急性缺血性卒中延遲靜脈溶栓的相關(guān)因素研究進(jìn)展

孟 煥綜述，鐘 鏑審校

急性缺血性卒中作為一種嚴(yán)重的腦血管疾病，其高死亡率、高致殘率增加了個人以及社會的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[1]。靜脈溶栓是目前最有效的治療方案，然而，靜脈溶栓治療的效果很大程度上取決于治療時間[2]。有研究表明在3～4.5 h內(nèi)接受靜脈溶栓治療，可以使七分之一的患者減少致殘率；在3 h內(nèi)接受治療則受益更多，減少致殘率的患者可以達(dá)到四分之一[3]。因此，急性缺血性卒中靜脈溶栓治療的延遲會造成患者臨床獲益減少，增加患者的致殘率和死亡率。本篇綜述旨在歸納延遲靜脈溶栓治療的相關(guān)影響因素，為優(yōu)化缺血性卒中的臨床治療提供參考。

對于靜脈溶栓治療延遲的相關(guān)影響因素，本綜述主要從以下兩種分類進(jìn)行闡述：(1)院前因素，包括與患者相關(guān)的延遲、與系統(tǒng)相關(guān)的延遲；(2)院內(nèi)因素，包括與評估相關(guān)的延遲、與影像相關(guān)的延遲、以及溶栓相關(guān)的延遲。

1 院前因素

1.1 與患者相關(guān)的延遲 缺血性卒中臨床表現(xiàn)形式多樣，公眾對其認(rèn)識不足，是導(dǎo)致患者院前延遲的重要原因[4,5]。部分國家早已發(fā)起了卒中的公共教育活動。例如，國際上通用的“FAST(face,arm,speech,time，面部、手臂、語言、時間)運動”[6]，通過對公眾的科普教育以及社區(qū)宣傳活動，可能使更多患者及旁觀者提高對卒中癥狀的認(rèn)知，但“FAST運動”并不適用于后循環(huán)梗死的臨床表現(xiàn)。

聯(lián)系緊急醫(yī)療服務(wù)(emergency medical services，EMS)的延誤占所有院前延誤時間的一半以上[6]。一項前瞻性研究[7]納入了682名發(fā)病時間確定的卒中患者，發(fā)現(xiàn)EMS的使用是及時到達(dá)急診室的有效預(yù)測因子。使用EMS的患者在出現(xiàn)癥狀后4.5 h內(nèi)到達(dá)急診室的幾率比自行就醫(yī)的患者高2.61，在3 h內(nèi)到達(dá)急診室的幾率高6.24。這種關(guān)聯(lián)在不同的國家、人群和文化中是一致的。因此，國家衛(wèi)生系統(tǒng)必須推廣EMS的使用。出現(xiàn)聯(lián)系EMS的延誤，可能是與患者認(rèn)為自身癥狀并不嚴(yán)重，稍作休息癥狀可能會自行緩解有關(guān)[4]。同時，較低的美國國立衛(wèi)生研究院卒中評分(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)和夜間癥狀發(fā)作均與就診時間延遲有關(guān)[8]。

部分高血壓患者，由于長期的高血壓降低了對卒中的意識，在卒中發(fā)生時誤認(rèn)為是高血壓癥狀，研究中的許多患者認(rèn)為，這些癥狀可能會通過在家中服用降壓藥而自發(fā)緩解[5]。部分糖尿病患者也將卒中癥狀誤認(rèn)為低血糖，從而延誤了治療時間[9]。

缺血性卒中的發(fā)病時間也是至關(guān)重要的。部分夜間或醒后卒中由于發(fā)病時間無法確定，從而錯失了治療時機[10]。另外，獨居、社會經(jīng)濟地位低、擁有小而緊密的社交網(wǎng)絡(luò)也是卒中患者延遲醫(yī)院到達(dá)的重要因素[11]。

1.2 與系統(tǒng)相關(guān)的延遲 與急救服務(wù)相關(guān)的影響因素-有研究表明，緊急醫(yī)療服務(wù)(EMS)運輸與院前延遲的顯著減少、早期到達(dá)和及時治療的可能性增加有關(guān)[12]。院前卒中算法，如FAST，可以有效地幫助救護(hù)車工作人員識別出缺血性腦卒中的癥狀，并確定優(yōu)先順序。輕微的卒中表現(xiàn)可能會被遺漏，或被分類為較低的優(yōu)先級，從而延誤溶栓治療。而后循環(huán)卒中往往因為癥狀不典型，而出現(xiàn)漏診或錯誤分類。大血管閉塞(large vessel occlusion，LVO)的臨床分診標(biāo)準(zhǔn)在急救護(hù)理人員院前識別中特異性較低。國內(nèi)研究人員[13]創(chuàng)建了針對LVO的急性卒中治療的三步救護(hù)車臨床分診(ACT-FAST)，經(jīng)過對565名患者的回顧性分析和對104名患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，與現(xiàn)有的LVO臨床分診標(biāo)準(zhǔn)相比，ACT-FAST顯示出更高的總體準(zhǔn)確性和特異性。因此，對EMS工作人員進(jìn)行缺血性腦卒中癥狀識別的規(guī)范化教育與培訓(xùn)，可以一定程度上減少院前溶栓延遲。

