陳銳奇 郭睿 游潮

顱內(nèi)動脈瘤是臨床常見的腦血管病，高峰發(fā)病年齡為40～60歲，動脈瘤破裂后導(dǎo)致的蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）或顱內(nèi)出血（ICH）是神經(jīng)外科急危重癥，病殘率和病死率極高［1］。顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生與破裂機制十分復(fù)雜，涉及多種環(huán)境因素和遺傳因素的相互作用，組織病理學(xué)研究提示其發(fā)生發(fā)展可能與結(jié)締組織病相關(guān)［2］。罹患Marfan綜合征（MS）、Ehlers?Danlos綜 合 征（EDS）、1型 神 經(jīng) 纖 維 瘤 ?。∟F1）、Loeys?Dietz綜合征（LDS）、常染色體顯性遺傳性多囊腎（ADPKD）等遺傳性結(jié)締組織病的患者合并顱內(nèi)動脈瘤等腦血管病的風險顯著增加［3?4］。這些結(jié)締組織病通過影響細胞外基質(zhì)（ECM）重要結(jié)構(gòu)蛋白的合成，破壞血管壁的穩(wěn)定性，導(dǎo)致顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生與發(fā)展［5］，遺傳學(xué)機制可能在其中發(fā)揮重要作用［6］。本文擬從顱內(nèi)動脈結(jié)締組織結(jié)構(gòu)成分和功能特點角度，對常見顱內(nèi)動脈瘤相關(guān)遺傳性結(jié)締組織病及其關(guān)聯(lián)基因位點進行綜述，以探究遺傳性結(jié)締組織病與顱內(nèi)動脈瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。

一、顱內(nèi)動脈的結(jié)締組織

1.顱內(nèi)動脈結(jié)締組織的主要成分顱內(nèi)動脈包括內(nèi)膜、中膜、外膜共3層膜性結(jié)構(gòu)，圍繞在各層細胞間的細胞外基質(zhì)是血管結(jié)締組織的主要成分，對血管壁結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定性具有重要作用［7］。顱內(nèi)動脈結(jié)締組織的主要成分是膠原纖維和彈性纖維，前者主要起細胞框架支撐作用，后者為血管提供彈性張力［8］。（1）膠原纖維：膠原纖維系由甘氨酸、脯氨酸和羥脯氨酸等多種氨基酸構(gòu)成的纖維復(fù)合物，其核心結(jié)構(gòu)為膠原蛋白。血管膠原蛋白主要由內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和纖維母細胞合成，包含α1、α2和α3共3條肽鏈，迄今已發(fā)現(xiàn)27種不同亞型；其中，1型和3型膠原蛋白占血管膠原蛋白總量的80%～90%，為血管彈性骨架網(wǎng)的核心成分，主要作用是穩(wěn)定血管［9］。顱內(nèi)動脈 含少量4型、5型和6型膠原蛋白，雖然這些膠原蛋白含量較少，但對維持細胞外基質(zhì)，以及血管壁結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定性具有重要作用。（2）彈性纖維：彈性纖維的主要成分是彈性蛋白，該蛋白具有卷曲特性，分子之間通過共價鍵交聯(lián)成網(wǎng)并在細胞外基質(zhì)中形成固有彈性膜，是血管結(jié)締組織中承擔壓力負荷的重要結(jié)構(gòu)，同時對血管平滑肌的拉伸和回縮產(chǎn)生協(xié)同作用［10］。顱內(nèi)動脈分叉部常出現(xiàn)內(nèi)彈性膜先天性缺陷或薄弱，此為顱內(nèi)動脈瘤好發(fā)于分叉部的重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)［11］。

