胡中慧 孫 青

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院皮膚科，濟(jì)南，250012

銀屑病為多基因遺傳背景下的慢性免疫相關(guān)性疾病。目前已證實(shí)白細(xì)胞介素(interleukin, IL)-23/Th17軸在銀屑病發(fā)病過(guò)程中起主要作用[1]。未知抗原或環(huán)境因素可觸發(fā)固有免疫細(xì)胞的活化，這些活化的免疫細(xì)胞可產(chǎn)生的大量炎癥因子(如IL-23、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α)誘導(dǎo)原始T細(xì)胞分化為T(mén)h17，激活的Th17過(guò)度產(chǎn)生IL-17、IL-22等，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖并募集中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，導(dǎo)致銀屑病的發(fā)生發(fā)展[2]。流行病學(xué)資料和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究使人們意識(shí)到銀屑病與其相關(guān)的共病主要包括銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis, PsA)、心血管疾病、代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)、炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)和精神疾病等[3]。近年來(lái)，針對(duì)銀屑病致病過(guò)程中關(guān)鍵細(xì)胞因子的生物制劑主要有TNF-α抑制劑、IL-12/23抑制劑、IL-17抑制劑、IL-23抑制劑，臨床顯示出顯著療效和良好的安全性。由于銀屑病及其共病之間可能存在共同的致病途徑，生物制劑可以通過(guò)改變?nèi)硌装Y狀態(tài)而對(duì)其共病產(chǎn)生影響[4]。本文旨在回顧銀屑病共病發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上，對(duì)生物制劑治療銀屑病共病的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 銀屑病共病發(fā)病機(jī)制

1.1 銀屑病關(guān)節(jié)炎 在PsA的發(fā)病機(jī)制中，IL-23/Th17軸同樣發(fā)揮重要作用。IL-23、TNF、IL-17和IL-22是驅(qū)動(dòng)炎癥并激活關(guān)節(jié)處常駐細(xì)胞的關(guān)鍵細(xì)胞因子[5]。其中成纖維樣滑膜細(xì)胞主要分泌基質(zhì)降解酶、核因子κB受體活化因子配體及IL-6、IL-8等炎癥因子，是誘導(dǎo)關(guān)節(jié)破壞的基礎(chǔ)細(xì)胞。核因子κ B受體活化因子配體可與破骨前體細(xì)胞表達(dá)的核因子κB受體活化因子結(jié)合并激活破骨細(xì)胞，從而導(dǎo)致骨侵蝕、軟骨降解和關(guān)節(jié)損傷[6]。

1.2 心血管疾病 銀屑病是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]，越來(lái)越多的證據(jù)表明，銀屑病和動(dòng)脈粥樣硬化可能具有共同的免疫學(xué)機(jī)制，涉及IL-12/Th1和IL-23/Th17途徑。其中，Th1分泌的TNF-α和干擾素-γ促進(jìn)斑塊生長(zhǎng)，Th17分泌的IL-17等細(xì)胞因子可導(dǎo)致斑塊內(nèi)血管生成和出血，進(jìn)而增加斑塊的脆性[4]。Th1和Th17的進(jìn)一步增殖會(huì)降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β和IL-10的水平，而后兩者都具有抗炎和心血管保護(hù)的作用[8]。Abbas等[9]發(fā)現(xiàn)對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化患者，斑塊中IL-23和IL-23R較非病變血管升高，且與患者的病程及病死率相關(guān)。

1.3 代謝綜合征 MS是一組基于胰島素抵抗、超重/肥胖、脂代謝異常、非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)等多種表現(xiàn)的綜合征。免疫系統(tǒng)和新陳代謝是由共同的促炎分子連接和交叉調(diào)節(jié)的：IL-17是銀屑病的主要致炎細(xì)胞因子，可將炎癥與胰島素抵抗和脂肪細(xì)胞功能障礙聯(lián)系起來(lái)[10]。相反，在動(dòng)物研究中，中和IL-17可以改善胰島素敏感性和葡萄糖攝取[11]。具有促炎作用的巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞在脂肪組織中積聚，而抗炎調(diào)節(jié)性T細(xì)胞則減少，肥胖導(dǎo)致的脂肪細(xì)胞因子(包括瘦素、抵抗素和脂聯(lián)素)失調(diào)也可導(dǎo)致胰島素抵抗，從而增加患者并發(fā)糖尿病和代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)[12]。TNF-α可加重肝臟胰島素抵抗，導(dǎo)致游離脂肪酸合成增加而氧化減少，促進(jìn)肝臟脂肪變性，進(jìn)而發(fā)展為NAFLD[13]。

