎癥，導(dǎo)致胰島素和瘦素抵抗的發(fā)生[31]。

3.3 組織微環(huán)境組織微環(huán)境是決定轉(zhuǎn)移細(xì)胞侵襲和存活能力的重要因素。NAFLD是CRLM發(fā)生的危險(xiǎn)因素，其中NAFLD的疾病譜包括NAFL、NASH、肝纖維化、肝硬化和HCC，不同時(shí)期的NAFLD對(duì)肝轉(zhuǎn)移的影響可能不同。NAFLD發(fā)病的最初階段是肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的聚集，高濃度的游離脂肪酸和之后的脂毒性、胰島素抵抗、外周脂肪組織功能障礙和胃腸源性內(nèi)毒素共同起激活和維持促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，促進(jìn)NAFLD發(fā)展[37]。先前有研究表明，NAFL促進(jìn)轉(zhuǎn)移性腫瘤的發(fā)展[24],表明NAFL提供了一個(gè)可育的微環(huán)境。研究表明，肝臟微環(huán)境提供來自促進(jìn)肝轉(zhuǎn)移發(fā)展的實(shí)質(zhì)細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的自分泌和旁分泌信號(hào)。肝細(xì)胞是肝臟中主要的非實(shí)質(zhì)細(xì)胞。靜止的肝星狀細(xì)(hepatic stellate cells，HSCs)可被細(xì)胞因子或肝損傷激活[38]。HSCs可以從靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)化為高度增殖和活動(dòng)的肌成纖維細(xì)胞。腫瘤相關(guān)的細(xì)胞外基質(zhì)被活化的HSCs重塑和沉積，將促進(jìn)轉(zhuǎn)移細(xì)胞的遷移和生長(zhǎng)[39]?；罨腍SCs還通過釋放多種細(xì)胞因子導(dǎo)致肝纖維化，同時(shí)與CRC細(xì)胞相互作用，增強(qiáng)癌細(xì)胞的侵襲性[38]。在小鼠模型中，抑制肝纖維化可以減少肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，這表明結(jié)締組織基質(zhì)在肝臟的過度沉積可能加速癌細(xì)胞的侵襲和增殖[27]。此外，在肝纖維化環(huán)境中，多種血管生成因子也促進(jìn)了腫瘤血管的生成[40]。纖維化進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化時(shí)，導(dǎo)致肝內(nèi)血管重建影響肝臟的血液供應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞難以進(jìn)入肝臟，不利于轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)。隨著肝硬化程度的加重，門靜脈壓力隨之升高，可能會(huì)進(jìn)一步阻滯腫瘤細(xì)胞到達(dá)肝臟[28]。

3.4 高脂血癥高脂肪飲食是導(dǎo)致NAFLD和NASH的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，也是CRC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。研究表明，高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD顯著增加CRLM的數(shù)量和大小[24]。高膽固醇血癥誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激降低造血干細(xì)胞Tet1的表達(dá)，導(dǎo)致DNA高甲基化和組蛋白修飾增加。最終導(dǎo)致自然殺傷細(xì)胞和γδT細(xì)胞的功能障礙和分化減少，從而導(dǎo)致免疫監(jiān)視不足，增強(qiáng)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[41]。高脂肪飲食的生活方式還可以增強(qiáng)CRC細(xì)胞干細(xì)胞的強(qiáng)度，促進(jìn)其遷移能力[42]。在體內(nèi)，腫瘤相關(guān)的中性粒細(xì)胞促進(jìn)CRC細(xì)胞黏附和外滲，高脂血癥可以增強(qiáng)血小板活化和中性粒細(xì)胞數(shù)量，以保護(hù)CRC細(xì)胞免受免疫攻擊，從而使癌細(xì)胞更易逃離血管系統(tǒng)發(fā)生轉(zhuǎn)移。此外，在轉(zhuǎn)移性微環(huán)境中，高水平的血漿甘油三酯、血清總膽固醇和飽和脂肪酸有助于活性氧誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激和炎癥之間的相互作用可以刺激轉(zhuǎn)移[43]。

3.5 腸道微生物群腸道微生物是CRC發(fā)生、發(fā)展的參與者，它通過誘導(dǎo)大腸組織發(fā)生異常免疫反應(yīng)，可形成特殊的免疫微環(huán)境，削弱腸上皮屏障，產(chǎn)生腫瘤毒素，可作用于腸上皮細(xì)胞，引起細(xì)胞增殖。此外，這些毒素會(huì)產(chǎn)生致癌代謝物、活性氧和其他自由基，導(dǎo)致宿主細(xì)胞DNA損傷并誘發(fā)突變來促進(jìn)CRC的發(fā)生、發(fā)展[44]。腸道微生物群也是NAFLD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵介質(zhì)[29]。肝臟和腸道通過腸-肝軸高度相連，這對(duì)維持兩個(gè)器官的穩(wěn)態(tài)功能非常重要。當(dāng)腸道微生物組分改變時(shí)會(huì)影響腸-肝軸的穩(wěn)態(tài)功能。腸上皮屏障的主要功能是保護(hù)腸道不受外界環(huán)境的影響，調(diào)節(jié)腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、電解質(zhì)和水分的吸收，維持環(huán)境與宿主之間的穩(wěn)態(tài)。在NAFLD存在的狀態(tài)下，腸道微生物、脂多糖、鞭毛蛋白和雷公藤酸等模式相關(guān)分子模式在屏障功能受損的情況下通過肝腸循環(huán)轉(zhuǎn)移到肝臟，使肝臟暴露于這些病原體中引發(fā)慢性感染，為癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了一個(gè)腫瘤微環(huán)境[45]。維持腸-肝軸穩(wěn)態(tài)的另一個(gè)重要因素是肝源性抗微生物菌群和膽汁酸，它們通過進(jìn)入十二指腸的膽管和Vater壺腹的胰管匯合進(jìn)入腸道。研究表明，CRC患者腸腔內(nèi)膽汁酸水平升高[44]。高水平的膽汁酸對(duì)肝臟和腸道細(xì)胞都有毒性作用，膽汁酸池的改變，伴隨著菌群失調(diào)，影響肝臟和腸道黏膜，進(jìn)一步產(chǎn)生炎癥反應(yīng)促進(jìn)腫瘤發(fā)展[46]。此外微生物群平衡紊亂可改變腸屏障功能，增加脂多糖的吸收，導(dǎo)致IR和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常，促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[47]。

4 結(jié)論

總之，NAFLD是CRC發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素，同時(shí)不同狀態(tài)的NAFLD也可能促進(jìn)CRLM的發(fā)展。近年來在闡明驅(qū)動(dòng)CRLM的細(xì)胞、分子和信號(hào)途徑程序方面取得了重大進(jìn)展。但由于研究方法和潛在干擾因素的不同，目前尚無統(tǒng)一的結(jié)論。NAFLD是一種異質(zhì)性疾病，從單純性脂肪變性、脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化發(fā)展到HCC。疾病的不同狀態(tài)和相關(guān)的微環(huán)境變化可能對(duì)轉(zhuǎn)移的形成有不同的影響。未來的研究應(yīng)著重分析NAFLD的不同狀態(tài)及相關(guān)的調(diào)控分子機(jī)制能否控制CRC和CRLM的發(fā)生，NAFLD的干預(yù)治療是否降低肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。此外，除NAFLD外不同的肝病及其微環(huán)境的改變對(duì)肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生是否有影響，如酒精性肝病、病毒性肝炎、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病等仍有待進(jìn)一步研究。