俞 波，張 婷，劉振華，陳 濤

馬凡（Marfan）綜合征是由編碼原纖維蛋白的原纖維蛋白1（Fibrillin－1， FBN1）基因突變引起一種常染色體顯性遺傳疾病，常常累及心臟血管系統(tǒng)、骨骼、眼和肺等多個器官［1］。 約 80%的 Marfan 綜合征患者在其一生中伴有心臟并發(fā)癥，主要包括主動脈擴張、主動脈瓣關(guān)閉不全、主動脈夾層、二尖瓣脫垂和／或返流以及房性心律不齊等，Marfan 綜合征是主動脈夾層的風(fēng)險因素［2］。 妊娠期間孕婦處于一種固有的高血容量和高動力性心血管狀態(tài)，其主要生理變化包括孕婦血液量、心輸出量、心搏量和心率都顯著增加，同時，雌激素和孕酮水平升高減少主動脈中膜黏多糖和彈性纖維的數(shù)量，從而降低主動脈壁的彈性，容易形成主動脈夾層［3－4］。 研究表明：妊娠導(dǎo)致主動脈夾層風(fēng)險增加23 倍［5］。

Marfan 綜合征和妊娠兩個風(fēng)險因素顯著增加患者發(fā)生主動脈夾層的可能性。 自1994 年Schnitker等［6］首次報道Marfan 綜合征患者妊娠并發(fā)主動脈夾層以來，由于發(fā)病率較低，缺乏大宗病例報道，Marfan 綜合征患者妊娠并發(fā)主動脈夾層的診斷和治療存在爭議，致使指南和專家共識亦在不斷修改完善。 本文通過回顧性分析國內(nèi)外文獻，主要就Marfan 綜合征患者妊娠并發(fā)主動脈夾層的流行病學(xué)、病因?qū)W、診斷和治療等方面研究進行綜述。

1 流行病學(xué)

自 1994 年 Schnitker 等［6］首次報道 Marfan 綜合征患者妊娠并發(fā)主動脈夾層之后，學(xué)者們對該類疾病進行了深入研究。 大量文獻報道：Marfan 綜合征患者妊娠后主動脈夾層發(fā)生率為 1.9% ～ 4.4%［7－9］，孫立忠教授團隊回顧性分析1998 年至2019 年30例Marfan 綜合征妊娠患者，證實70%（21／30）患者并發(fā)主動脈夾層［10］。 但這些研究的樣本量比較小，多為單中心研究，不具有代表性。 Kim 等［11］通過查閱2005 年至2015 年Marfan 綜合征患者妊娠并發(fā)主動脈夾層相關(guān)文獻，共納入1 112 名懷孕女性，其中 7.9%（88／1 112）Marfan 綜合征患者妊娠后發(fā)生主動脈夾層。 最近一篇 Meta 分析研究顯示［12］：Marfan 綜合征患者妊娠主動脈夾層發(fā)生率為5.3%。國內(nèi)多學(xué)科專家最近研究證實55.9%Marfan 綜合征患者妊娠后發(fā)生主動脈夾層，認為Marfan 綜合征是妊娠期主動脈夾層的主要原因［13］。

2 病因?qū)W及風(fēng)險因素

FBN1 基因主要調(diào)控彈性蛋白組織和轉(zhuǎn)化生長因子 β（transforming growth factor β， TGF－β），該基因發(fā)生突變，會導(dǎo)致主動脈壁中膜彈性蛋白、膠原蛋白崩解，從而形成主動脈夾層［1］。

妊娠增加了Marfan 綜合征患者發(fā)生主動脈夾層的幾率。 首先，妊娠本身會對心臟產(chǎn)生影響，尤其是在妊娠中期。 孕婦懷孕期間心率增加10 ～20 次／min，心搏量增加30%～40%，從而導(dǎo)致心輸出量顯著增加，超過50%的這種生理適應(yīng)發(fā)生在妊娠第8周時，血液動力學(xué)這種改變峰值出現(xiàn)在第20 ～24周，并一直持續(xù)到懷孕結(jié)束［3］。 1%～4%的孕婦合并心血管疾病，包括妊娠高血壓（10%）、妊娠糖尿病（6%～13%）、血脂異常、急性冠脈綜合征、心肌炎、心內(nèi)膜炎和主動脈疾病等［14］。 除血液動力學(xué)壓力外，雌激素水平的增加引起彈性蛋白的崩解并增加基質(zhì)金屬蛋白酶－2 的水平，最終導(dǎo)致主動脈發(fā)生病變，同時，雌激素和孕酮水平升高減少主動脈中膜黏多糖和彈性纖維的數(shù)量［4］，從而降低主動脈壁的彈性，致使正常主動脈直徑平均增加1 mm，這種變化在Marfan 綜合征患者更為明顯（平均直徑增加3 mm）［15］。