2.顱內(nèi)動脈瘤相關(guān)遺傳性結(jié)締組織病結(jié)締組織對維持顱內(nèi)動脈結(jié)構(gòu)和功能的完整性具有重要作用。罹患遺傳性結(jié)締組織病的患者結(jié)締組織重要結(jié)構(gòu)蛋白破壞，其合并顱內(nèi)動脈瘤等多種腦血管病的風險明顯增加［5］。（1）Marfan綜合征：患病率為2～6.50/萬，是較為常見的常染色體顯性遺傳性疾病，與位于第15號染色體q21.1的FBN1基因突變有關(guān)，該基因編碼的肌原纖維蛋白?1（fibrillin?1）是結(jié)締組織的重要結(jié)構(gòu)蛋白［12］。肌原纖維蛋白?1除在結(jié)締組織中對細胞起支撐作用，還通過與轉(zhuǎn)化生長因子?β（TGF?β）結(jié)合抑制其對血管平滑肌發(fā)育和細胞外基質(zhì)其他結(jié)構(gòu)蛋白的破壞。由此可見，Marfan綜合征的病理生理學(xué)機制為肌原纖維蛋白?1表達異常及其導(dǎo)致的過量TGF?β聚集致全身性結(jié)締組織病［13］。既往研究顯示，Marfan綜合征與顱內(nèi)動脈瘤相關(guān)［14］，其合并顱內(nèi)動脈瘤的風險高達13.56%［5］。2018年，Kim等［3］對13 883例Marfan綜 合 征 患 者 的出院診斷分析發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動脈瘤的診斷率高于其他住院患者［0.24%（33/13 883）對0.06%（9/13 883），P=0.002］，由于這些患者中僅少數(shù)完成腦血管影像學(xué)篩查，故Marfan綜合征合并顱內(nèi)動脈瘤的實際風險可能更高。亦有學(xué)者得出不同結(jié)果：van den Berg等［15］經(jīng)長期隨訪并未發(fā)現(xiàn)Marfan綜合征與顱內(nèi)動脈瘤的確切關(guān)系；Conway等［16］的尸檢結(jié)果顯示，Marfan綜合征合并顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生率與非Marfan綜合征無顯著差異。迄今仍缺乏Marfan綜合征合并顱內(nèi)動脈瘤患病率的確切流行病學(xué)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，二者之間持相關(guān)性有待進一步證實。（2）Ehlers?Danlos綜合征：是一種全身性結(jié)締組織病，人群發(fā)病率約為1/5000，發(fā)病機制為基因突變所致膠原蛋白生成缺陷，引發(fā)結(jié)締組織結(jié)構(gòu)和功能異常［17］。主要包括Ⅰ～Ⅵ共6種亞型，每種均有獨立的遺傳學(xué)特征，其中Ⅳ型具有突出的神經(jīng)血管病理表現(xiàn)，致病基因定位 于2q31的COL3A1基 因［18］，此 類 患 者 的 血 管組織學(xué)形態(tài)可見血管內(nèi)膜和中膜膠原纖維排列紊亂、彈性纖維異常聚集，與Ⅲ型膠原蛋白合成障礙有關(guān)，后者作為細胞外基質(zhì)的主要結(jié)構(gòu)蛋白對維持血管壁結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定具有重要作用［19］。因此，Ⅲ型膠原蛋白異常表達可能是Ⅳ型Ehlers?Danlos綜合征患者出現(xiàn)血管并發(fā)癥的重要原因。多項研究顯示，Ehlers?Danlos綜合征可 合 并 顱內(nèi)動脈 瘤［18，20］，同時還可合并動脈夾層、頸內(nèi)動脈海綿竇瘺等腦血管并發(fā)癥，提示Ehlers?Danlos綜合征作為遺傳性疾病對血管結(jié)締組織影響廣泛。文獻報道的Ehlers?Danlos綜合征合并顱內(nèi)動脈瘤發(fā)生率差異較大，為1.4%～11%［21?23］，可能是由于各項研究中并非所有患者均接受血管影像學(xué)篩查，因此該結(jié)果并不能真實地反映Ehlers?Danlos綜合征合并顱內(nèi)動脈瘤的風險，二者之間的關(guān)系待進一步研究。（3）1型神經(jīng)纖維瘤病：亦稱為von Recklinghausen病，是一種常見的常染色體顯性遺傳性神經(jīng)纖維瘤病，全球發(fā)病率約為1/2500～1/3000，其遺傳學(xué)機制為第17號染色體NF1基因突變，導(dǎo)致神經(jīng)纖維蛋白結(jié)構(gòu)改變或功能異常［24］。臨床主要表現(xiàn)為全身多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤，其他合并癥有視神經(jīng)膠質(zhì)瘤及其他惡性腫瘤、高血壓、骨性病變和血管病變等［25］。