鄧提虎

新生兒缺氧缺血性腦病主要是指在圍生期新生兒因缺氧而導(dǎo)致的腦部病變，該疾病的發(fā)生多與臍帶繞頸、羊水異常、宮內(nèi)窘迫等密切相關(guān)[1-2]。當(dāng)新生兒出現(xiàn)缺氧缺血性腦病時，可表現(xiàn)為呼吸節(jié)律不齊或暫停、瞳孔擴(kuò)大或縮小等，若未及時采用有效的干預(yù)措施，可危及其生命[3]。針對新生兒缺氧缺血性腦病，目前臨床治療方案主要有亞低溫療法、納洛酮或腦活素等藥物治療、單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂注射液、高壓氧療法等。這些治療方案的治療機(jī)制、治療效果一直都是臨床研究的重點(diǎn)內(nèi)容，但由于發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，使得各治療方案的治療效果也不同?；诖耍疚木托律鷥喝毖跞毖阅X病的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行分析，并總結(jié)近年來有關(guān)臨床治療方案的研究，以了解現(xiàn)階段新生兒缺氧缺血性腦病的治療現(xiàn)況。

1 新生兒缺氧缺血性腦病的發(fā)生機(jī)制

新生兒缺氧缺血性腦病的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，目前有關(guān)這一點(diǎn)內(nèi)容臨床尚未統(tǒng)一定論和標(biāo)準(zhǔn)。從近些年來的相關(guān)研究來看，大部分醫(yī)學(xué)者認(rèn)為該疾病的發(fā)生與氧化應(yīng)激級聯(lián)反應(yīng)有著密切的關(guān)系。據(jù)李俊英等[4]研究綜述中指出，當(dāng)自由基氧化物和活性氮物質(zhì)的產(chǎn)生、釋放超過內(nèi)源性抗氧化劑系統(tǒng)能力時，則會引起氧化應(yīng)激。在缺氧缺血發(fā)生時，自由基氧化物會快速產(chǎn)生，并刺激神經(jīng)元一氧化氮合酶，使其產(chǎn)生一氧化氮。此時，一氧化氮會與超氧化物相互作用，并形成氧化亞硝酸鹽，從而產(chǎn)生羥基自由基。羥基自由基能通過蛋白質(zhì)氧化、DNA損傷等引發(fā)細(xì)胞損傷，最終引起新生兒腦部病變。在王明章等[5]研究中表明，外周血單核細(xì)胞Toll樣受體3、微小RNA-210和新生兒缺氧缺血性腦病的神經(jīng)行為測定（NBNA評分）呈負(fù)相關(guān)關(guān)系?？梢?，這兩項標(biāo)志物在患兒的病情發(fā)生與發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用。此外，在總結(jié)相關(guān)研究過程中，發(fā)生新生兒缺氧缺血性腦病與新生兒的性別也存在一定的關(guān)系。在糖氧剝奪損傷過程中，男性患兒的神經(jīng)元能通過線粒體釋放并進(jìn)到細(xì)胞核內(nèi)，使得腦部損傷減輕，而女性患兒難以避免這損傷。

2 新生兒缺氧缺血性腦病的臨床治療方案

2.1 亞低溫療法

亞低溫療法的治療原則為通過建設(shè)細(xì)胞的調(diào)亡來抑制腦部氧代謝的活性，從而改善腦細(xì)胞代謝能力，抑制細(xì)胞毒性釋放、氧自由基的產(chǎn)生[6-7]。在劉冬麗等[8]研究中，對72例新生兒缺氧缺血性腦病患兒實(shí)施亞低溫療法，結(jié)果顯示治療14、28 d后，患兒的NBNA評分顯著升高，且與出生3個月比較，6個月后患兒的智能發(fā)育指數(shù)和運(yùn)動發(fā)育指數(shù)均顯著提高。該研究認(rèn)為亞低溫療法在恢復(fù)患兒神經(jīng)系統(tǒng)功能、促進(jìn)智力和運(yùn)動發(fā)育等方面具有重要作用。劉彩霞[9]的研究顯示，亞低溫療法除了能促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)、智力和運(yùn)動發(fā)育，還能有效穩(wěn)定其心率，且不良反應(yīng)少。從上述研究來看，亞低溫療法在新生兒缺氧缺血性腦病中應(yīng)用，能有效降低腦細(xì)胞的新陳代謝和氧耗，使患兒的缺血腦組織耐缺血能力提升，從而抑制氧自由基的產(chǎn)生。同時，有研究認(rèn)為，亞低溫療法對腦損傷后所產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)有著顯著的抑制作用，若患兒的腦部溫度降低1 ℃，其腦部代謝率可降低5%～7%[10]。在給予新生兒缺氧缺血性腦病患兒亞低溫療法治療時，治療時長應(yīng)持續(xù)48 h，腦溫需降到32 ℃～34 ℃，以盡可能保護(hù)患兒神經(jīng)元組織。但由于新生兒的特殊性，體溫過低極易加重病情，所以在治療過程患兒的肛溫需維持在34.5 ℃～35 ℃，并建議早期應(yīng)用亞低溫治療。