主動脈根部直徑是Marfan 綜合征患者妊娠后發(fā)生主動脈夾層的主要風(fēng)險因素。 目前，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization， WHO）［16］根據(jù)主動脈根部直徑將Marfan 綜合征患者妊娠風(fēng)險分為4個等級：WHOⅠ級，合并主動脈瓣脫垂，推薦每4 ～8周進行1 次超聲心動圖檢查；WHOⅡ級，主動脈根部直徑＜40 mm，推薦自然分娩（排除其他自然分娩禁忌），且每4～8 周進行1 次超聲心動圖檢查；WHOⅢ級，主動脈根部直徑40 ～45 mm，推薦剖腹產(chǎn)，孕前預(yù)防性主動脈根部修復(fù)術(shù)；WHOⅣ級，主動脈根部直徑＞45 mm，推薦孕期預(yù)防性主動脈根部修復(fù)術(shù)。 主動脈根部直徑＞40 mm，Marfan 綜合征患者妊娠后發(fā)生主動脈夾層的風(fēng)險增加10%。 美國心臟病學(xué)協(xié)會（Ameircan Heart Association， AHA）指南推薦［17］：孕婦主動脈根部直徑＞ 40 mm 應(yīng)該行主動脈根部修復(fù)術(shù)；加拿大和歐洲心臟病學(xué)協(xié)會（European Cardiology Association， ESC）指南推薦［16，18］：孕婦主動脈根部直徑＞45 mm 應(yīng)該行主動脈根部修復(fù)術(shù)。

3 診斷策略

3.1 盡早診斷Marfan 綜合征 盡早診斷Marfan 綜合征對降低妊娠患者并發(fā)主動脈夾層風(fēng)險尤為重要。 目前，臨床上診斷Marfan 綜合征多是患者出現(xiàn)主動脈夾層癥狀后再做基因檢測確診。 但有部分患者缺乏明顯的Marfan 綜合征特征或是Marfan 綜合征是由于FBN1 抗原基因之外的基因突變引起（約占25%），還有就是缺乏典型癥狀又沒有家族史的患者診斷 更加困 難［19－20］。 這 些 表 明急 需建 立Marfan 綜合征其他的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 通過早期診斷Marfan 綜合征，妊娠期間采取適當(dāng)?shù)拇胧热绶忙?受體阻滯劑，定期監(jiān)測主動脈根部直徑和預(yù)防性主動脈根部修復(fù)，則可能避免主動脈夾層的發(fā)生。但是除了基因檢測確診Marfan 綜合征外，孕婦產(chǎn)檢時，沒有任何一項臨床特征或輔助檢查可以作為Marfan 綜合征的篩查指標(biāo)。

盡早診斷Marfan 綜合征重要性還體現(xiàn)在主動脈夾層可以發(fā)生在妊娠早期，文獻報道主動脈夾層最早可以發(fā)生于妊娠7 周，在這些患者中妊娠是否是主動脈夾層發(fā)展的重要組成部分或妊娠之前Marfan 綜合征主動脈就容易發(fā)生夾層，尚不清楚。而且，這些患者缺乏主動脈夾層家族史。 所以建議Marfan 綜合征患者或家屬在懷孕前或第一次產(chǎn)檢時就應(yīng)充分認識主動脈夾層的早期癥狀［21］。

從治療角度講，早期診斷Marfan 綜合征也顯得非常重要［22］。 Marfan 綜合征患者妊娠后期出現(xiàn)主動脈夾層，可以先行緊急剖宮產(chǎn)，再行主動脈根部修復(fù)。 但是，對于胎兒存活前的孕婦出現(xiàn)主動脈夾層，孕婦和醫(yī)生必須考慮產(chǎn)婦和胎兒的風(fēng)險，決定是外科修復(fù)主動脈根部之前終止妊娠還是保留胎兒進行主動脈根部修復(fù)。 因為患有Marfan 綜合征的孕婦比沒有Marfan 綜合征的孕婦明顯更早出現(xiàn)主動脈夾層。