對人體血管內(nèi)皮細胞的體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)其表達神經(jīng)纖維蛋白，后者作為重要的結(jié)締組織蛋白，對維持血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性具有重要作用［4］。因此認為，NF1基因突變致神經(jīng)纖維蛋白異?？赡苁菍?dǎo)致1型神經(jīng)纖維瘤病合并血管病變的關(guān)鍵機制［26］。二者的相關(guān)性研究呈現(xiàn)較明顯差異：Schievink等［27］的MRI研究顯示，與性別和年齡相匹配的對照者相比，1型神經(jīng)纖維瘤病患者顱內(nèi)動脈瘤發(fā)生率顯著高于對照組［9.09%（2/22）對0（0/526），P＜0.005］；一項腦血管影像學(xué)篩查研究結(jié)果顯示，1型神經(jīng)纖維瘤病合并顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生率約為10.64%（5/47）［5］；但據(jù)Rosser等［28］統(tǒng)計，1型神 經(jīng)纖維 瘤病合并顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生率僅為0.32%（1/316）。值得注意的是，上述研究中的大多數(shù)患者雖然均行頭部MRI檢查，但僅少數(shù)接受過MRA檢查，可能存在顱內(nèi)動脈瘤漏診，故實際發(fā)生率可能高于文獻報道。Conway等［29］對25例1型 神 經(jīng) 纖維 瘤 病 患者進 行 尸檢，無一例合并顱內(nèi)動脈瘤?；谏鲜霎愘|(zhì)性研究結(jié)果，二者之間的相關(guān)性尚待進一步研究加以證實。（4）Loeys?Dietz綜合征：是常染色體顯性遺傳性結(jié)締組織病，目前尚無流行病學(xué)資料。多種遺傳學(xué)機制可能參與其病理生理學(xué)機制，相關(guān)致病基因包括TGFβR1、TGFβR2、SMAD3等，上述基因突變影響全身結(jié)締組織和細胞外基質(zhì)功能，進而出現(xiàn)血管、皮膚、骨骼、頭面部等多系統(tǒng)受累表現(xiàn)［30］。針對TGF?β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控是Loeys?Dietz綜合征引起結(jié)締組織病的主要機制，TGF?β與受體（TGFβR）結(jié)合形成大分子復(fù)合體，后者通過調(diào)控特定基因的表達活性，影響細胞增殖周期和細胞分化潛能，同時參與細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)蛋白合成［31］。Loeys?Dietz綜合征可增加顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生風險，其合并顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生率為10%～32%，高于正常人群的3.20%［5，32?33］。由 于 目 前 相 關(guān)研究較 少，Loeys?Dietz綜合征合并顱內(nèi)動脈瘤的確切流行病學(xué)數(shù)據(jù)待進一步揭示。（5）常染色體顯性遺傳性多囊腎：是一種常見的遺傳性結(jié)締組織病，人群發(fā)病率為1/3000～1/8000［34］，其遺傳學(xué)機制涉及PKD1和PKD2基因突變，PKD1基因定位于第16號染色體，約占總病例數(shù)的85%；PKD2基因定位于第4號染色體，約占15%。除常見的腎積液、腎囊腫等腎病表現(xiàn)外，還可見于全身多發(fā)性結(jié)締組織?。?5］。血管病變是常染色體顯性遺傳性多囊腎的主要腎外合并癥，PKD1和PKD2基因編碼的多囊蛋白是血管結(jié)締組織的重要功能蛋白，參與細胞間粘附和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，對維持血管結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定具有重要作用［35］，PKD1和PKD2基因突變可致多囊蛋白功能異常，通過影響細胞外基質(zhì)穩(wěn)定導(dǎo)致血管并發(fā)癥的發(fā)生。此外，PKD1和PKD2基因還具有調(diào)控細胞內(nèi)鈣離子通道作用，基因突變導(dǎo)致鈣離子通道異常引起的血壓變化也是血管并發(fā)癥的重要發(fā)生機制［36］。多項臨床研究顯示，常染色體顯性遺傳性多囊腎與顱內(nèi)動脈瘤相關(guān)，患者年齡一般較小，合并多發(fā)性動脈瘤的風險較高［37?38］，約10%（149/1490）［39］或12.39%（44/355）［40］的患者可合并顱內(nèi)動脈瘤。

