劉祖祥，屠文蓮，段繼洪，曹 瑋*

(1.云南省第一人民醫(yī)院/昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院 藥學(xué)部，云南 昆明 650032；2.景洪市第一人民醫(yī)院 臨床藥學(xué)科，云南 西雙版納 666100)

在惡性腫瘤治療中，化療致惡心嘔吐(Chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV)是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，尤其應(yīng)用高致吐化療方案時(shí)，若未經(jīng)任何預(yù)防性止吐治療，CINV發(fā)生率高達(dá)90%以上[1-2]．嚴(yán)重的CINV會(huì)引起患者電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良，導(dǎo)致停止化療[3]，使腫瘤治療失敗．因此，針對(duì)這些患者，制定個(gè)體化的止吐方案尤為重要．本文擬通過(guò)3例應(yīng)用奧氮平治療化療所致的難治性嘔吐并取得成功的經(jīng)典病例，對(duì)臨床藥師參與個(gè)體化治療方案制定中發(fā)揮的作用進(jìn)行探討，以期為CINV的治療提供參考．

1 病例1

1.1 病例資料

患者1，女，38歲，因“子宮內(nèi)膜樣腺癌術(shù)后1年，持續(xù)腹痛3 d”入院．既往未曾接受過(guò)化療，無(wú)飲酒史，有糖尿病病史、妊娠嘔吐史．無(wú)暈動(dòng)癥及飲酒不良嗜好，無(wú)藥物、食物過(guò)敏史．患者入院后完善相關(guān)檢查，入院診斷為子宮內(nèi)膜癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)．

1.2 治療方案

根據(jù)《NCCN臨床實(shí)踐指南：止吐2019.V1》[4](以下簡(jiǎn)稱(chēng)《NCCN指南》，NCCN(美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)))及《化療所致惡心嘔吐全程管理上海專(zhuān)家共識(shí)》[5]指出，高致吐風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別化療首選的綜合止吐方案為5-羥色胺3受體拮抗(5-hydroxytryptamine receptor antagonists，5-HT3RA)+地塞米松+NK-1受體拮抗劑，備選方案為5-HT3RA+地塞米松+奧氮平．由于NK-1受體拮抗劑僅有進(jìn)口藥品，價(jià)格昂貴，尚未納入醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)范圍，會(huì)增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且醫(yī)院尚未配備．因此，根據(jù)《NCCN指南》推薦并結(jié)合患者實(shí)際情況，臨床藥師共同制定該患者的個(gè)體化止吐方案為：昂丹司瓊注射液+地塞米松注射液+注射用蘭索拉唑．但患者在給予該方案預(yù)防性止吐，以及化療前進(jìn)行用藥教育以消除緊張情緒后仍出現(xiàn)CINV，于是立即肌注鹽酸甲氧氯普胺注射液10 mg救性治療，但效果不佳，臨床藥師建議聯(lián)用奧氮平止吐治療，醫(yī)生采納．方案制定后，臨床藥師在化療前，為患者講解化療的相關(guān)知識(shí)以解除其緊張情緒，并在化療前15 min，分別給予靜脈推注昂丹司瓊注射液8 mg、地塞米松磷酸鈉注射液10 mg及靜脈滴注蘭索拉唑30 mg，預(yù)防惡心、嘔吐處理．化療期間，臨床藥師囑患者清淡飲食、少食多餐，避免進(jìn)食過(guò)冷或過(guò)熱食物．化療第3 d，患者出現(xiàn)持續(xù)性嘔吐，立即給予肌注鹽酸甲氧氯普胺注射液10 mg解救性治療，但仍不能控制嘔吐．臨床藥師建議臨床醫(yī)師加用奧氮平片10 mg，口服，1次/d，醫(yī)師采納．第4 d查房，患者自訴嘔吐次數(shù)較前減少，自第5 d起患者未再發(fā)生嘔吐反應(yīng)．

