張煒，張維，楊明，郭虎，李紅英，高修成

Menkes病是一種罕見由于ATP7A基因突變導(dǎo)致銅離子吸收及代謝異常，引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)受損為主的x染色體連鎖隱性遺傳疾病。ATP7A基因突變類型多樣，且顱內(nèi)MRI表現(xiàn)有一定共性。本文回顧性分析6例Menkes病的顱內(nèi)MRI表現(xiàn)，并初步探討不同基因變異類型之間影像表現(xiàn)的共性和差異。

材料與方法

1.臨床資料

回顧性分析2014年-2018年在本院就診、基因檢測明確且有完整顱內(nèi)MRI資料的6例Menkes病患兒的病例資料。均為男性，月齡3～6個月，平均4.6個月，早產(chǎn)兒2例?；純撼踉\的主要臨床表現(xiàn)有精神狀態(tài)差、運動發(fā)育及智能量化評估落后、反復(fù)抽搐和肌張力增高，其中2例患兒伴有明顯皮膚白皙及毛發(fā)稀疏體征。實驗室檢查及專科檢查結(jié)果：腦電圖及聽覺誘發(fā)電位異常2例(2/3)，高乳酸血癥1例(1/2)，低銅藍蛋白血癥2例(2/2)，2例行血尿代謝篩檢實驗均提示正常。遺傳代謝病基因檢測方法為靶向捕獲-高通量測序，依據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(ACMG)發(fā)布的基因變異指南，對單基因遺傳病致病基因進行檢測及解讀。本組中3例患兒有相關(guān)MRI隨訪結(jié)果，隨訪時間5～33個月。

2.MRI檢查

使用Siemens Magnetom Avanto 1.5T和Philips Ingenia 3.0T磁共振儀和Matrix頭頸聯(lián)合線圈，6例均行常規(guī)MRI(包括T1WI、T2WI、T2-FLAIR和DWI序列)掃描，其中2例行MRA檢查。掃描序列和參數(shù)：FSE T2WI(TR 5000 ms、TE 85 ms)，T1WI序列(TR 2000 ms，TE 10 ms，TI 860 ms)，T2-FLAIR序列(TR 8500 ms，TE 90 ms，TI 2500 ms)，DWI采用單次激發(fā)平面回波成像序列(TR 3500 ms，TE 99 ms，b值取0和1000 s/mm2)；層厚5 mm，間距0.5 mm，視野22 cm×22 cm。MRA圖像后處理：在后處理工作站進行圖像后處理，獲得3D多平面重組圖像，重建層厚以顯示目標(biāo)血管最佳為準(zhǔn)，重建范圍5～200 mm。

3.圖像分析

有2位放射科高年資醫(yī)師采用雙盲法評估患兒所有顱內(nèi)MR圖像上的異常信號變化及分布，對腦萎縮改變、腦葉腫脹、局灶性白質(zhì)病灶、基底節(jié)區(qū)異常信號、擴散異常信號、硬膜下積液/積血和顱內(nèi)血管卷曲的程度進行等級評估(不明顯、可見及顯著)[1-3]，有異議時由第三位高年資醫(yī)師參與討論和復(fù)核，達成一致意見。局灶性白質(zhì)病灶指分布于非基底節(jié)區(qū)的無特定形態(tài)的T2WI上片狀高信號且DWI上等信號區(qū)域。

結(jié) 果

6例Menkes病患兒的ATP7A 基因變異均遺傳自母親，符合x染色體連鎖隱性遺傳方式，其中1例患兒的姐姐亦表現(xiàn)為ATPA7基因雜合變異，但并無明顯相關(guān)臨床表現(xiàn)。ATPA7基因檢測結(jié)果：錯義變異3例(3/6)、移碼變異2例(2/6)、剪切變異1例(1/6)。其中，錯義變異組中，1例為雙位點(p.Leu586Val和p.Gln704Arg)突變，2例為單點突變(分別為p.Ala159Thr和p.Ile612Val)；移碼變異組中有1例表現(xiàn)為終止密碼子前移。