1.4 炎癥性腸病 銀屑病和IBD有明顯的雙向關(guān)聯(lián)[14]，且具有明確的遺傳相關(guān)性[15]。兩種疾病具有共同的免疫學(xué)特征，比如在病變組織，產(chǎn)生IFN-γ的NK細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，組織中IL-17和IL-23水平升高，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞從循環(huán)進(jìn)入炎癥組織的遷移增加等[16]。且研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病和IBD患者腸道中對(duì)腸道微環(huán)境有益的普拉梭菌(faecalibacterium prausnitzii)的濃度均減少，強(qiáng)調(diào)了腸道微生物群與免疫反應(yīng)之間的相互作用[17]。

1.5 其他 研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者某些惡性腫瘤的發(fā)病率更高，包括淋巴增生性疾病(其中皮膚T細(xì)胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的相關(guān)性最強(qiáng))、非黑色素瘤皮膚癌(non-melanoma skin cancer, NMSC)和胃腸道惡性腫瘤等[18]。促炎細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α等在銀屑病和抑郁癥患者中均升高，細(xì)胞因子介導(dǎo)的全身性慢性炎癥可能是銀屑病患者并發(fā)精神障礙的潛在病理機(jī)制[19]。此外，最新研究發(fā)現(xiàn)，中重度銀屑病也是慢性腎臟疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。

2 生物制劑與銀屑病

2.1 TNF-α抑制劑 目前已被美國(guó)食品及藥物管理局(food and drug administration, FDA)批準(zhǔn)的用于治療銀屑病的TNF-α抑制劑有依那西普(etanercept，ETN)、阿達(dá)木單抗(adalimumab, ADA)、英夫利昔單抗(infliximab, IFX)、培塞利珠單抗(certolizumab-pegol, CZP)。臨床研究顯示使用IFX 5 mg/kg劑量治療的患者在第10周達(dá)到銀屑病皮損面積和嚴(yán)重指數(shù)(psoriasis area and severity index, PASI)評(píng)分減少90%(PASI90)的比例為57%[21]，使用ETN治療的患者在第12周有21%達(dá)到PASI 90[22]，而使用ADA治療的患者在第16周有45%達(dá)到PASI 90[23]。藥物試驗(yàn)已證實(shí)CZP在妊娠期或哺乳期女性患者接受治療時(shí)不會(huì)經(jīng)胎盤(pán)或母乳向胎兒或嬰兒轉(zhuǎn)移。臨床研究顯示使用CZP治療的患者在12和第16周分別有34%和49.1%達(dá)到PASI 90，具有長(zhǎng)期安全性[24]。

2.2 IL-12/23抑制劑 烏司奴單抗(ustekinumab，UST)能特異性結(jié)合IL-12和IL-23共有p40亞基的單克隆抗體。臨床研究顯示，使用UST治療12周后，45 mg和90 mg治療組患者達(dá)到PASI 90的比例分別為41.6%和36.7%[25]。近期英國(guó)一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)8年的回顧性研究發(fā)現(xiàn)61.9%的患者可以達(dá)到PASI 90，證實(shí)了UST在真實(shí)世界的長(zhǎng)期有效性及安全性[26]。

2.3 IL-17抑制劑 已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的三種IL-17抑制劑中，司庫(kù)奇尤單抗(secukinumab)和依奇珠單抗(ixekizumab)特異性抑制IL-17A，而布羅利尤單抗(brodalumab)特異性阻斷IL-17A受體，從而抑制IL-17A和IL-17F引發(fā)的一系列下游反應(yīng)。臨床研究顯示，在使用secukinumab、ixekizumab、brodalumab治療12周后，分別有62.1%、68%～71%、70%的患者達(dá)到PASI 90，且耐受性良好[27,28]。

bimekizumab是一種可同時(shí)抑制IL-17A和IL-17F的人源化單克隆抗體，這種雙特異性代表了一種新的有前途的治療方法。在臨床前實(shí)驗(yàn)中，同時(shí)中和IL-17A和IL-17F對(duì)細(xì)胞因子反應(yīng)和中性粒細(xì)胞趨化性的抑制作用要高于僅抑制其中任何一種[29]。新型IL-17A抑制劑netakimab已完成II期臨床試驗(yàn)，12周時(shí)有78.57%的患者達(dá)到PASI 90，且安全性良好[30]。目前該兩種藥物均處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。

2.4 IL-23抑制劑 古塞奇尤單抗(guselkumab)、替拉珠單抗(tildrakizumab)、risankizumab是三種已上市的針對(duì)IL-23p19亞基的單克隆抗體。有研究表明IL-23在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中可能比IL-12發(fā)揮了更重要的作用[31,32]，并且與IL-12/23抑制劑相比，IL-23抑制劑對(duì)IL-23/Th17軸的唯一抑制作用使IL-12/Th1軸保持不變，誘發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)更低[33]。

