高立軒 俞東容 姜 飛

微炎癥是一種以持續(xù)、低至中等水平的循環(huán)炎癥標(biāo)志物如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和纖維蛋白酶升高為特征的慢性、低強(qiáng)度性炎癥狀態(tài)，與動脈粥樣硬化、腎功能下降密切相關(guān)。微炎癥狀態(tài)是慢性腎臟疾?。–KD）的一個顯著特征。本文就近年來對CKD 患者微炎癥狀態(tài)產(chǎn)生的相關(guān)因素、微炎癥狀態(tài)對CKD患者的影響及微炎癥狀態(tài)的治療進(jìn)行論述。

1 微炎癥狀態(tài)產(chǎn)生的相關(guān)因素

1.1 基礎(chǔ)疾病 CKD1 期患者微炎癥的發(fā)生率為8.2%[1]，隨著腎小球?yàn)V過率（GFR）下降，微炎癥狀態(tài)發(fā)生率升高，CKD3～5 期發(fā)生率高達(dá)49.0%[2]。一項(xiàng)關(guān)于3430例慢性腎功能衰竭患者的研究發(fā)現(xiàn)，GFR 下降與血清IL-6 及TNF-α 水平升高相關(guān)[3]，提示微炎癥狀態(tài)與CKD 患者的腎功能喪失關(guān)系密切。尿毒癥毒素對甲酚可抑制THP-1細(xì)胞增殖和IL-10 抑炎因子表達(dá)加重炎癥反應(yīng)，并可能通過上調(diào)Toll 樣受體4（TLR4）的表達(dá)，促進(jìn)TNF-α 的釋放[4]。CKD 患者常常存在脂質(zhì)代謝紊亂和代謝性酸中毒等并發(fā)癥，肥胖可降低血清脂聯(lián)素、抑制腎腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）活性，增加CKD 患者微炎癥發(fā)生率[5]，代謝性酸中毒可刺激巨噬細(xì)胞和腎小管細(xì)胞釋放促炎因子，導(dǎo)致微炎癥狀態(tài)[6]。

1.2 透析 在維持性血液透析（HD）患者中微炎癥狀態(tài)發(fā)生率為54%～75%[7]，腹膜透析（PD）患者微炎癥狀態(tài)發(fā)生率為12%～65%[8]。HD 導(dǎo)管相關(guān)性感染易造成HD 患者微炎癥狀態(tài)，且炎癥強(qiáng)度與血管通路類型有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)動靜脈內(nèi)瘺（AVF）透析后CRP 較透析前升高3.9mg/L，中心靜脈導(dǎo)管（CVC）相對于AVF 更易加重HD 患者的微炎癥狀態(tài)，CVC 組透析后CRP 較透析前升高9.0mg/L[9]。HD 透析膜的生物不相容性也是造成CKD 患者微炎癥狀態(tài)的重要原因，使用低生物相容性透析膜會增加中性粒細(xì)胞自由基，導(dǎo)致血清炎癥因子增加[10]。長期腹透液刺激可通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）p38通路介導(dǎo)PD 患者腹膜間皮細(xì)胞的促炎過程[11]。PD 相關(guān)性腹膜炎是PD 患者常見并發(fā)癥，PD 相關(guān)性腹膜炎急性發(fā)作后可激活NOD 樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[12]。透析患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)隨透析時間的延長而逐漸加重，長期HD 或PD 均會導(dǎo)致鋅、硒和鐵等微量元素下降而增加氧化應(yīng)激及炎癥水平[13]。

1.3 腸道微生物 腸道菌群紊亂可造成CKD 患者血清炎癥因子升高，研究發(fā)現(xiàn)，腸道糞腸球菌濃度與超敏CRP 水平呈明顯正相關(guān)，CKD 患者因腸道內(nèi)益生菌（如雙歧桿菌）濃度降低，同時腸道致病菌（如糞腸球菌）濃度升高，進(jìn)而導(dǎo)致微炎癥狀態(tài)[14]。腸道屏障破壞可致血清炎癥因子升高，尿毒癥患者因腸道緊密連接蛋白減少導(dǎo)致細(xì)菌入血，引發(fā)炎癥反應(yīng)。HD過度超濾可增加腸道屏障的通透性，導(dǎo)致內(nèi)毒素入血，刺激促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[15]。