二、顱內(nèi)動脈瘤相關(guān)基因突變位點

1.膠原蛋白基因COL1A2和COL3A1膠原蛋白作為血管壁細胞外基質(zhì)的重要成分，對于維持血管壁結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定具有重要作用，其合成障礙是多種顱內(nèi)動脈相關(guān)遺傳性結(jié)締組織病的重要病理生理學(xué)機制［5］。Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白是顱內(nèi)血管膠原蛋白的主要類型，其編碼基因COL1A2和COL3A1被認為是顱內(nèi)動脈瘤的候選關(guān)聯(lián)基因［41］。（1）COL1A2基因：定位于染色體7q21，是Ⅰ型膠原蛋白主要肽鏈的編碼基因。有文獻報道，該基因單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點rs42524多態(tài)性與顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)［42］。一項納入6項臨床研究計1542例顱內(nèi)動脈瘤患者和1424例正常對照者的Meta分析顯示，rs42524位點的4種遺傳模式與顱內(nèi)動脈瘤的易感性相關(guān)，進一步亞組分析結(jié)果提示，亞洲人群該位點多態(tài)性與顱內(nèi)動脈瘤的相關(guān)性強于白種人［43］。（2）COL3A1基因：定位于染色體2q31，是Ⅲ型膠原蛋白主要肽鏈的編碼基因。Kuivaniemi等［44］發(fā)現(xiàn)，COL3A1基因突變通過改變蛋白質(zhì)空間螺旋結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性影響其功能。目前多項研究支持COL3A1基因多態(tài)性與顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生相關(guān)：Meng等［45］和Hua等［46］均 認 為，COL3A1基 因rs180025多態(tài)性與中國人群顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生相關(guān)；Brega等［47］采 用AvaⅡ限 制 性 內(nèi) 切 酶 處 理COL3A1基因后得到兩個大小不同的片段（Allele A和Allele B），發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動脈瘤患者Allele B片段的概率是對照組的4.5倍。然而，亦有研究未得出陽性結(jié)果，van den Berg等［48］對COL3A1基因多個單核苷酸多態(tài)性位點進行測序分析，并未發(fā)現(xiàn)其多態(tài)性與顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生及破裂相關(guān)。上述研究提示，COL3A1基因多態(tài)性與顱內(nèi)動脈瘤之間的關(guān)系可能存在人群差異，該基因序列中與顱內(nèi)動脈瘤相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性位點尚待進一步探究。

2.彈性蛋白ELN基因除膠原蛋白外，彈性蛋白也是血管壁細胞外基質(zhì)的重要成分，主要參與構(gòu)成結(jié)締組織彈性纖維并賦予血管抗張力強度，對維持血管壁結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定性具有重要作用。因此，彈性蛋白異?？赡苡绊懷鼙诘恼Ｊ湛s功能，進而影響其穩(wěn)定性并最終導(dǎo)致顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生與發(fā)展［49］。彈性蛋白編碼基因ELN被認為是顱內(nèi)動脈瘤的重要候選關(guān)聯(lián)基因，但相關(guān)性研究尚未得出一致性結(jié)論。Onda等［50］對日本人群ELN基因進行測序，發(fā)現(xiàn)該基因內(nèi)含子多個位點單核苷酸多態(tài)性與顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生相關(guān)；Jeon等［51］基于韓國人群的調(diào)查也得出一致性結(jié)論。Paterakis等［52］的Meta分析進一步證實，ELN基因內(nèi)含子20 1315T＞C突變可增加顱內(nèi)動脈瘤的風險，但亞組分析顯示二者之間的關(guān)系可能存在人群差異。Hofer等［53］對來自歐洲的30例家族性顱內(nèi)動脈瘤、175例散發(fā)性顱內(nèi)動脈瘤和235例正常對照者的ELN基因進行測序分析，未發(fā)現(xiàn)ELN基因多態(tài)性與顱內(nèi)動脈瘤發(fā)生及破裂的確切關(guān)系。Krex等［54］基于高加索人群的研究也提示，ELN基因多個單核苷酸多態(tài)性位點及其單倍體型與顱內(nèi)動脈瘤并無關(guān)聯(lián)性。上述研究顯示，ELN基因與顱內(nèi)動脈瘤的關(guān)聯(lián)性可能存在人群差異，尤以亞洲人群顯著。