1.3 用藥分析

由于與CINV關(guān)系最密切的神經(jīng)遞質(zhì)為多巴胺、5-羥色胺、P物質(zhì)和膽堿能毒蕈堿、組胺等[6-7]，而奧氮平可通過(guò)拮抗多巴胺受體、5-羥色胺受體、膽堿能毒蕈堿樣受體、組胺受體等與上述相應(yīng)的遞質(zhì)結(jié)合而發(fā)揮止吐作用．臨床研究[8-12]表明，奧氮平能顯著提高患者急性、遲發(fā)性、全程和爆發(fā)性CINV完全控制率．2016年，ESMO(歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)指南)把奧氮平納入防治爆發(fā)性嘔吐的藥物選擇[12]．在本病例中，臨床藥師經(jīng)過(guò)分析認(rèn)為，該患者的嘔吐為化療所引起的爆發(fā)性、難治性嘔吐．因此，建議加用奧氮平10 mg，口服，1次/d，進(jìn)行止吐治療，臨床醫(yī)師采納并取得了較好的止吐效果．該案例表明，對(duì)于難治性CINV的年輕女性患者，在未獲得阿瑞吡坦治療時(shí)，患者應(yīng)用奧氮平可得到合理、安全、有效的治療，值得臨床推廣使用．此外，此案例還可作為醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床藥師開(kāi)展處方點(diǎn)評(píng)的依據(jù)．

2 病例2

2.1 病例資料

患者2，女，69歲，因“腰部疼痛3月余”入住腫瘤內(nèi)科．既往無(wú)慢性呼吸系統(tǒng)疾病、精神疾病及便秘史．入院疼痛數(shù)字評(píng)分法(Numeric rating scale，NRS)評(píng)分為7～8分，給予鹽酸羥考酮緩釋片10 mg，口服，1次/12 h，聯(lián)合加巴噴丁膠囊0.1 g， 口服，3次/d，鎮(zhèn)痛治療，并完善顱腦、胸、腹部CT檢查，以及腰椎正側(cè)位MRI、血常規(guī)、肝腎功等檢查．除肝功能指標(biāo)中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)68 U/L、 谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)60 U/L稍高于正常值外，其余未見(jiàn)明顯異常．入院診斷：1)左肺上葉惡性腫瘤(腺癌，Ⅳ期)；2)肺繼發(fā)惡性腫瘤；3)肝繼發(fā)惡性腫瘤；4)骨繼發(fā)惡性腫瘤．

2.2 治療方案

患者入院第5 d，排除化療禁忌給予培美曲賽聯(lián)合順鉑(AP)方案化療，具體用藥為：0.9%NS100 mL+注射用培美曲塞二鈉800 mg，靜脈滴注，第1 d；順鉑注射液40 mg，靜脈滴注，第1～3 d．并在化療前1 d給予醋酸地塞米松片4 mg，口服，2次/d，連服3 d預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)．化療前15 min給予靜脈推注昂丹司瓊注射液8 mg、靜脈滴注蘭索拉唑30 mg及多烯磷脂酰膽堿注射劑465 mg預(yù)防惡心、止吐、保肝預(yù)處理．第6 d患者訴嘔吐，無(wú)法進(jìn)食，睡眠差．臨床醫(yī)師加用奧氮平片10 mg，口服，1次/d，止吐．第8 d下午16:07患者發(fā)生爆發(fā)痛，立即皮下注射鹽酸嗎啡注射液10 mg救性治療后，NRS評(píng)分在3分以下，未訴頭暈、口干、便秘及下肢水腫，食欲及睡眠較前明顯改善．第9 d早上08:30查房，患者處于嗜睡狀態(tài)，瞳孔輕微縮小，臨床醫(yī)師考慮為嗎啡中毒反應(yīng)，立即靜注鹽酸納洛酮注射液0.4 mg，觀察患者處于嗜睡狀態(tài)，0.5 h后再次給予納洛酮注射液0.8 mg，患者仍處于嗜睡狀態(tài)，急診行CT檢查未見(jiàn)腦血管意外．而臨床藥師認(rèn)為該患者出現(xiàn)的嗜睡與鹽酸嗎啡注射液無(wú)關(guān)，為奧氮平引起的嗜睡不良反應(yīng)，建議停用奧氮平，醫(yī)師采納，未再給予鹽酸納洛酮注射液，22:00患者逐漸清醒．第10 d早上08:30查房，患者神清，對(duì)答自如．