臨床研究顯示，12周時(shí)tildrakizumab治療組患者達(dá)到PASI 90的比例為35%[34]。使用guselkumab、risankizumab治療16周后，分別有73.3%、74.8%～75.3%的患者達(dá)到PASI 90，且安全性良好[35,36]。近期Bai等[37]發(fā)現(xiàn)risankizumab的短期療效優(yōu)于其他IL-23或IL-12/23抑制劑，且誘發(fā)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更低，顯示出相對(duì)較高的臨床療效和較低的治療風(fēng)險(xiǎn)。

mirikizumab是一種新型IL-23抑制劑，在最新的II期臨床試驗(yàn)中，治療16周后，67%的患者達(dá)到PASI 90，且安全性良好，有望成為治療銀屑病的重要藥物[38]。

3 生物制劑與銀屑病共病

3.1 銀屑病關(guān)節(jié)炎 目前，5種TNF-α抑制劑(ETN、IFX、ADA、CZP、戈利木單抗(golimumab，GOL)、UST、2種IL-17抑制劑(secukinumab和ixekizumab)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療PsA。在TNF-α抑制劑中，臨床研究顯示，使用ETN、ADA、CZP治療12周后，分別有59%、58%、58%的患者達(dá)到美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)定義的20%改善(ACR20)[39,40]，使用IFX、GOL治療14周后，分別有58%、48%的患者達(dá)到ACR20[41,42]。雖然UST在治療銀屑病方面非常有效，但不如TNF-α抑制劑對(duì)關(guān)節(jié)炎癥有效，使用UST治療24周后，僅有42.4%～49.5%的患者達(dá)到ACR20[43,44]。而Araujo等[45]報(bào)道UST在清除附著點(diǎn)炎方面優(yōu)于TNF-α抑制劑，這強(qiáng)調(diào)了IL-23在附著點(diǎn)炎中的重要性。近年來(lái)，IL-23非依賴(lài)性的IL-17產(chǎn)生細(xì)胞引起了人們的關(guān)注，特別是在PsA軸向受累的發(fā)病機(jī)制中。Kamata等[46]提出軸向受累的PsA患者最好使用IL-17抑制劑或TNF-α抑制劑，而非IL-23抑制劑。臨床研究顯示，24周時(shí)，secukinumab和ixekizumab治療組患者中達(dá)到ACR20的比例分別為54%和62.1%，且具有長(zhǎng)期安全性[47,48]。IL-23抑制劑中，guselkumab對(duì)PsA患者的療效和安全性仍處于臨床試驗(yàn)階段，在兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中，使用guselkumab治療24周后，有52%、64%的患者達(dá)到ACR20，且安全性良好[49,50]。

3.2 心血管疾病 TNF-α抑制劑是治療存在心血管危險(xiǎn)因素的銀屑病患者的首選藥物[49]。在兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，TNF-α抑制劑未能減輕主動(dòng)脈血管炎癥，但它改善了炎癥標(biāo)記物，包括血清C反應(yīng)蛋白(c-reactive protein, CRP)和糖蛋白乙酰化水平[50]。關(guān)于ADA的兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，ADA可降低內(nèi)皮細(xì)胞活化生物標(biāo)記物可溶性E-選擇素水平，并減少血管內(nèi)膜中層厚度，該厚度可作為衡量動(dòng)脈粥樣硬化程度的指標(biāo)[51,52]。這些研究為T(mén)NF-α抑制劑潛在的心血管益處提供了可信的生物學(xué)基礎(chǔ)。美國(guó)一項(xiàng)大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與光療相比，接受TNF-α抑制劑治療的銀屑病患者的主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)較低[53]。最近，生物治療被證明與嚴(yán)重銀屑病患者的冠狀動(dòng)脈斑塊指數(shù)的有利調(diào)節(jié)有關(guān)，其中，與TNF-α抑制劑或IL-12/23抑制劑治療相比，IL-17A抑制劑在降低非鈣化斑塊負(fù)荷方面最有效[54]。CARIMA研究表明，secukinumab可能通過(guò)改善內(nèi)皮功能而降低心血管風(fēng)險(xiǎn)[55]?？紤]到UST的長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)，推薦銀屑病伴發(fā)充血性心力衰竭的患者使用UST作為一線治療藥物[61]。對(duì)于3級(jí)或4級(jí)充血性心力衰竭的患者中應(yīng)避免使用TNF-α抑制劑[56]。