3.LOX基因賴氨酰氧化酶（LOX）是相對分子質(zhì)量為32×103的糖蛋白，目前發(fā)現(xiàn)5種亞型，相應(yīng)編碼基因分別定位于第5、15、8、2和10號染色體。LOX通過催化膠原蛋白和彈性蛋白的氧化脫氨基反應(yīng)，使后兩者從可溶性單體轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定性較強的不溶性纖維［55］。因此，LOX表達正常對結(jié)締組織細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定具有重要作用。LOX基因缺陷致細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)蛋白破壞是血管結(jié)締組織 損 傷 的 重 要 機 制。Rodríguez等［56］在LOX基 因 敲除小鼠的血管組織中觀察到彈性纖維破碎、內(nèi)皮細胞與基膜分離等結(jié)締組織改變。M?ki等［57］的動物實驗顯示，LOX基因失活小鼠顱內(nèi)動脈瘤發(fā)生率顯著升高。因此認為，LOX基因是顱內(nèi)動脈瘤的候選關(guān)聯(lián)基因，但大多數(shù)臨床研究并未得出相應(yīng)陽性結(jié)果。Onda等［50］對顱內(nèi)動脈瘤和正常對照者LOX基因的4個單核苷酸多態(tài)性位點進行測序，發(fā)現(xiàn)兩組患者基因多態(tài)性無顯著差異。Hofer等［58］在25個德國顱內(nèi)動脈瘤家系中發(fā)現(xiàn)LOX基因單核苷酸多態(tài)性位點的4種遺傳模式，但是未發(fā)現(xiàn)這些變異與顱內(nèi) 動 脈 瘤 具 有 明 確 關(guān) 聯(lián) 性。Ruigrok和Rinkel［59］對荷蘭人群中的44個潛在顱內(nèi)動脈瘤候選基因進行測序，并未發(fā)現(xiàn)LOX基因與顱內(nèi)動脈瘤有關(guān)。Sathyan等［60］基 于 印 度人群的研究 亦 未 得 出LOX基因多態(tài)性與顱內(nèi)動脈瘤的確切關(guān)系。然而，2017年Hong等［61］發(fā)表的一項基于韓國人群的研究，對比分析顱內(nèi)動脈瘤與正常對照者LOX基因多個單核苷酸多態(tài)性位點的多態(tài)性差異，發(fā)現(xiàn)rs2303656、rs3900446和rs763497共3個位點可能與顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生相關(guān)。目前LOX基因與顱內(nèi)動脈瘤的相關(guān)研究較少，二者之間的確切關(guān)系待進一步證實。

4.MMP基因基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是鈣依賴性含鋅內(nèi)肽酶，目前已發(fā)現(xiàn)近30種不同亞型，根據(jù)結(jié)構(gòu)和底物特性分為膠原酶、明膠酶、彈性蛋白酶等多種類別，主要生理作用為分解各種細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)蛋白，包括膠原蛋白和彈性蛋白，其中彈性蛋白對維持血管壁結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定性具有重要作用［62］。血管壁細胞外基質(zhì)破壞是顱內(nèi)動脈瘤發(fā)生發(fā)展的重要機制，組織學(xué)形態(tài)可見纖維性內(nèi)膜增厚、內(nèi)彈力層斷裂、網(wǎng)狀膠原纖維破壞等細胞外基質(zhì)退行性變，而基質(zhì)金屬蛋白酶活性增強在其中發(fā)揮重要作用［63］，因此MMP基因可能是顱內(nèi)動脈瘤的候選關(guān)聯(lián)基因。Bruno等［64］認為，MMP?2可能參與顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生及破裂。Kim等［65］的研究則提示，MMP?9表達水平升高可能在顱內(nèi)動脈瘤的形成過程中發(fā)揮重要作用。值得注意的是，與未破裂顱內(nèi)動脈瘤相比，破裂顱內(nèi)動脈瘤基質(zhì)金屬蛋白酶表達水平更高，表明基質(zhì)金屬蛋白酶不僅參與顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生，還可能在其破裂過程中發(fā)揮重要作用［66］。然而Krex等［67］基于高加索人群（40例顱內(nèi)動脈瘤患者和44例正常對照者）MMP?9基因部分興趣位點測序分析并未發(fā)現(xiàn)二者位點多態(tài)性差異。上述研究結(jié)果提示，MMP基因與顱內(nèi)動脈瘤的關(guān)聯(lián)性可能存在人群差異。