1.4 飲食方式 不良飲食可在一定程度上增加微炎癥狀態(tài)發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)，低纖維飲食組CKD 大鼠IL-6 等促炎因子較高纖維組上調(diào)，CKD 患者因胃腸道功能較差，膳食纖維攝入減少，腸道轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降，導(dǎo)致腸道中硫酸吲哚酯和對甲酚硫酸酯等促炎毒素蓄積，引起CKD 患者微炎癥狀態(tài)。鑒于CKD 患者存在蛋白質(zhì)能量浪費(fèi)，目前提倡CKD 患者補(bǔ)充足量的優(yōu)質(zhì)蛋白，但高蛋白飲食可加重CKD 患者的微炎癥狀態(tài)，蛋白質(zhì)和氨基酸分解產(chǎn)物可促進(jìn)腸道對甲酚、尿素等促炎毒素的吸收，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)[15]。

2 微炎癥對CKD 患者的影響

TNF-α 可通過增強(qiáng)腎小球的氧化應(yīng)激導(dǎo)致腎小球硬化，降低CKD 患者腎功能，且可能通過增加腎小球單核細(xì)胞浸潤導(dǎo)致腎小球損傷，產(chǎn)生蛋白尿，加快CKD 疾病進(jìn)展[16]。微炎癥狀態(tài)可通過促炎介質(zhì)間的相互作用引起移植物-靜脈吻合部位附近的靜脈狹窄，導(dǎo)致血管通路功能衰竭[17]。微炎癥狀態(tài)是PD患者腹膜纖維化的原因之一，IL-6、IL-8 等炎癥因子均可能刺激肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致腹膜纖維化，降低腹膜功能[12]。

HD 患者心肺病的發(fā)生率和死亡率與體內(nèi)炎癥程度密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，HD 患者血清超敏CRP、IL-6、TNF-α 水平與心臟內(nèi)壁的厚度呈正相關(guān)，心臟功能伴隨著超敏CRP 水平的增加而下降[18]。微炎癥狀態(tài)是終末期腎臟病患者動脈硬化的主要病因[18]，研究發(fā)現(xiàn)HD 患者體內(nèi)IL-37表達(dá)增加，中重度血管鈣化組的血清IL-37 水平高于無/輕度血管鈣化組[19]。如何早期干預(yù)微炎癥并發(fā)癥可作為未來提高CKD患者療效及其遠(yuǎn)期生存率的重要靶點(diǎn)。

3 微炎癥的治療

3.1 治療原發(fā)病通過穩(wěn)定CKD 患者的腎功能可能緩解微炎癥狀態(tài)，CKD 患者血清CRP 水平隨腎功能的恢復(fù)而逐漸下降，以3～5 期變化最為明顯[2]。研究發(fā)現(xiàn)，CKD 患者經(jīng)過24 周治療后，治療組腎功能較對照組明顯升高，CRP、IL-6 等炎癥指標(biāo)顯著下降[20]?？刂艭KD 患者感染灶可能在一定程度上改善微炎癥狀態(tài)，Niedzielska 等[21]發(fā)現(xiàn)，通過對患有牙周炎的CKD 患者行根管治療后，血清CRP 等炎癥指標(biāo)顯著降低。改善CKD 患者相關(guān)并發(fā)癥亦可緩解微炎癥狀態(tài)，通過改善CKD 患者酸中毒可能降低血清IL-6等炎癥因子水平[6]。本于“治病求本”的理念，治療原發(fā)病始終是緩解CKD 微炎癥狀態(tài)的重要切入點(diǎn)。

