天皰瘡合并癥的研究進(jìn)展

曹 珊 楊寶琦

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟(jì)南，250022

天皰瘡是常見的自身免疫性大皰病(autoimmune bullous disease, AIBDs)，以皮膚、黏膜紅斑、水皰、糜爛為臨床特征，直接免疫熒光檢查可發(fā)現(xiàn)表皮細(xì)胞間IgG和(或)C3沉積，血液中可發(fā)現(xiàn)抗橋粒芯糖蛋白(desmoglein,Dsg)抗體。系統(tǒng)給予糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑、利妥昔單抗是治療天皰瘡的主要方法。作為自身免疫性疾病，天皰瘡容易并發(fā)其他免疫相關(guān)性疾病，具有病程長(zhǎng)、病情易反復(fù)等特點(diǎn)。合并癥對(duì)于天皰瘡治療和預(yù)后尤為重要，需要引起臨床醫(yī)生重視。本文對(duì)天皰瘡合并癥的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 銀屑病

天皰瘡合并銀屑病的報(bào)道逐年增多。Kridin等對(duì)1900-2018年期間天皰瘡合并銀屑病的報(bào)道病例進(jìn)行系統(tǒng)性回顧分析，采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)質(zhì)量，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。共計(jì)納入12 238例天皰瘡患者，發(fā)現(xiàn)天皰瘡患者合并銀屑病的發(fā)生率為2.4%，最終得出天皰瘡與銀屑病間存在顯著相關(guān)性的結(jié)論，并提示臨床醫(yī)生在臨床工作中要提高對(duì)兩種合并疾病的認(rèn)識(shí)，避免誤診[1]。一項(xiàng)來自國(guó)內(nèi)的研究通過回顧性分析7例天皰瘡合并銀屑病患者，結(jié)果顯示大多數(shù)為男性老年患者，且天皰瘡類型主要為落葉型天皰瘡(pemphigus foliaceus, PF)；研究數(shù)據(jù)表明，銀屑病的治療方式與天皰瘡患者發(fā)病無明顯相關(guān)性；同時(shí)發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療天皰瘡合并銀屑病患者有效[2]。Kridin等[3]對(duì)銀屑病患者發(fā)病過程中發(fā)生天皰瘡的風(fēng)險(xiǎn)程度進(jìn)行了評(píng)估，共納入68 836例銀屑病患者和68 836例年齡、性別及種族相匹配的對(duì)照組人群，進(jìn)行大規(guī)模的縱向回顧性隊(duì)列研究，結(jié)果顯示銀屑病患者和對(duì)照組人群并發(fā)天皰瘡的概率分別為0.14/1000人每年和0.04/1000人每年，銀屑病患者發(fā)生天皰瘡的可能性是對(duì)照組的3倍以上，最終得出銀屑病患者并發(fā)天皰瘡的可能性較正常人群增加的結(jié)論。來自臺(tái)灣的一項(xiàng)病例對(duì)照研究，通過納入1997-2010年1998例天皰瘡患者和7992例對(duì)照者，分析兩組人員合并癥的發(fā)生概率，結(jié)果有8.61%的天皰瘡患者并發(fā)銀屑病，得出天皰瘡患者患有銀屑病風(fēng)險(xiǎn)增加的結(jié)論，并排除了經(jīng)藥物或者經(jīng)紫外線照射治療觸發(fā)天皰瘡患者發(fā)病的可能性，兩者間的并發(fā)機(jī)制尚不清楚，尚未發(fā)現(xiàn)天皰瘡合并銀屑病的易感基因，但天皰瘡患者的發(fā)病年齡和性別可能影響天皰瘡并發(fā)其他疾病[4]。