6例Menkes病患兒首次行常規(guī)顱腦MRI檢查，腦內(nèi)病變的特征為多樣性及多發(fā)性，主要表現(xiàn)包括腦萎縮樣改變(6/6)、基底節(jié)區(qū)異常信號(6/6)、顱內(nèi)卷發(fā)狀迂曲血管(4/6)、腦葉腫脹(3/6)、腦實質(zhì)內(nèi)擴散異常信號(3/6)和局灶性白質(zhì)異常信號(2/6)。上述腦實質(zhì)內(nèi)異常改變的分布位置多樣：腫脹腦葉以雙側(cè)顳、枕葉受累為著，表現(xiàn)為腦回模糊，皮層下白質(zhì)在T2WI和ADC圖上呈高信號；基底節(jié)區(qū)異常信號多表現(xiàn)為雙側(cè)不對稱分布的長T1、長T2信號，在T2-FLAIR序列上信號增高不明顯，部分病灶(3例)在DWI上可見擴散受限表現(xiàn)；除上述基底節(jié)區(qū)，1例患兒在DWI上亦可見側(cè)腦室旁異常信號(圖1～2)；而灶性白質(zhì)異常信號散在分布于雙側(cè)額枕葉和側(cè)腦室周圍。顱內(nèi)MRI表現(xiàn)與基因變異類型的關(guān)系見表1。

表1 6例Menkes病患兒顱內(nèi)MRI表現(xiàn)及基因突變類型

3例隨訪患者初診后均接受相關(guān)神經(jīng)營養(yǎng)支持治療，其中錯義變異(單位點)2例，顱內(nèi)MRI表現(xiàn)較初診變化不明顯，主要表現(xiàn)為輕度腦萎縮樣改變、髓鞘化延遲及脫髓鞘樣白質(zhì)病灶，其中1例患兒隨訪時間達33個月。而另1例移碼變異(終止密碼子前移)的患者在隨訪時復(fù)查MRI，顯示腦萎縮表現(xiàn)較前加重，并出現(xiàn)明顯的硬膜下積液，腦葉腫脹明顯，腦實質(zhì)內(nèi)擴散異常信號區(qū)(DWI高信號、ADC圖呈低信號)較前無明顯改善，除基底節(jié)區(qū)外，胼胝體膝部、皮層及皮層下區(qū)亦出現(xiàn)擴散異常信號，部分皮層下異常信號呈軟化灶樣改變(圖3～4)。

討 論

Menkes病是一種極罕見的x連鎖隱性神經(jīng)退行性遺傳疾病，伴有嚴(yán)重的銅代謝障礙。在日本其發(fā)病率僅約為存活胎兒的1/35萬[4]，略低于歐美國家?；純喊l(fā)病早期多表現(xiàn)為癲癇(大小發(fā)作)、肌張力減退、運動發(fā)育滯后和認(rèn)知功能障礙等，皮膚白皙和低色素性松脆卷發(fā)是Menkes病患兒的重要特征性表現(xiàn)，但在日本對Menkes病的普查中，發(fā)現(xiàn)新生兒中早期出現(xiàn)膚色及發(fā)質(zhì)異常者僅占15%，本組病例中僅2例患兒有此體征，多數(shù)患兒產(chǎn)后早期頭發(fā)濃密，未顯示此臨床表現(xiàn)，值得注意。

ATP7A基因突變導(dǎo)致腸粘膜細(xì)胞及高爾基小體相關(guān)銅泵功能受損，誘發(fā)銅離子吸收和利用障礙，導(dǎo)致酪氨酸酶、賴氨酸氧化酶、細(xì)胞色素C氧化酶、肽基甘氨酸-α-酰胺單氧化酶(PAM)及多巴胺-β-羥化酶(DBH)等諸多重要銅依賴相關(guān)酶的合成和功能喪失是Menkes病的主要發(fā)病機制，也是影響患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及毒性作用的主要因素，亦是導(dǎo)致患兒顱內(nèi)多樣病灶分布的MRI表現(xiàn)的病理生理基礎(chǔ)[5]。如：賴氨酸氧化酶的減少影響了多系統(tǒng)結(jié)締組織的發(fā)育，使得動脈彈性降低、迂曲；PAM和DBH參與多種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的合成，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中發(fā)揮著重要作用；其次，細(xì)胞色素C氧化酶是氧化磷酸化所必需的13-亞基銅的依賴酶，其活性降低亦導(dǎo)致線粒體呼吸鏈功能受損。銅相關(guān)酶類功能的缺失不僅影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，也可誘發(fā)其它系統(tǒng)的異常表現(xiàn)，如Menkes病患兒多伴發(fā)膀胱憩室、斜疝和骨質(zhì)發(fā)育異常等病變，目前認(rèn)為這些病變均與賴氨酸氧化酶缺乏有關(guān)。