2.3 用藥分析

本例患者規(guī)范化給予鹽酸羥考酮緩釋片鎮(zhèn)痛治療、注射用培美曲塞聯(lián)合順鉑注射液化療，此化療方案屬于含順鉑的高致吐方案，且阿片類(lèi)藥物鹽酸羥考酮緩釋片的聯(lián)合使用會(huì)加重該患者惡心嘔吐，因此，給予5-HT3RA+質(zhì)子泵抑制劑+地塞米松三聯(lián)止吐方案，療效不佳后聯(lián)合奧氮平片10 mg止吐．期間患者發(fā)生爆發(fā)痛時(shí)，皮下注射鹽酸嗎啡注射液10 mg解救治療，16 h后患者出現(xiàn)嗜睡及瞳孔輕微縮小，臨床醫(yī)師考慮為鹽酸嗎啡注射液中毒給予鹽酸納洛酮注射液解救后，患者仍未清醒．而臨床藥師認(rèn)為雖然鹽酸嗎啡注射液具有嗜睡、呼吸抑制等不良反應(yīng)，但其半衰期為1.7～3.0 h，一次給藥鎮(zhèn)痛維持4～6 h，患者注射嗎啡16 h后出現(xiàn)嗜睡狀態(tài)，加之給予鹽酸納洛酮注射液拮抗無(wú)效，因此，考慮嗜睡與嗎啡無(wú)關(guān)．據(jù)報(bào)道[13]，奧氮平的不良反應(yīng)主要是嗜睡、體質(zhì)量增加，偶見(jiàn)頭暈、外周水腫、靜坐不能、食欲增強(qiáng)、口干、便秘、直立性低血壓．該藥引起嗜睡的作用機(jī)制為對(duì)多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素、組胺、乙酰膽堿受體的阻斷作用和/或γ-氨基丁酸(GABA)激動(dòng)作用所導(dǎo)致，其中組胺H1受體及腎上腺素能受體起主要作用[14]．此外，奧氮平主要經(jīng)過(guò)肝臟代謝，老年人較年輕人半衰期延長(zhǎng)，嗜睡反應(yīng)與劑量及治療時(shí)長(zhǎng)呈正相關(guān)．《NCCN指南》[4]推薦奧氮平的標(biāo)準(zhǔn)劑量為5～10 mg，1次/d，療程2～3 d．但奧氮平10 mg，口服，1次/d，常引起老年人嗜睡．2014年，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專(zhuān)業(yè)委員(CRPC)開(kāi)始推薦奧氮平(2.5～5.0 mg, 1次/d)作為CINV的解救性治療[5,15-16]．而該患者應(yīng)用奧氮平引起嗜睡的主要因素為：1)老年患者，藥物在體內(nèi)的半衰期延長(zhǎng)；2)奧氮平使用劑量10 mg，口服，1次/d，已超過(guò)文獻(xiàn)[5]報(bào)道的劑量(2.5～5.0 mg，1次/d)；3)該患者伴輕度肝功能損害，而該藥物消除半衰期延長(zhǎng)，且女性平均消除半衰期也會(huì)延長(zhǎng)導(dǎo)致清除率下降[16]．以上諸多因素導(dǎo)致藥物在該患者體內(nèi)蓄積而發(fā)生嗜睡不良反應(yīng)．患者停用奧氮平后，未再出現(xiàn)嗜睡，表明患者嗜睡為奧氮平引起．綜上所述，在本案例中，臨床藥師建議臨床醫(yī)師在應(yīng)用奧氮平治療CINV引起難治性嘔吐的老年患者時(shí)，須減少用藥劑量和療程，警惕嗜睡不良反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)該患者的治療起到積極的作用．

3 病例3

3.1 病例資料

患者3，女，40歲，因“診斷右肺癌9月，咳嗽、腰背痛1周”入院．患者于2017年3月確診右肺小細(xì)胞肺癌(T1N3M1，IV期)，期間外院曾間斷行3周期紫杉醇聯(lián)合卡鉑(TC)方案化療．第2、第3周期化療后患者均出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)Ⅲ度，經(jīng)對(duì)癥處理后緩解．患者第3周期化療結(jié)束療效評(píng)價(jià)穩(wěn)定(SD)，期間曾發(fā)現(xiàn)下肢靜脈血栓，長(zhǎng)期服用華法林鈉片2.5 mg，口服，1次/d，抗凝治療，監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)控制在2～3之間．