3.3 代謝綜合征 銀屑病患者伴發(fā)MS的風(fēng)險(xiǎn)隨銀屑病嚴(yán)重程度的增加而增加，而使用TNF-α抑制劑治療則可降低此風(fēng)險(xiǎn)[12]。Campanati等[57]觀察到相對(duì)于光療，ETN治療與轉(zhuǎn)氨酶、CRP和空腹胰島素水平的顯著降低以及胰島素敏感性增加有關(guān)，并提出ETN通過(guò)其抗炎和維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)特性，在防止NAFLD發(fā)展為肝纖維化方面可能比傳統(tǒng)療法更為有效。Kaushik等[49]提出IFX和UST的治療劑量是依據(jù)體重計(jì)算的，因此成為治療肥胖患者銀屑病的理想藥物。韓國(guó)一項(xiàng)前瞻性研究通過(guò)氟18脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影(18F-FDG PET/CT)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)UST與銀屑病患者M(jìn)S相關(guān)的全身炎癥減少有顯著關(guān)聯(lián)[58]。近期一項(xiàng)研究表明，使用secukinumab可降低CRP水平，使體重和尿酸水平在52周內(nèi)趨于下降，而對(duì)空腹血糖、血脂參數(shù)和肝酶則有中性影響[59]。Lebwohl等[60]發(fā)現(xiàn)，無(wú)論銀屑病患者是否伴發(fā)有MS，tildrakizumab的長(zhǎng)期療效及安全性均無(wú)顯著差異。而針對(duì)tildrakizumab及其他IL-23抑制劑對(duì)銀屑病伴發(fā)的MS的改善情況目前尚缺乏相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。

3.4 炎癥性腸病 目前，3種TNF-α抑制劑(IFX、ADA、CZP)和UST被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于克羅恩病的治療，UST、GOL被批準(zhǔn)用于潰瘍性結(jié)腸炎的治療[49,61]。而ETN、IL-17抑制劑由于可以加重IBD，不推薦應(yīng)用于伴發(fā)有IBD的銀屑病患者[62]。2019年法國(guó)最新指南指出，對(duì)于銀屑病伴IBD癥狀的患者，優(yōu)先推薦ADA、IFX和UST[61]。但Wong等[63]提出在感染和惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的老年患者中，IL-12/23和IL-23抑制劑可能更為安全。Singh等[64]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于未進(jìn)行過(guò)生物治療的患者，IFX和ADA在誘導(dǎo)臨床反應(yīng)和臨床緩解方面最有效，而對(duì)于之前生物治療過(guò)的患者，UST和ADA的臨床緩解率最高。包括guselkumab、risankizumab、和mirikizumab在內(nèi)的幾種IL-23抑制劑正處于不同的臨床試驗(yàn)階段。

3.5 其他 與傳統(tǒng)療法相比，中和炎癥因子的生物治療降低了患者抑郁癥狀的風(fēng)險(xiǎn)，且隨著皮膚病的改善，患者精神癥狀也會(huì)改善[65]。研究表明，IL-17抑制劑secukinumab、ixekizumab可分別使40%的患者生活質(zhì)量改善、抑郁癥狀減輕[66]。一項(xiàng)III期臨床研究發(fā)現(xiàn)，與ADA相比，guselkumab對(duì)患者焦慮和抑郁癥狀有更大的改善[67]。雖然最近的研究不能證實(shí)brodalumab與自殺意念和行為之間的因果關(guān)系[68]，Lambert 等[66]仍建議有抑郁癥病史的患者謹(jǐn)慎使用。

美國(guó)一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α抑制劑會(huì)增加患者NMSC，尤其是皮膚鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病率，但沒(méi)有增加其他腫瘤發(fā)病率的風(fēng)險(xiǎn)[69]。因此從安全性角度出發(fā)，Peleva等[69]建議用IL12/23抑制劑UST治療有NMSC病史的銀屑病患者[69]。由于臨床隨訪數(shù)據(jù)不足，IL-17及IL-23抑制劑在皮膚腫瘤患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

值得一提的是，感染HBV病毒的受損肝細(xì)胞所產(chǎn)生的抗原可激活肝炎性巨噬細(xì)胞持續(xù)分泌IL-23，從而促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)生，阻斷IL-23可能有助于對(duì)肝細(xì)胞癌高風(fēng)險(xiǎn)的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行干預(yù)[70]。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著生物制劑的引入，中重度銀屑病的治療取得了重大進(jìn)展，越來(lái)越多高效、安全的生物制劑被研制并應(yīng)用于臨床。如今，人們逐漸意識(shí)到銀屑病是一種系統(tǒng)性炎癥性疾病，并與其共病之間可能存在共同的慢性炎癥通路，因此盡早發(fā)現(xiàn)與治療其共病對(duì)患者的預(yù)后有益。目前有證據(jù)表明生物治療可以預(yù)防或逆轉(zhuǎn)與銀屑病共病相關(guān)的炎性損害，但仍需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。