綜合國內(nèi)外相關(guān)病例報道，Menkes病患兒的常見顱內(nèi)MRI表現(xiàn)，主要有顱內(nèi)血管曲度增加、多樣的白質(zhì)信號異常、腦葉腫脹、腦萎縮樣改變、基底節(jié)異常信號及硬膜下積液/積血等，且具有一定特征性，與腦炎及諸多代謝性腦病的MRI表現(xiàn)有一定差異，可資鑒別。本組顱內(nèi)MRI影像學(xué)表現(xiàn)與國內(nèi)外報道基本一致，腦萎縮樣改變、基底節(jié)區(qū)信號異常是本組病例共性表現(xiàn)。有研究表明腦實質(zhì)能量代謝紊亂、部份神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)肽合成減少引發(fā)神經(jīng)元的丟失、異形及異位，是導(dǎo)致腦灰、白質(zhì)廣泛萎縮樣改變的重要因素[6]，此表現(xiàn)還可累及海馬、紋狀體和背側(cè)丘腦，同時常伴有異常星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，這種萎縮樣改變不僅局限于端腦，隨著蒲肯氏纖維的缺失，小腦亦可有顯著改變，但是由于新生兒早期母體銅離子代償及腦葉腫脹，使腦溝池增寬加深、腦回纖細(xì)及腦室增寬等諸多萎縮樣征象不易覺察，隨病程進展上述改變可逐漸加重。而多發(fā)白質(zhì)病灶(T2WI上呈高信號，DWI上呈等信號)預(yù)示著神經(jīng)元丟失后白質(zhì)次級退化及脫髓鞘樣改變，亦是腦實質(zhì)受損的重要征象，本組病例中大齡患兒上述白質(zhì)病灶更為典型。有研究者指出，部分腦室周圍白質(zhì)病灶在DWI上呈高信號，是由于銅依賴酶代謝障礙導(dǎo)致線粒體功能受損，繼而引起代謝性細(xì)胞毒性水腫，可考慮作為本病特有的征象[7]。本組中有1例患兒的腦室旁擴散異常信號與上述研究中描述的表現(xiàn)類似。最值得注意的是，本組中基底節(jié)區(qū)受累的比例(6/6)明顯高于其它的病例報道，主要表現(xiàn)為長T2信號，且部分病灶在DWI上呈高信號改變，具有一定參考意義。Manara等[8]指出，MD患兒基底節(jié)區(qū)的這種雙側(cè)非對稱性異常信號并不少見，不應(yīng)該被忽視，而病變在DWI上信號增高提示細(xì)胞毒性水腫亦參與深部灰質(zhì)損害。

顱內(nèi)扭曲血管及腦葉腫脹亦是Menkes病較典型的影像特征，近75%的MD病例報告提示有顱內(nèi)動脈曲度增加，本組中4例患兒在T2WI上可觀察到頸內(nèi)動脈、基底動脈、Willis血管環(huán)及其遠(yuǎn)端分支呈扭曲、延長、卷發(fā)樣改變，與相關(guān)文獻描述一致，而MRA更有助于顯示血管迂曲改變，可作為重要的補充檢查手段[1]。有作者指出這種迂曲血管的通透性增高、血流流速不穩(wěn)定、甚至可發(fā)生節(jié)段性的狹窄和閉塞，亦是Menkes病出現(xiàn)腦實質(zhì)損傷的重要因素，但是Manara等[7]駁斥了MD患者顱內(nèi)血管局部狹窄和閉塞的說法，其相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)無論是剛發(fā)病還是在隨訪過程中，Menkes病患者均無明顯的顱內(nèi)動脈狹窄。本組基于T2WI及MRA所示顱內(nèi)大動脈分段血管亦未見明顯狹窄和閉塞。而Menkes病患者的腦葉腫脹多表現(xiàn)為皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)的長T2信號，病灶在DWI上多呈等、低密度，在ADC圖上信號稍增高，鄰近腦溝變淺，以雙側(cè)非對稱性顳葉受累為著，其分布并不按腦動脈的供血范圍，且早期腦皮質(zhì)多不受累。本研究中3例腦葉腫脹患兒都累及顳葉，其次是枕葉。有研究指出MD發(fā)病3～8月患兒這種實質(zhì)水腫多發(fā)，早期由于顱內(nèi)動脈血管通透性增加，以血管源性水腫多見，后期隨著癲癇腦組織耗氧量加劇、細(xì)胞色素C氧化酶活性缺失導(dǎo)致線粒體功能受損加劇，而出現(xiàn)血管源性水腫及細(xì)胞源性水腫并存，部分水腫區(qū)域在DWI上信號增高、ADC圖上信號減低，類似線粒體腦肌病的顱內(nèi)表現(xiàn)[2,9]，本組1例移碼變異患兒隨訪過程出現(xiàn)上述MRI表現(xiàn)，部分皮層區(qū)域在DWI上信號增高，提示隨病程發(fā)展皮層亦可受累。至于不同病例報道中反復(fù)提及的硬膜下積液/積血，本研究中僅1例患兒在隨訪過程中出現(xiàn)，有可能與腦萎縮過程中迂曲血管壁脆性一過性加重有關(guān)，在Manara等[7]的研究中硬膜下積液/積血征象也僅占17%。