3.2 盡早發(fā)現(xiàn)主動脈擴張 除了盡早診斷Marfan綜合征，盡早發(fā)現(xiàn)主動脈擴張也尤為重要，因為盡早對擴張的主動脈根部進行修復(fù)可以顯著降低主動脈夾層的風(fēng)險。 Sato 等［22］報道 1 例 Marfan 綜合征患者妊娠15 周時并發(fā)主動脈瘤（產(chǎn)檢證實主動脈擴張），及時保留胎兒行主動脈修復(fù)，37 周剖宮產(chǎn)，患者整個孕期和產(chǎn)后均沒有出現(xiàn)主動脈夾層。 有文獻報道：Marfan 綜合征患者在懷孕前對擴張的主動脈進行修復(fù)，患者整個孕期和產(chǎn)后均未發(fā)生主動脈夾層，孕婦和胎兒安全［23－24］。 上述病例證實：盡早發(fā)現(xiàn)Marfan 綜合征患者主動脈擴張，并及時行主動脈根部修復(fù)術(shù)，有益于妊娠后孕婦和胎兒安全。 AHA指南推薦［17］：孕婦主動脈根部直徑＞40 mm 應(yīng)該行主動脈根部修復(fù)術(shù)；加拿大和 ESC 指南推薦［16，18］：孕婦主動脈根部直徑＞45 mm 應(yīng)該行主動脈根部修復(fù)術(shù)。 但有文獻報道主動脈根部直徑＜40 mm（最小的28 mm）的Marfan 綜合征患者妊娠后發(fā)生了主動脈夾層，根據(jù)上述指南，這些患者就不會被確定為“高危”人群，同時也就不會建議避免懷孕或是懷孕前進行主動脈根部修復(fù)的建議。 Meijboom 等［25］回顧性研究發(fā)現(xiàn)：Marfan 綜合征患者妊娠期間主動脈根部生長速率不一樣。 換句話說，無論Marfan 綜合征患者懷孕前主動脈根部直徑是多少，“生長速率快”的患者就容易發(fā)生主動脈夾層。 所以，對于某些Marfan 綜合征患者妊娠應(yīng)該評估其主動脈根部生長速率這一因素。 當(dāng)然，無論主動脈根部生長速率如何，建議Marfan 綜合征患者妊娠期間定期監(jiān)測主動脈根部直徑是合理且有必要的。

4 治療策略

4.1 藥物治療策略 長期以來，β 受體阻滯劑一直被認為是Marfan 綜合征患者妊娠的主要治療手段，但由于缺乏大宗病例報道及確切的臨床證據(jù)，其有效性一直是爭論的焦點。 2011 年歐洲婦科學(xué)會指南［16］推薦Marfan 綜合征患者妊娠需要每日口服β受體阻滯劑，可以顯著降低主動脈夾層發(fā)生的風(fēng)險。但有研究表明：β 受體阻滯劑降低Marfan 綜合征患者妊娠并發(fā)主動脈夾層的風(fēng)險并未得到證實［2，7］。Shores 等［26］研究顯示 β 受體阻滯劑可以顯著減少主動脈擴張率，但在降低主動脈夾層發(fā)生率方面沒有差異性。 Ersb?ll 等［27］也證實 β 受體阻滯劑可以延緩主動脈擴張，安慰劑組沒有這種效果，在降低主動脈夾層發(fā)生率方面同樣沒有差異性。 另外，還有文獻報道［29］Marfan 綜合征患者在懷孕期間雖然接受β 受體阻滯劑治療，但部分患者還是發(fā)生了主動脈夾層，這就對β 受體阻滯劑控制主動脈夾層發(fā)生的療效提出了質(zhì)疑。 另外一方面，部分孕婦可能希望在懷孕期間避免使用任何藥物，特別是在沒有強有力的臨床證據(jù)支持的情況下使用某些藥物。 還有就是β 受體阻滯劑會對胎兒帶來風(fēng)險，有研究表明孕婦懷孕期間服用β 受體阻滯劑，嬰兒容易出現(xiàn)低體重，且新生兒容易出現(xiàn)低血糖［29］。 所以說，對于Marfan 綜合征患者在懷孕期間接受β 受體阻滯劑治療是否有效，還需要大宗病例，多中心研究。 2018年，ESC 修改指南，推薦Marfan 綜合征患者妊娠后考慮每日口服β 受體阻滯劑，但承認其益處未得到證實［30］。

4.2 外科治療策略 外科治療策略主要基于主動脈夾層類型和胎兒胎齡來決定是先分娩還是先行主動脈根部修復(fù)術(shù)。 懷孕28 周內(nèi)的A 型主動脈夾層患者，建議根據(jù)夾層累及程度和患者或親屬的意愿決定，進行緊急主動脈根部修復(fù)術(shù)，并進行積極的胎兒監(jiān)測或流產(chǎn)。 對于懷孕28 周后的A 型主動脈夾層患者，進行緊急剖腹產(chǎn)，同期行主動脈根部修復(fù)；對于B 型主動脈夾層患者，建議首先分娩，然后進行外科手術(shù)或是血管內(nèi)修復(fù)，除非因灌注不足，內(nèi)臟缺血，持續(xù)性疼痛或即將發(fā)生主動脈破裂而必須進行緊急外科修復(fù)［31］。