5.α1?AT基因α1?抗胰蛋白酶（α1?AT）是一種重要的蛋白酶抑制劑，參與機體90%以上的蛋白酶抑制反應(yīng)，保護正常細胞和器官免受蛋白酶酶解損傷。彈性蛋白酶與α1?抗胰蛋白酶是一對相互拮抗的組合，二者動態(tài)平衡對維持細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的完整性具有重要作用［68］。Baker等［69］的研究顯示，顱內(nèi)動脈瘤患者彈性蛋白酶/α1?抗胰蛋白酶比值是非顱內(nèi)動脈瘤患者的2倍，而后者該比值減小與α1?AT基因表達異常有關(guān)。目前關(guān)于α1?AT基因與顱內(nèi)動脈瘤關(guān)系的相關(guān)報道較少，Marzatico等［70］發(fā)現(xiàn)，破裂顱內(nèi)動脈瘤患者α1?AT基因突變率高于、α1?抗胰蛋白酶活性低于未破裂動脈瘤患者。Schievink等［71］對比分析顱內(nèi)動脈瘤患者與正常人群的α1?AT基因表型，結(jié)果顯示，前者α1?AT基因突變率顯著高于后者。上述研究表明α1?AT基因突變在顱內(nèi)動脈瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。但Yoneyama等［72］并未獲得 相同結(jié)果，對384例破裂顱內(nèi)動脈瘤患者和289例非顱內(nèi)動脈瘤患者α1?AT基因表型的直接測序分析顯示，7個單核苷酸多態(tài)性位點均無明顯差別。由于目前關(guān)于α1?AT基因與顱內(nèi)動脈瘤關(guān)系的研究較少、樣本量較小，尚待更多、更大樣本量的研究進一步闡明α1?AT基因與顱內(nèi)動脈瘤發(fā)生及破裂的關(guān)系。

6.FBN2基因FBN2基因定位于染色體5q23，編碼的原纖維蛋白?2是彈性纖維的重要成分，后者作為細胞外基質(zhì)的重要結(jié)構(gòu)蛋白，其表達水平降低可影響血管壁細胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生發(fā)展［73］。目前FBN2基因與顱內(nèi)動脈瘤關(guān)系的研究較少，Ruigrok等［74］對382例荷蘭顱內(nèi)動脈瘤患者和609例正常對照者的44個候選關(guān)聯(lián)基因測序分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)BN2基因突變可能與顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。然而，一項針對日本人群的FBN2基因表型分析研究顯示，172例顱內(nèi)動脈瘤患者和192例非顱內(nèi)動脈瘤神經(jīng)外科住院患者5個單核苷酸多態(tài)性位點與顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生發(fā)展均無關(guān)聯(lián)性［75］。上述研究提示，F(xiàn)BN2基因與顱內(nèi)動脈瘤的關(guān)聯(lián)性可能存在人群差異，由于目前相關(guān)研究較少、樣本量較小，二者之間的相關(guān)性尚待進一步研究。

綜上所述，顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生與破裂機制十分復(fù)雜，涉及遺傳、環(huán)境、病理生理學(xué)等多種因素的相互作用。結(jié)締組織病致血管壁細胞外基質(zhì)破壞與顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。血管壁細胞外基質(zhì)的主要成分包括膠原蛋白、彈性蛋白等大分子復(fù)合物，二者對于維持血管壁強度、韌性和彈性抗張力具有重要作用，其重要結(jié)構(gòu)蛋白的破壞是Marfan綜合征、Ehlers?Danlos綜合征、1型神經(jīng)纖維瘤病、Loeys?Dietz綜合征和常染色體顯性遺傳性多囊腎等多種遺傳性結(jié)締組織病患者顱內(nèi)動脈瘤風險增加的重要機制。潛在候選致病基因包括COL1A2、COL3A1、LOX、MMP、α1?AT、FBN2等，其編碼產(chǎn)物通過直接或間接影響細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)蛋白的合成而在顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

由于人類基因組數(shù)量龐大，目前對疾病相關(guān)基因組學(xué)的研究仍在不斷探索中。近年多項新技術(shù)的發(fā)展使得對顱內(nèi)動脈瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的遺傳學(xué)機制有了更深入的了解。但迄今僅發(fā)現(xiàn)數(shù)個相關(guān)候選致病基因，且相關(guān)研究并未在不同人群中獲得一致性結(jié)果，因此尚待更多、更大樣本量的研究探尋顱內(nèi)動脈瘤相關(guān)致病基因。這些新的致病基因和相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的發(fā)現(xiàn)，有望為顱內(nèi)動脈瘤的診斷、治療與預(yù)后判斷提供新的思路。

利益沖突無