2 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

天皰瘡合并的神經(jīng)系統(tǒng)疾病報(bào)道比較多的是合并帕金森病、癲癇、癡呆癥及多發(fā)性硬化。Hsu等[5]在2016年通過對(duì)87 039 711例住院患者進(jìn)行橫斷面研究，包括主要診斷為天皰瘡患者1185例和次要診斷為天皰瘡患者5221例，發(fā)現(xiàn)天皰瘡與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)，其中天皰瘡與帕金森病呈顯著相關(guān)，并具有高發(fā)生率；在0～17歲的兒童中，天皰瘡與癲癇也呈顯著相關(guān)(P=0.003)。2017年來自新加坡的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)天皰瘡和神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間無顯著相關(guān)性，但由于該研究樣本量較小，僅包括36例患者，推測(cè)結(jié)論與樣本量較小受限有關(guān)，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證結(jié)論[6]。Hsu等通過對(duì)臺(tái)灣地區(qū)1997-2010年間共1998例天皰瘡患者和7992名健康對(duì)照人群進(jìn)行回顧性分析，僅發(fā)現(xiàn)1例天皰瘡患者合并多發(fā)性硬化，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未發(fā)現(xiàn)天皰瘡合并其他類型神經(jīng)系統(tǒng)疾病[5]。Kridin等[7]納入2004-2014年間共1985例天皰瘡患者和9874名對(duì)照者，通過對(duì)以色列人群進(jìn)行回顧性橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)天皰瘡合并癲癇患者74例，占天皰瘡總?cè)藬?shù)的3.7%，而對(duì)照組中癲癇發(fā)生率為2.1%(OR=1.78，95%CI1.36～2.33)；天皰瘡合并癡呆癥患者622例，發(fā)生率31.3%(OR=1.97，95%CI1.77～2.20)；天皰瘡合并帕金森病患者175例，發(fā)生率8.8%(OR=2.09，95%CI1.74～2.51)；天皰瘡合并多發(fā)性硬化患者2例，發(fā)生率僅為0.1%，仍高于對(duì)照組的發(fā)生率0.01%(OR=1.65，95%CI0.34～8.22)；最終得出天皰瘡與某些神經(jīng)疾病包括癡呆癥、帕金森病和癲癇存在關(guān)聯(lián)的結(jié)論。由于抗橋粒芯糖蛋白既存在于上皮細(xì)胞表面又可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，上皮細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞間發(fā)生交叉反應(yīng)的假設(shè)并不能很好的解釋兩者的關(guān)聯(lián)性，因而推測(cè)不同種族間的遺傳易感性可能是天皰瘡與帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病顯著相關(guān)的原因之一，需要更深入的研究證實(shí)兩者是否存在關(guān)聯(lián)的分子基礎(chǔ)；但此研究未能明確天皰瘡和多發(fā)性硬化癥的相關(guān)性，需要更大樣本量進(jìn)一步縱向研究驗(yàn)證結(jié)論[7]。在臨床工作中對(duì)于天皰瘡患者，應(yīng)當(dāng)像大皰性類天皰瘡患者一樣[8]，評(píng)估其是否合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病，并應(yīng)早期干預(yù)治療。建議多學(xué)科聯(lián)合治療天皰瘡患者有助于解決復(fù)雜的合并癥，以保證最大程度地減少天皰瘡患者的住院率和死亡率[5]。

3 血液系統(tǒng)疾病

除上述疾病外，天皰瘡還可合并血液系統(tǒng)疾病，包括血液系統(tǒng)腫瘤、血友病等。Kridin等[9]通過納入1985例天皰瘡患者和9874例對(duì)照組人群，應(yīng)用Charlson合并癥指數(shù)(Charlson comorbidity index)對(duì)天皰瘡患者和對(duì)照組人群合并癥情況進(jìn)行積分評(píng)價(jià)，并將積分定義為無(0分)、輕度(1～2分)和嚴(yán)重(3分)，結(jié)果顯示伴有嚴(yán)重合并癥的天皰瘡患者發(fā)生率53.4%，明顯高于對(duì)照組41.1%(P<0.01)；應(yīng)用免疫抑制藥物治療后的天皰瘡患者仍與慢性白血病呈顯著相關(guān)，與急性白血病、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征及真性紅細(xì)胞增多癥卻無明顯相關(guān)性?？紤]一方面是惡性腫瘤可能誘導(dǎo)組織損傷，導(dǎo)致先前從免疫系統(tǒng)隱藏的天皰瘡抗原暴露，繼發(fā)自身免疫反應(yīng)，即表位擴(kuò)散現(xiàn)象；另一方面由于天皰瘡慢性持續(xù)性炎癥反應(yīng)可能造成凋亡細(xì)胞產(chǎn)生抵抗，在環(huán)境變化等因素影響下，誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生了突變，從而促進(jìn)腫瘤的形成和發(fā)展[9]。但Hsu等[5]對(duì)美國(guó)87 039 711例住院患者進(jìn)行橫斷面隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)天皰瘡患者僅與白血病(OR=1.56，95%CI1.08～2.24)和非霍奇金淋巴瘤(OR=1.52，95%CI1.15～2.03)相關(guān)，與其他系統(tǒng)腫瘤未見明顯相關(guān)性。目前已證明AIBDs產(chǎn)生的自身抗體是獲得性血友病(Acquired haemophilia,AHA)的危險(xiǎn)因素，大約20%的AHA與自身免疫性疾病相關(guān)，Maglie等[10]報(bào)道了PV患者在臨床緩解期并發(fā)AHA的病例，推測(cè)糖皮質(zhì)激素減量過程可能會(huì)觸發(fā)AHA，并認(rèn)為AHA可能是AIBDs的一種潛在致死并發(fā)癥，建議皮膚科醫(yī)生在臨床工作中，對(duì)AIBDs患者進(jìn)行隨訪期間注意監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)的變化，以便于天皰瘡患者盡早診斷為AHA及更好的改善預(yù)后。