最近，孫立忠教授團隊基于主動脈夾層類型和胎兒胎齡推薦Marfan 綜合征患者妊娠并發(fā)主動脈夾層的治療如下［10］：①孕28 周內(nèi)的A 型主動脈夾層患者，先行主動脈根部修復(fù)，然后進行積極的母體和胎兒監(jiān)測，以決定繼續(xù)妊娠或終止妊娠。 ②孕28周后的A 型主動脈夾層患者，一期分娩和主動脈根部修復(fù)同時進行。 ③簡單的、單純的B 型主動脈夾層患者，推薦積極的母嬰監(jiān)護并進行藥物治療。 ④孕28 周后的復(fù)雜B 型主動脈夾層，首選一期分娩和外科手術(shù)或血管腔內(nèi)修復(fù)（thoracic endovascular aor?tic repair，TEVAR）。 ⑤孕 28 周內(nèi)的復(fù)雜 B 型主動脈夾層，應(yīng)先行外科手術(shù)或TEVAR，然后進行積極的母嬰監(jiān)護，以決定繼續(xù)妊娠或終止妊娠。

孕28 周后的A 型主動脈夾層患者通過先分娩后主動脈根部修復(fù)或一期分娩同時主動脈根部修復(fù)后，母嬰都可以取得很好的結(jié)局。 但對于孕28 周內(nèi)的A 型主動脈夾層患者要保證產(chǎn)婦和嬰兒的安全，是需要多學(xué)科團隊合作才能做到，臨床上很多患者或家屬選擇流產(chǎn)［32－33］。 孫立忠教授團隊根據(jù)主動脈的病理進行治療取得了很好的效果［10］。 對于夾層局限在升主動脈或橫弓中部的A 型主動脈夾層，修復(fù)期間遠端不需要停循環(huán)，盡力挽救胎兒，該方法產(chǎn)婦存活率100%，胎兒存活率為66.7%。 對于累及或超過遠端主動脈弓的A 型主動脈夾層，修復(fù)時遠端需要停循環(huán)，通過妊娠期孕婦心臟和主動脈手術(shù)體外循環(huán)的常規(guī)策略，胎兒存活率較低［34－36］。 但孫立忠教授團隊通過去除心臟停搏（HTK）液以防止其進入全身循環(huán)并避免高鉀血癥，降低鼻咽溫度至25℃確保向大腦提供足夠的血液，成功挽救了2 例母嬰［10］。

Marfan 綜合征患者妊娠并發(fā)主B 型主動脈夾層外科治療優(yōu)先考慮先分娩，但當(dāng)孕婦伴有灌注不良，內(nèi)臟缺血、持續(xù)疼痛或是主動脈夾層有破裂風(fēng)險時，應(yīng)先行主動脈根部修復(fù)術(shù)。 盡管TEVAR 對于伴有結(jié)締組織疾病的主動脈夾層有很好的效果［37］，但只有當(dāng)Marfan 綜合征患者妊娠出現(xiàn)急性遠端缺血（下肢或內(nèi)臟）或是主動脈夾層破裂征象（頑固性胸痛或背痛）時，作為一個緊急手術(shù)方式。

綜上所述，為了降低Marfan 綜合征患者妊娠并發(fā)主動脈夾層風(fēng)險，應(yīng)該盡早診斷Marfan 綜合征，除基因檢測外，要進一步加強其他特征的篩查研究，要增加患者或是家屬對于主動脈夾層的認識，增加產(chǎn)前咨詢。 Marfan 綜合征患者妊娠期間定期監(jiān)測主動脈根部直徑是合理且有必要的，還需加強主動脈生長速率研究，排除主動脈根部直徑＜40 mm 并發(fā)主動脈夾層的風(fēng)險。 對于Marfan 綜合征患者在懷孕期間接受β 受體阻滯劑治療是否有效，還需要大宗病例，多中心研究。 主動脈修復(fù)方式和時機還需要進一步研究，尤其是孕28 周內(nèi)的A 型主動脈夾層患者修復(fù)方式和TEVAR 對于Marfan 綜合征患者妊娠并發(fā)B 型主動脈夾層的時機。