3.2 透析優(yōu)化 超純透析聯(lián)合高通量透析能降低成纖維細(xì)胞生長因子-23、甲狀旁腺激素水平，調(diào)節(jié)鈣磷代謝，改善微炎癥狀態(tài)[22]。內(nèi)源性回輸血液透析濾過通過吸附超濾液，促進(jìn)蛋白結(jié)合類尿毒癥毒素清除，改善微炎癥狀態(tài)[23]。提高生物相容性可在一定程度上緩解微炎癥狀態(tài)，維生素E 涂層膜因其較高的生物相容性，可減弱血液透析膜和血細(xì)胞之間的氧化應(yīng)激作用，減少促炎因子產(chǎn)生。生物相容性較高的透析液與傳統(tǒng)溶液相比對腹膜功能的影響較小，且晚期糖基化最終產(chǎn)物累積較少，炎癥反應(yīng)也較低[10]。

3.3 藥理干預(yù) 研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用纈沙坦及阿托伐他汀聯(lián)合治療可緩解肥胖相關(guān)性腎病的微炎癥狀態(tài)，觀察組在治療后CRP、IL-6、TNF-α 均低于對照組[24]。糖尿病腎?。―KD）患者使用羥苯磺酸鈣后，CRP 等微炎癥指標(biāo)較前皆有顯著改善[25]。最近有研究運(yùn)用二肽基肽酶Ⅳ（DPP4）抑制劑，下調(diào)NF-κB/MyD88信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而減輕由于高濃度葡萄糖暴露引起的炎癥和氧化應(yīng)激[26]。中醫(yī)藥治療可明顯改善微炎癥狀態(tài)，丹皮能顯著降低腎小球系膜細(xì)胞和腎組織IL-6 等炎癥因子的過度表達(dá)，進(jìn)而改善微炎癥狀態(tài)[27]。其中，火絨草聯(lián)合黃芪可下調(diào)CKD 患者腎組織NF-κB p65 蛋白表達(dá)，降低炎癥反應(yīng)[20]。川黃1 號方可改善CKD3 期患者微炎癥狀態(tài)，其治療組IL-6 及TNF-α水平較對照組明顯下降[28]。中藥結(jié)腸透析可通過滲透梯度降低CKD 患者血清毒素，減少炎癥因子產(chǎn)生[29]。

3.4 益生菌治療及飲食療法 益生菌治療可改善CKD 患者腸道菌群組成，降低腸道對硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚等促炎毒素的吸收，減少CRP、IL-6 等微炎癥因子產(chǎn)生。增加果糖攝入量可促進(jìn)腸道雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌生長，抑制致病菌生長，改善微炎癥狀態(tài)。高纖維低蛋白飲食可通過縮短氨基酸的發(fā)酵時間，減少促炎毒素的產(chǎn)生，進(jìn)而緩解微炎癥狀態(tài)，且膳食纖維指數(shù)與血清促炎毒素水平呈負(fù)相關(guān)，蛋白指數(shù)與其呈正相關(guān)[15]。益生菌治療及飲食療法有可能改善腸道菌群紊亂，減緩CKD 的進(jìn)展，且副作用相對較少，未來可能是CKD 輔助治療的重要研究方向。

總之，微炎癥狀態(tài)與CKD 密切相關(guān)，如何緩解微炎癥狀態(tài)是防止CKD 疾病進(jìn)展的關(guān)鍵一步，本文綜述了一些針對CKD 中微炎癥狀態(tài)的干預(yù)措施，其中一些療法已經(jīng)在隨機(jī)對照試驗(yàn)中進(jìn)行了測試，需要進(jìn)一步的研究來評估其療效。同時我們要思考中醫(yī)藥在改善CKD 患者微炎癥狀態(tài)的獨(dú)特優(yōu)勢，目前缺少微炎癥中醫(yī)證型、辨證用藥以及中藥方降低血清炎癥因子的作用機(jī)制研究，這可作為未來中醫(yī)治療微炎癥的研究方向，相信中西醫(yī)結(jié)合治療可更好地改善CKD 微炎癥狀態(tài)、延緩CKD 疾病進(jìn)展。