4 自身免疫性疾病

天皰瘡作為一種自身免疫性疾病，也可同時(shí)并發(fā)其他免疫性疾病，如皮肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、斑禿、甲狀腺疾病等。天皰瘡合并皮肌炎(dermatomyositis，DM)較少見，Patsatsi等[11]通過對(duì)已發(fā)表的14篇天皰瘡合并皮肌炎的報(bào)道進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)天皰瘡合并DM無明顯性別差異，14例中僅4例天皰瘡患者合并無肌病性皮肌炎，2例合并惡性腫瘤包括結(jié)腸癌和胃癌；分析天皰瘡合并DM的機(jī)制可能與藥物有關(guān)，藥物可以充當(dāng)半抗原，改變抗原結(jié)構(gòu)蛋白進(jìn)而影響角質(zhì)形成細(xì)胞間的黏附結(jié)構(gòu)，破壞真表皮連接，導(dǎo)致水皰的發(fā)生，但是否與潛在的環(huán)境因素相關(guān)尚未能明確。來自臺(tái)灣的研究發(fā)現(xiàn)1998例天皰瘡患者中共計(jì)13例合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡(system lupus erythematosus，SLE)，發(fā)生率為0.65%(OR=2.68，95%CI1.88～10.6)，最終得出天皰瘡與SLE具有顯著相關(guān)性的結(jié)論[4]。天皰瘡和SLE患者通常具有多個(gè)抗原的自身抗體，這表明表位擴(kuò)散現(xiàn)象可能在發(fā)病過程中起到重要作用，自身抗體在炎癥過程中可以暴露靶抗原，誘發(fā)進(jìn)一步的自身免疫反應(yīng)。通過薈萃分析顯示天皰瘡合并SLE與B細(xì)胞驅(qū)動(dòng)機(jī)制顯著相關(guān)，但具體發(fā)病機(jī)制仍不清[12]。Chiu等[4]通過大規(guī)模臺(tái)灣人群研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，天皰瘡患者除更有可能合并銀屑病、SLE外，還可能易合并干燥綜合征和斑禿等免疫性疾病，但天皰瘡易合并斑禿或干燥綜合征僅在女性患者中具有顯著性，具體原因不清。臺(tái)灣的研究顯示，1998例天皰瘡患者中共計(jì)12例合并斑禿，發(fā)生率為0.6%(OR=2.68，95%CI1.26～5.67)，分析結(jié)果認(rèn)為天皰瘡與斑禿有顯著相關(guān)性[4]。來自加拿大的一項(xiàng)橫斷面研究，通過數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析認(rèn)為天皰瘡患者較一般人群發(fā)生甲狀腺功能減退、炎癥性腸病和糖尿病的概率高[13]。Parameswaran等[14]通過橫斷面研究和薈萃分析發(fā)現(xiàn)PV患者合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、甲狀腺疾病和1型糖尿病的發(fā)生率明顯高于普通人群，考慮兩者之間可能存在共同的遺傳因素，這可能是免疫性疾病易感性的發(fā)病基礎(chǔ)。

5 腫瘤

副腫瘤型天皰瘡(paraneoplastic pemphigus, PNP)屬于天皰瘡的少見類型，發(fā)生率約占天皰瘡的5%，最顯著的臨床特征為嚴(yán)重的口腔黏膜損害；幾乎所有的PNP患者與腫瘤相關(guān)，伴有已知或潛在的良性或惡性腫瘤，在亞洲最常見的腫瘤是Castleman病[15]。

