陳偉業(yè)，李宗存，席四平，張立賢

(1.廣東省廣州市天河區(qū)婦幼保健計劃生育服務(wù)中心麻醉科，廣東 廣州 510620；2.暨南大學附屬廣州市紅十字會醫(yī)院麻醉科，廣東 廣州 510220)

硬膜外分娩鎮(zhèn)痛與產(chǎn)時發(fā)熱具有顯著的相關(guān)性，有報道稱硬膜外分娩鎮(zhèn)痛相關(guān)產(chǎn)時發(fā)熱率可高達13%～33%，其機制可能與非感染性炎性反應(yīng)有關(guān)，表現(xiàn)為白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)、IL-1β等致熱因子的升高[1-2]。產(chǎn)時發(fā)熱可造成產(chǎn)婦抗生素使用增多、剖宮產(chǎn)率增高、新生兒腦病等諸多不良影響，而目前尚欠缺確切有效的防治措施干預(yù)硬膜外分娩鎮(zhèn)痛相關(guān)產(chǎn)時發(fā)熱[1,3]。右美托咪定作為輔助用藥在產(chǎn)科麻醉中日益受到重視，它具有清醒鎮(zhèn)靜、免疫調(diào)節(jié)、協(xié)同鎮(zhèn)痛、抑制寒戰(zhàn)、加強子宮收縮、胎盤通過率較低等特性[4-5]。但右美托咪定能否減輕硬膜外分娩鎮(zhèn)痛相關(guān)產(chǎn)時發(fā)熱尚未明確。本研究旨在觀察靜脈輸注右美托咪定預(yù)防硬膜外分娩鎮(zhèn)痛相關(guān)產(chǎn)時發(fā)熱的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年5—10月在廣東省廣州市天河區(qū)婦幼保健院分娩，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級Ⅰ或Ⅱ級、單胎、足月、頭位妊娠、無椎管內(nèi)麻醉禁忌證的初產(chǎn)婦200例，剔除意外穿破硬脊膜1例，2 h內(nèi)急產(chǎn)6例，胎盤病理檢查提示絨毛膜羊膜炎1例，最終納入192例符合標準的產(chǎn)婦，采用隨機數(shù)字表法分入右美托咪定組(D組)97例和對照組(C組)95例。兩組產(chǎn)婦的年齡、身高、體質(zhì)量、孕周和宮口擴張度差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。排除標準：①基礎(chǔ)體溫≥37.5 ℃；②合并嚴重妊娠期并發(fā)癥或全身系統(tǒng)性疾?。虎叟R產(chǎn)前曾使用抗生素或非甾體類鎮(zhèn)痛藥；④硬膜外鎮(zhèn)痛失敗或意外穿破硬脊膜；⑤急產(chǎn)產(chǎn)婦；⑥胎盤病理檢查提示絨毛膜羊膜炎。