值得思考的是ATP7A基因突變類型多達350余種[5]，包括大片段缺失、錯義變異、無義變異和剪接位點變異等，本組6例Menkes病患兒就有3組不同類型變異，突變位點無一相同。不同的基因突變類型導(dǎo)致ATP7A活性喪失的程度不同，產(chǎn)生的臨床表現(xiàn)亦不同，故根據(jù)臨床表現(xiàn)將Menkes病分為3型[10]：①經(jīng)典型；②枕角綜合征(輕型)；③極輕型。ATP7A基因不同變異類型的Menkes病患兒顱內(nèi)改變是否一致，國內(nèi)外相關(guān)文獻報道較少。在本組研究中，發(fā)現(xiàn)非錯義變異(移碼變異、剪切變異)患兒顱內(nèi)MRI表現(xiàn)較錯義變異更顯著和多樣，部分影像征象如腦葉腫脹、血管迂曲程度及異常擴散信號在非錯義變異的患兒中更明顯和多見，推測可能與移碼、剪切變異誘發(fā)的相關(guān)銅泵功能明顯喪失有關(guān)，而有些無義及輕度錯義性突變患者中ATP7A仍保留部分活性，不足以導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境銅代謝及相關(guān)銅依賴酶合成的嚴(yán)重紊亂[5,11]；其次，在3例Menkes病患兒隨訪過程中，2例錯義變異(單位點)患兒的顱內(nèi)影像改變較前相仿，僅表現(xiàn)為輕度腦萎縮樣改變和白質(zhì)異常信號，最長隨訪時間達33個月，而另1例移碼變異的患兒在后期隨訪中，腦萎縮樣改變及顱內(nèi)多發(fā)異常信號呈進行性加重，出現(xiàn)硬膜下積液，腦葉腫脹顯著、局部腦葉皮層及胼胝體受累，進一步論證了Menkes病患者顱內(nèi)影像學(xué)變化與不同ATP7A基因變異類型有密切關(guān)系，這也符合Menkes病的發(fā)病機制。但本研究中樣本量較小，需要更多大數(shù)據(jù)或類Meta分析來進一步論證這種相關(guān)性。

綜上所述，Menkes病的典型顱內(nèi)MRI表現(xiàn)有進行性大小腦萎縮樣改變、顱內(nèi)血管的迂曲延長、基底節(jié)區(qū)非對稱性異常信號和腦葉腫脹等，對MD都有重要的提示作用，結(jié)合臨床及實驗室相關(guān)檢查有助于與腦炎、缺血性腦病及其它代謝性腦病相鑒別，確診仍需依賴基因檢測。而Menkes病患兒早期顱內(nèi)病灶分布、多樣性和病程變化與其發(fā)病機制(即ATPA基因變異誘發(fā)相關(guān)銅依賴酶合成及活性殘留高低)密切相關(guān)，故影像醫(yī)師對于非經(jīng)典型Menkes病患兒顱內(nèi)MRI表現(xiàn)的認(rèn)識還是具有挑戰(zhàn)性的。