與醫(yī)療服務(wù)相關(guān)的影響因素-得到不同醫(yī)療服務(wù)是造成缺血性卒中溶栓院前延遲的重要影響因素之一。包括發(fā)病地點與具有溶栓條件的卒中中心的距離、運輸過程中的交通情況、以及經(jīng)濟條件等相關(guān)。我國的一項回顧性觀察研究[14]發(fā)現(xiàn)，在實行城市內(nèi)卒中急診地圖后，阿替普酶(Alteplase,rt-PA)溶栓率由8.3%上升至9.7%，血管內(nèi)取栓率由0.9%上升至1.6%。從接到電話到到達(dá)現(xiàn)場的中位時間顯著縮短(17 min∶9.0 min)。尼泊爾的一項研究也表明[15]，交通繁忙、運輸距離超過20公里、收入低、醫(yī)療保險覆蓋率低與院前延遲顯著相關(guān)。

2 院內(nèi)因素

2.1 與評估相關(guān)的延遲 院內(nèi)造成的溶栓延遲從急診開始，未聯(lián)系緊急醫(yī)療服務(wù)而自行就診的患者，可能由于不熟悉醫(yī)院就診流程以及不了解卒中綠色通道，從而造成院內(nèi)溶栓延遲。國際急性卒中指南呼吁在患者到達(dá)急診科(Emergency Department,ED)后60 min內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓治療，并在適當(dāng)時及時進(jìn)行血管內(nèi)治療。從到達(dá)急診到成像時間(door-to-imaging time，DIT)，指南要求25 min或更短時間。一項納入了463名患者的回顧性研究[16]表明，急診室過度擁擠會對DIT產(chǎn)生不利的影響，造成評估延遲，使部分患者失去溶栓的機會。同時，較高的NIHSS評分，會減少住院延誤。國內(nèi)一項納入了248名急性腦卒中患者的回顧性研究表明[17]，NIHSS評分越高，住院延誤的風(fēng)險越低，這可能是因為嚴(yán)重的臨床癥狀容易吸引家屬和急診室醫(yī)護(hù)人員關(guān)注。同時，醫(yī)院內(nèi)卒中的綠色通道緊密連接了所有卒中單元，從而減少了院內(nèi)延誤的風(fēng)險。

Dodds等對1320965名急性缺血性卒中患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)[18]，年齡≤40歲的缺血性卒中患者相對于>40歲的患者更可能接受靜脈溶栓治療。但年輕患者在25 min內(nèi)接受腦顯像和在入院后60 min內(nèi)接受靜脈溶栓治療的可能性較小。這可能是因為年輕人不符合社會對典型卒中患者的概念，對卒中診斷需要更復(fù)雜的決策，或者需要更多的時間來獲得年輕患者(≤40歲)的同意。同樣有可能的是，年輕的成年患者更有可能被進(jìn)行MRI診斷，而不僅僅是CT。在一項傾向匹配分析中[19]，將住院卒中與院外卒中進(jìn)行比較，住院卒中的從就診到用藥時間(door-to-needle time,DTN)明顯長于院外卒中，造成延遲的因素很多，包括早期卒中識別與延遲給藥之間的矛盾效應(yīng)。

與前循環(huán)卒中相比，出現(xiàn)后循環(huán)卒中癥狀的患者有更長的DTN時間。這種延遲可能與NIHSS評分對后循環(huán)卒中評估具有局限性有關(guān)，其次，可能存在急診分診錯誤而造成DTN時間延長[20]。

2.2 與影像相關(guān)的延遲 延遲成像已被認(rèn)為是造成溶栓延遲的原因之一。國際急性卒中治療指南建議，從患者到達(dá)急診室到完成腦成像的時間不應(yīng)超過25 min。在急診室擁擠的情況下，缺乏可用的CT掃描儀，會造成DTN時間的延長[16]。