表1 兩組產(chǎn)婦一般情況比較

本研究經(jīng)廣州市天河區(qū)婦幼保健計劃生育服務(wù)中心倫理委員會批準(倫審2018年第012號)，所有產(chǎn)婦均簽署知情同意書。

1.2方法 產(chǎn)婦規(guī)律子宮收縮后進入產(chǎn)房待產(chǎn)，產(chǎn)房溫度保持在(22±2)℃,相對濕度保持在45%～60%。入選產(chǎn)婦在宮口開大至2～3 cm 時建立靜脈通道，麻醉醫(yī)生在常規(guī)消毒鋪巾下選擇L2～3椎間隙以阻力消失法行硬膜外穿刺，成功后硬膜外腔向頭端置管4 cm并固定，給予1.5%利多卡因 3 mL(含腎上腺素1∶200 000)確認硬膜外導(dǎo)管位置后，給予0.1%羅哌卡因+0.5 mg/L舒芬太尼8～10 mL，15 min后如產(chǎn)婦疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale,VAS)評分≤3分，采用酒精涂擦法測量雙側(cè)溫覺減退平面對稱且不超過T8平面者納入研究。30 min后硬膜外導(dǎo)管連接自控鎮(zhèn)痛泵，鎮(zhèn)痛泵配方為0.08%羅哌卡因+0.4 mg/L舒芬太尼共100 mL。鎮(zhèn)痛泵設(shè)置為：持續(xù)背景輸注6 mL/h，單次按壓給藥5 mL/次，鎖定時間20 min。于宮口開全時停止泵入，硬膜外導(dǎo)管于產(chǎn)后2 h拔除。D組產(chǎn)婦完成硬膜外分娩鎮(zhèn)痛后予稀釋至50 mL的右美托咪定(4 mg/L)以0.1 mL·kg-1·h-1的泵速靜脈輸注，宮口開全時停止泵入。C組產(chǎn)婦完成硬膜外分娩鎮(zhèn)痛后給予50 mL的生理鹽水以0.1 mL·kg-1·h-1的泵速靜脈輸注，宮口開全時停止泵入。

1.3觀察指標 ①鼓膜溫度：采用紅外耳蝸體溫計在分娩鎮(zhèn)痛前、鎮(zhèn)痛后1，2，3，4 h、分娩時測量產(chǎn)婦鼓膜溫度，鼓膜溫度≥37.5 ℃為產(chǎn)時發(fā)熱，評估產(chǎn)時發(fā)熱率。②VAS評分：以0～10分評估產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛前、鎮(zhèn)痛后1，2，3，4 h、分娩時的子宮收縮痛，0分表示無痛，10分表示最劇烈疼痛。③Ramsay鎮(zhèn)靜評分：評估產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛前、鎮(zhèn)痛后1，2，3，4 h、分娩時鎮(zhèn)靜程度?；颊呓箲]、躁動不安為1分；配合、有定向力、安靜為2分；對指令有反應(yīng)為3分；嗜睡、對大聲聽覺刺激反應(yīng)敏捷為4分；嗜睡、對大聲聽覺刺激反應(yīng)遲鈍為5分；嗜睡、無任何反應(yīng)為6分。④血清IL-6、IL-1β：分娩鎮(zhèn)痛前和分娩時取產(chǎn)婦肘靜脈采外周靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法分別測定產(chǎn)婦血清IL-6、IL-1β水平。⑤次要指標：包括分娩鎮(zhèn)痛藥量、分娩鎮(zhèn)痛時間、產(chǎn)程、分娩方式、催產(chǎn)素用量、產(chǎn)后出血量、新生兒身高、體質(zhì)量、1，5 min Apgar評分、臍動脈血乳酸值(新生兒娩出后即以血管鉗夾閉一段臍血管，用肝素預(yù)先沖洗的5 mL注射器抽取臍動脈血2 mL，采集后5 min內(nèi)測定乳酸值)。⑥不良反應(yīng)：記錄分娩鎮(zhèn)痛期間產(chǎn)婦低血壓(平均動脈壓≤60 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)、心率過緩(≤50次/min)、惡心、嘔吐、尿潴留、胎心過緩(胎心率≤120次/min)等。

1.4統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料比較采用重復(fù)測量的方差分析及t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料比較采用秩和檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1鼓膜溫度、產(chǎn)時發(fā)熱率、VAS評分、Ramsay評分比較 兩組產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛后鼓膜溫度較鎮(zhèn)痛前升高，D組產(chǎn)婦在鎮(zhèn)痛4 h、分娩時兩個時點的鼓膜溫度較C組低(P<0.05)。D組產(chǎn)婦分娩時的產(chǎn)時發(fā)熱率較C組低(P<0.05)。兩組產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛后Ramsay鎮(zhèn)靜評分較鎮(zhèn)痛前升高，D組產(chǎn)婦在鎮(zhèn)痛4 h、分娩時兩個時點的Ramsay鎮(zhèn)靜評分較C組高(P<0.05)。兩組產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛后VAS評分顯著低于鎮(zhèn)痛前(P<0.05)，兩組產(chǎn)婦同一時點VAS評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2～3。