PNP被認(rèn)為是一種隱匿性腫瘤，與基礎(chǔ)腫瘤相關(guān)，其中最常見的是血液系統(tǒng)惡性腫瘤[16]。Ouedraogo等[17]納入144例PNP患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)PNP患者合并惡性血液腫瘤(hematological malignancies, HMs)伴有高死亡率，死亡率約為57%，以非霍奇金淋巴瘤(52.78%)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(22.92%)、Castleman病(18.6%)和系統(tǒng)惡性腫瘤(5.7%)為主，大多數(shù)患者在確診為惡性血液腫瘤相關(guān)性PNP后的第一年內(nèi)死亡，且PNP合并HMs死亡率極高。Ito等[18]報(bào)道了首例B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病(B-cell chronic lymphocytic leukemia, B-CLL)/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma, SLL)相關(guān)性PNP患者。Taintor等[19]報(bào)道了CLL相關(guān)的IgA-PNP天皰瘡的病例，推測(cè)發(fā)病機(jī)理可能是腫瘤細(xì)胞異常調(diào)節(jié)細(xì)胞因子如上調(diào)白介素-6等，從而誘導(dǎo)自身抗體產(chǎn)生而致病。Kridin等[9]通過對(duì)2004-2012年的1985例天皰瘡和9847名對(duì)照人群比較17種惡性腫瘤的發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)天皰瘡合并食管癌(OR=2.90，95%CI1.1～7.4)和喉癌(OR=2.0，95%CI1.0～4.1)發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，天皰瘡與其他惡性腫瘤間無明顯相關(guān)性；提示臨床醫(yī)生對(duì)于天皰瘡患者應(yīng)當(dāng)警惕喉部和食道惡性腫瘤的發(fā)生，避免延誤治療。Wang等[20]對(duì)58例PNP患者進(jìn)行肌力等級(jí)和實(shí)驗(yàn)室檢查，發(fā)現(xiàn)39%的PNP患者患有肌無力，其中35%患者被診斷為重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)，因此認(rèn)為MG是PNP的并發(fā)癥；伴有呼吸困難癥狀的PNP患者體內(nèi)抗乙酰膽堿受體(autoantibodies against acetylcholine receptor,AchR)及抗乙酰膽堿酯酶受體(acetylcholinesterase,AChE)均顯著表達(dá)，MG合并PNP具體發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

6 其他

天皰瘡作為一種慢性炎癥性皮膚病，還可誘發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病如間質(zhì)性肺炎。天皰瘡治療時(shí)使用糖皮質(zhì)激素可產(chǎn)生庫(kù)欣綜合征、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。

天皰瘡合并間質(zhì)性肺炎(interstitial lung disease，ILD)罕見，Bai等[21]報(bào)道了1例女性PV患者合并ILD，自行停用潑尼松后PV復(fù)發(fā)，2個(gè)月后被確診為合并ILD，因而推測(cè)PV病情加重或者復(fù)發(fā)可能是導(dǎo)致合并ILD的直接原因，PV合并ILD對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好，預(yù)后相對(duì)較好；研究還發(fā)現(xiàn)血清鐵蛋白和白介素18水平與PV合并ILD患者的病情活動(dòng)度平行，但具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。Hsu等[5]通過對(duì)美國(guó)87039711例住院患者進(jìn)行橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)與天皰瘡患者合并癥呈強(qiáng)相關(guān)的疾病分別為庫(kù)欣綜合征(OR=17.23，95%CI2.16～2.98)、腎上腺功能不全(OR=4.08，95%CI1.71～9.73)、黏膜炎(OR=17.19，95%CI7.73～38.22)、皰疹病毒感染(OR=7.98，95%CI3.62～17.62)、真菌感染(OR=4.02，95%CI2.46～131.88)及汗腺炎(OR=5.34，95%CI1.33～21.43)，且伴有并發(fā)癥的天皰瘡患者死亡率明顯高于非伴合并癥者，需要引起臨床工作者對(duì)天皰瘡患者合并癥的警惕。Chovatiya等[22]通過對(duì)美國(guó)2006-2012年4506例天皰瘡和8864例BP患者進(jìn)行橫斷面研究，經(jīng)多變量邏輯回歸分析天皰瘡患者與骨量減少(OR=2.20，95%CI1.59～3.05)與骨質(zhì)疏松(OR=2.54，95%CI2.16～2.98)、骨軟化(OR=29.7，95%CI4.05～217.83)、病理性骨折(OR=1.52，95%CI1.22～1.88)相關(guān)；與BP患者合并癥對(duì)比，發(fā)現(xiàn)天皰瘡發(fā)生骨量減少、骨質(zhì)疏松和骨折的機(jī)率更高；并且還發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的天皰瘡患者發(fā)生骨質(zhì)疏松和骨折的機(jī)率最高，尤以尺骨和橈骨為骨折高發(fā)部位。此外，Heelan等[23]還通過對(duì)天皰瘡患者橫斷面分析發(fā)現(xiàn)，除上述合并癥外，天皰瘡還可合并克羅恩病、白癜風(fēng)、白內(nèi)障、青光眼、心臟病等疾病[24-26]，具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，需進(jìn)一步探究。

7 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，天皰瘡好發(fā)于中年人，天皰瘡疾病本身及治療可能并發(fā)多系統(tǒng)疾病。這提醒醫(yī)生和患者應(yīng)充分認(rèn)識(shí)天皰瘡的并發(fā)癥，爭(zhēng)取早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防，必要時(shí)多學(xué)科綜合治療，改善患者的預(yù)后，延長(zhǎng)患者的壽命。但天皰瘡眾多合并癥的發(fā)病機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。