CT成像的表現(xiàn)和報告也是造成溶栓延遲的潛在原因[21]。越來越多地使用先進(jìn)的成像手段，如CT灌注，可能會成為靜脈溶栓治療的延誤因素之一。2018年AHA/ASA指南建議在出現(xiàn)癥狀后6～24 h內(nèi)將CT灌注、彌散成像(DWI)或灌注加權(quán)成像(PWI)納入患者的標(biāo)準(zhǔn)成像評估，以促進(jìn)血管內(nèi)血栓切除(endovascular thrombectomy，EVT)的決策。同時，先進(jìn)的成像技術(shù)不應(yīng)延誤合格患者靜脈溶栓治療的時間[22]。一項回顧性分析[23]對561例急性缺血性卒中患者進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)梗死核心體積和側(cè)支循環(huán)分級對患者預(yù)后的預(yù)測作用強于治療時間對預(yù)后的預(yù)測作用。在多變量分析中，梗死核心體積和側(cè)支循環(huán)分級是3個月殘疾的唯一有意義的基線預(yù)測因子。因此多模式CT成像可以對是否進(jìn)行溶栓提供證據(jù)支持，篩選出最佳治療方案，同時還應(yīng)將重點放在簡化急性腦卒中患者的常規(guī)多模式CT評估上，以免延誤溶栓治療。因此對于有可能進(jìn)行血管內(nèi)取栓(endovascular clot retrieval，ECR)的急性卒中患者，CT血管造影和灌注應(yīng)該毫不延遲地進(jìn)行[17]。

2.3 與溶栓相關(guān)的延遲 與就診到腦成像的時間相比，腦成像到用藥的時間在醫(yī)院溶栓時間上存在更大的變異，從腦成像結(jié)束并得到報告后，到溶栓之前還有幾個步驟，包括獲得患者或家屬同意，高血壓等合并癥的處理，以及潛在的等待病理結(jié)果等。獲得患者或家屬同意是造成院內(nèi)靜脈溶栓治療延遲的原因之一。靜脈溶栓延遲的發(fā)生可能與臨床醫(yī)生在和患者或家屬溝通時，解釋靜脈溶栓的治療效果及存在風(fēng)險的方式不同有關(guān)，特別是有關(guān)出血風(fēng)險的提出方式?？紤]到靜脈溶栓治療存在的正面與負(fù)面的影響，使用中性語言可能會減少溶栓時間[24]。

對于合并嚴(yán)重高血壓(血壓≥185/110 mmHg)的急性缺血性卒中患者,在靜脈溶栓前對于高血壓的處理，會造成溶栓延遲。一項回顧性研究[25]，將患有急性缺血性卒中的75名患者分為院前血壓≥185/110 mmHg(組1)和院前血壓<185/110 mmHg(組2)。與第二組相比，第一組需要溶栓前抗高血壓藥物治療的人數(shù)更多，且DTN時間具有顯著差異。因此，較高的院前血壓與延長的DTN時間有關(guān)，院前血壓控制可能是改善急性缺血性卒中患者減少DTN時間的潛在領(lǐng)域?？诜鼓齽┑幕颊咴陟o脈溶栓前需要仔細(xì)評估。既往口服抗凝劑患者，急采凝血象結(jié)果國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)>1.7或凝血酶原時間(prothrombin time，PT)>15 s需排除在靜脈溶栓治療之外。然而，最近的一項系統(tǒng)回顧研究發(fā)現(xiàn)[26]，在靜脈溶栓前使用依達(dá)賽珠單抗(idarucizumab)可以逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群作用，81.9%的患者在使用idarucizumab后溶栓，臨床癥狀得到改善，表明靜脈溶栓治療的有效性得以保留。

3 總結(jié)與展望

造成延遲靜脈溶栓治療的潛在原因有很多，從發(fā)病開始一直到治療用藥。院前因素是造成這種延誤的主要原因。許多延誤是多因素的，包括患者和系統(tǒng)相關(guān)的因素，以及院內(nèi)和院外的延誤。對于這些因素已經(jīng)采取了相應(yīng)的干預(yù)措施，如加強社區(qū)宣傳教育、優(yōu)先緊急醫(yī)療服務(wù)調(diào)度、卒中警報系統(tǒng)，包括預(yù)先通知急救人員卒中患者即將乘坐救護(hù)車到達(dá)、通過互聯(lián)網(wǎng)進(jìn)行遠(yuǎn)程醫(yī)療、配備移動式卒中裝置(配備CT掃描儀的救護(hù)車)等。但目前仍然存在重大挑戰(zhàn)，國內(nèi)外研究均強調(diào)急性缺血性卒中靜脈溶栓治療的院前和院內(nèi)管理的有效銜接與配合。因此，未來應(yīng)進(jìn)一步研究靜脈溶栓過程中院前與院內(nèi)各因素之間的相互作用，更好的完善缺血性卒中的緊急救治體系，從而建立有效的缺血性卒中一體化救治模式。