表2 兩組產(chǎn)婦鼓膜溫度、VAS、Ramsay評分的比較

表3 兩組產(chǎn)婦產(chǎn)時發(fā)熱的比較

2.2血清IL-6、IL-1β的比較 兩組產(chǎn)婦分娩時的血清IL-6、IL-1β較鎮(zhèn)痛前升高(P<0.05)，D組產(chǎn)婦分娩時血清IL-6水平較C組低(P<0.05)，見表4。

表4 兩組產(chǎn)婦血清IL-6、IL-1β的比較

2.3產(chǎn)科指標、分娩鎮(zhèn)痛用藥及新生兒情況的比較 D組產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛藥量較C組少(P<0.05)。D組器械助產(chǎn)6例，C組器械助產(chǎn)5例，兩組器械助產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.076，P=0.783)；D組中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)9例，C組中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)9例，兩組中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.002，P=0.963)。兩組產(chǎn)婦產(chǎn)程、催產(chǎn)素用量、產(chǎn)后出血量、分娩鎮(zhèn)痛時間、新生兒1、5 min Apgar評分、身高、體質(zhì)量、臍動脈血乳酸值等指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5～6。

表5 產(chǎn)科指標及分娩鎮(zhèn)痛用藥的比較

表6 新生兒情況的比較

2.4不良反應(yīng) D組3例產(chǎn)婦和C組10例產(chǎn)婦出現(xiàn)尿潴留，D組尿潴留發(fā)生率低于C組(χ2=4.201，P=0.040)。D組2例產(chǎn)婦和C組3例產(chǎn)婦出現(xiàn)惡心、嘔吐，兩組間惡心、嘔吐率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.001，P=0.981)。兩組產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛期間未發(fā)現(xiàn)低血壓、心動過緩、胎心過緩病例。

3 討 論

有報道稱，0.4～0.6 μg·kg-1·h-1劑量的右美托咪定在產(chǎn)科麻醉中未發(fā)現(xiàn)對產(chǎn)婦及新生兒的不良反應(yīng)，且小劑量右美托咪定有利于發(fā)揮其獨特的“清醒鎮(zhèn)靜”效果[6-7]。0.4 μg·kg-1·h-1劑量的右美托咪定持續(xù)輸注對循環(huán)系統(tǒng)影響輕微，易于維持循環(huán)的穩(wěn)定，安全性更為可靠[8]。此外，0.1～0.6 μg·kg-1·h-1劑量的右美托咪定還可抑制圍術(shù)期全身炎性反應(yīng)綜合征[9]?；谝陨系难芯拷Y(jié)果，本研究采用0.4 μg·kg-1·h-1右美托咪啶靜脈持續(xù)輸注作為干預(yù)方案。

本研究發(fā)現(xiàn)靜脈輸注右美托咪定有助于緩解硬膜外分娩鎮(zhèn)痛期間產(chǎn)婦鼓膜溫度的升高，降低產(chǎn)時發(fā)熱率，這可能與以下幾點有關(guān)：第一、硬膜外分娩鎮(zhèn)痛產(chǎn)時發(fā)熱的產(chǎn)婦體內(nèi)存在著非感染性炎癥應(yīng)答增強現(xiàn)象，IL-6與產(chǎn)婦體溫升高關(guān)系密切[1]。右美托咪定可降低血清IL-6水平，從而緩解體溫升幅[10]。第二、分娩鎮(zhèn)痛中所使用的羅哌卡因可劑量依賴性誘發(fā)細胞凋亡，觸發(fā)IL-6等致熱因子的升高[11]。而靜脈右美托咪啶與椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛藥物合用時具有協(xié)同鎮(zhèn)痛效應(yīng)，可延長鎮(zhèn)痛藥物作用時間[12]。從而減少羅哌卡因的用量，在一定程度上緩解產(chǎn)婦的體溫升高趨勢。第三、有研究提示右美托咪定可降低椎管內(nèi)麻醉后寒戰(zhàn)發(fā)生率，這一效應(yīng)也有助于抑制硬膜外分娩鎮(zhèn)痛后出現(xiàn)寒戰(zhàn)增加產(chǎn)熱的狀況[4]。第四、右美托咪定可經(jīng)由花生四烯酸機制增強子宮肌層的收縮強度及頻率[13]。增強子宮收縮，在一定程度上促進產(chǎn)程進展，弱化產(chǎn)程延長這一產(chǎn)時發(fā)熱的高危因素。