3.2 治療方案

入院第1 d給予鹽酸嗎啡緩釋片20 mg，口服，1次/12 h，聯(lián)合加巴噴丁膠囊0.1 g，口服，3次/d，鎮(zhèn)痛，并完善血常規(guī)、肝腎功、凝血功能等相關(guān)檢查．入院第3 d排除化療禁忌給予吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)方案化療，用藥為：0.9%NS100 mL+注射用鹽酸吉西他濱1.8 g，靜脈滴注，第1 d、第8 d；0.9%NS500 mL+順鉑注射液40 mg，靜脈滴注，第1～3 d．并在化療前15 min分別給予靜注鹽酸托烷司瓊注射液5mg、地塞米松磷酸鈉注射液10 mg，0.9%NS100 mL+注射用蘭索拉唑30 mg，預(yù)防惡心嘔吐處理．第6 d患者出現(xiàn)持續(xù)性嘔吐，給予鹽酸甲氧氯普胺注射液10 mg解救性治療．第7 d早上08:30查房患者嘔吐仍無(wú)明顯改善，臨床醫(yī)師申請(qǐng)外購(gòu)阿瑞匹坦止吐治療，但臨床藥師建議可加用奧氮平片10 mg，口服，1次/d，進(jìn)行止吐，醫(yī)師采納建議．自第9 d起，患者未訴嘔心、嘔吐，也未發(fā)生嗜睡．

3.3 用藥分析

阿瑞匹坦為細(xì)胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)抑制劑、細(xì)胞色素P450 2C9酶(CYP2C9)誘導(dǎo)劑與華法林合用可使后者谷濃度下降34%，INR值縮短14%．而患者長(zhǎng)期口服華法林，不建議使用阿瑞匹坦．臨床藥師考慮該患者具有高危致吐的個(gè)體因素：年輕女性，既往曾有化療嘔吐史，并聯(lián)用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥鹽酸嗎啡緩釋片等，且本次應(yīng)用含順鉑高致吐方案化療，給予5-HT3RA+質(zhì)子泵抑制劑+地塞米松聯(lián)合止吐方案，患者仍出現(xiàn)難治性的延遲性嘔吐，應(yīng)給予奧氮平片10 mg，口服，1次/d，加強(qiáng)致吐治療，醫(yī)師采納．

奧氮平與阿瑞匹坦聯(lián)合治療相比較[17]，在治療CINV的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，奧氮平更有利于治療CINV．研究[18]表明，在高致吐性化療中奧氮平對(duì)急性CINV的控制不劣于阿瑞匹坦，且對(duì)延遲性CINV的控制優(yōu)于阿瑞匹坦，并在我國(guó)人群中具有較好的安全性．奧氮平聯(lián)合托烷司瓊、地塞米松可有效防治中高度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案所致的CINV, 對(duì)延遲性CINV預(yù)防效果更加明顯[19]．該患者應(yīng)用奧氮平治療延遲性CINV的效果明顯，并避免了阿瑞吡坦與華法林之間的相互作用．此案例提示臨床藥師在參與臨床查房時(shí)應(yīng)重視藥物相互作用，保障患者用藥安全、有效．

4 討論

近年來(lái)，奧氮平已被用于腫瘤相關(guān)難治性嘔吐的治療，并顯示出較好的臨床療效，值得臨床推廣應(yīng)用．從上述分析可知，臨床藥師在參與難治性嘔吐病例的治療中，其最基本、最重要的職責(zé)是提供專(zhuān)業(yè)化的用藥建議，并熟悉各種藥物藥理作用、藥動(dòng)及藥效學(xué)特點(diǎn)、藥物相互作用及不良反應(yīng)等．此外，臨床藥師結(jié)合患者臨床癥狀參與制定個(gè)體化止吐方案時(shí)，還要做好藥學(xué)教育及監(jiān)護(hù)，要及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)及相互作用，并發(fā)揮自身在藥理學(xué)、藥物治療學(xué)方面的優(yōu)勢(shì)，及時(shí)與臨床醫(yī)師溝通，從而制定安全、有效、科學(xué)的治療方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥目標(biāo)，為醫(yī)療安全保駕護(hù)航．