在研究中也發(fā)現(xiàn)部分產(chǎn)婦體溫升高的趨勢并未因為靜脈泵注右美托咪定而改善，這一方面提示產(chǎn)時發(fā)熱的影響因素眾多，研究中也無法完全排除其他可能導(dǎo)致體溫升高的因素；另一方面，本研究為了母嬰安全采用0.4 μg·kg-1·h-1劑量的右美托咪啶，且未使用負荷劑量輸注，有可能采用更大劑量的右美托咪定輸注能夠取得更好的療效。

研究中還發(fā)現(xiàn)靜脈輸注右美托咪定對分娩鎮(zhèn)痛期間IL-1β升高的抑制作用不顯著，這與一項右美托咪定應(yīng)用于髖骨骨折手術(shù)的研究結(jié)果類似，該研究發(fā)現(xiàn)靜脈輸注右美托咪定可降低術(shù)后頭3 d的IL-6、TNF-α水平，但對IL-1β影響不顯著[14]。這可能是因為右美托咪啶更多地通過調(diào)節(jié)2型T輔助細胞相關(guān)細胞因子IL-4、IL-6從而發(fā)揮其抗炎效應(yīng)[15]；也可能提示產(chǎn)時發(fā)熱時右美托咪啶對IL-1β致熱因子的抑制效應(yīng)不顯著。此外，本研究對血清IL-1β測定時間點僅選擇了分娩鎮(zhèn)痛前和分娩時，這也是本研究的局限之處，有可能更多的時點方能反映出IL-1β水平的動態(tài)變化。

本研究結(jié)果顯示，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛下靜脈持續(xù)輸注0.4 μg·kg-1·h-1劑量的右美托咪定具有良好的安全性。首先，Ramsay鎮(zhèn)靜評分顯示0.4 μg·kg-1·h-1劑量的右美托咪定可發(fā)揮其獨特的“清醒鎮(zhèn)靜”效果，并未發(fā)生硬膜外分娩鎮(zhèn)痛聯(lián)用右美托咪定而造成產(chǎn)婦的“過度鎮(zhèn)靜”。其次，本研究中產(chǎn)婦未發(fā)現(xiàn)心動過緩、低血壓等不良反應(yīng)，這可能與本研究右美托咪定采用無負荷量及小劑量靜脈持續(xù)輸注的給藥方式有關(guān)，該給藥方式對產(chǎn)婦的循環(huán)系統(tǒng)影響輕微。再次，在新生兒方面，本研究中未發(fā)現(xiàn)胎心過緩的病例，兩組新生兒臍動脈血乳酸值及Apgar評分提示硬膜外分娩鎮(zhèn)痛下靜脈輸注右美托咪定未對新生兒造成顯著的不良影響。最后，聯(lián)合使用右美托咪定的尿潴留發(fā)生率更低，這可能與硬膜外分娩鎮(zhèn)痛藥量較少有關(guān)，從而弱化椎管內(nèi)麻醉對排尿發(fā)射的抑制以及減輕硬膜外阿片類藥物尿潴留的不良影響[16]。

綜上所述，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛下靜脈輸注0.4 μg·kg-1·h-1劑量的右美托咪定母嬰安全性良好。右美托咪定可抑制產(chǎn)婦血清IL-6水平，減少分娩鎮(zhèn)痛藥量，緩解硬膜外分娩鎮(zhèn)痛相關(guān)產(chǎn)時發(fā)熱。