2.2 納洛酮

納洛酮是一種嗎啡受體拮抗劑，該藥物是治療新生兒缺氧缺血性腦病的常用藥物，其能直接作用于患兒的神經(jīng)細(xì)胞中，使得細(xì)胞膜對鈣離子的通透性提升，從而刺激環(huán)磷酸苷的釋放，減輕腦損傷。在李紅旗[11]的臨床研究中，對90例新生兒缺氧缺血性腦病患兒進(jìn)行隨機(jī)分組研究，結(jié)果顯示，接受納洛酮治療的患兒，其臨床癥狀評分、意識恢復(fù)、肌張力恢復(fù)和原始反射時間均優(yōu)于接受常規(guī)治療的患兒。該研究認(rèn)為，納洛酮在新生兒缺氧缺血性腦病預(yù)后方面良好的改善作用。然而，隨著近年來臨床研究的進(jìn)一步深入，納洛酮單一應(yīng)用的研究越來越少，大部分醫(yī)學(xué)者已將該藥物納入聯(lián)合治療研究中。據(jù)肖惋翡等[12]研究表明，將納洛酮與促紅細(xì)胞生成素聯(lián)合應(yīng)用，能進(jìn)一步降低血清神經(jīng)肽Y（NPY）、β-內(nèi)啡肽（β-EP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，并加快患兒的反射、意識和肌張力恢復(fù)。該研究認(rèn)為，促紅細(xì)胞生成素是腦細(xì)胞發(fā)育的重要因子，其對患兒的受損神經(jīng)具有保護(hù)作用，將其與納洛酮聯(lián)用，能進(jìn)一步提升臨床治療效果。在行亞軍等[13]研究中，認(rèn)為納洛酮聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素除了能改善患兒的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，提升治療效果，還能減少后遺癥的發(fā)生。然而，在張華[14]的研究中，指出將納洛酮與高壓氧聯(lián)合應(yīng)用也能進(jìn)一步提升臨床療效，且在縮短治療周期方面效果顯著。從上述研究得知，納洛酮與其他治療方案聯(lián)合應(yīng)用是現(xiàn)階段臨床研究的熱點(diǎn)，且在提升臨床療效方面的作用也十分顯著。

2.3 腦活素

腦活素是一種氨基酸混合物的水溶物，主要提取于動物腦蛋白，該藥物也是臨床治療新生兒缺氧缺血性腦病的常用藥物。腦活素能透過患兒的血腦屏障，并為腦細(xì)胞提供肽，使蛋白質(zhì)合成加快，從而保護(hù)受損腦細(xì)胞線粒體的完整性，促進(jìn)患兒腦細(xì)胞功能恢復(fù)。針對腦活素的相關(guān)研究，單一應(yīng)用的研究較少，據(jù)宮志萍等[15]研究表明，腦活素與納洛酮聯(lián)合應(yīng)用，其治療總有效率（97.50%）明顯高于常規(guī)治療（62.50%）。該研究認(rèn)為，這兩種常用藥物的聯(lián)合，能在協(xié)同作用下提升臨床療效。然而，在王春霞[16]的研究中，主要強(qiáng)調(diào)腦活素與神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合應(yīng)用，該研究認(rèn)為，該聯(lián)合應(yīng)用方案也能有效提升新生兒缺氧缺血性腦病的臨床治療效果。這可能與神經(jīng)節(jié)苷脂是糖神經(jīng)鞘脂，能有效恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)功能和神經(jīng)支配功能有關(guān)。同時，該研究指出，腦活素能增強(qiáng)患兒的腦組織抗氧化性，使其神經(jīng)細(xì)胞凋亡被阻斷。將該藥物與神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)用，則能抑制神經(jīng)死亡的同時修復(fù)患兒的受損神經(jīng)，使其腦損傷減輕。此外，在李祥華等[17]研究中，給予新生兒缺氧缺血性腦病患兒實(shí)施腦活素聯(lián)合神經(jīng)生長因子治療方案，該方案的總有效率（95.00%）顯著高于單一應(yīng)用腦活素方案（70.00%）。該研究認(rèn)為，外源性神經(jīng)生長因子在促進(jìn)受損腦組織修復(fù)方面具有顯著的作用，與腦活素聯(lián)用能最大限度改善患兒的神經(jīng)系統(tǒng)功能。由此可見，腦活素的聯(lián)合治療方案也較多，且諸多研究認(rèn)為聯(lián)用用藥能在一定程度上提升臨床療效。因此本文建議后續(xù)有關(guān)腦活素治療新生兒缺氧缺血性腦病的臨床研究，將重點(diǎn)放在與其他方案聯(lián)合應(yīng)用方面，并著重分析聯(lián)合用藥的作用機(jī)制與安全性。

2.4 單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂注射液

單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂注射液是一種糖神經(jīng)鞘脂，該藥物是近年來廣泛應(yīng)用于新生兒缺氧缺血性腦病治療中的藥物。據(jù)許芳[18]的研究顯示，在常規(guī)基礎(chǔ)治療上加用單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂注射液，能進(jìn)一步提升臨床療效和NBNA評分，可見，單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂注射液能有效改善患兒的神經(jīng)功能。同樣，王雪麗[19]的研究也探討了單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂注射液在新生兒缺氧缺血性腦病治療中的臨床價值，該研究認(rèn)為，單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂注射液能提升治療效果，主要原因在于該藥物對神經(jīng)細(xì)胞的生長、分化起到重要的促進(jìn)作用，其不僅能保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，還能促進(jìn)損傷神經(jīng)的再生，使患兒的腦細(xì)胞保持完整性。同時，單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂注射液能通過降低MMP-9水平來減輕患兒的腦損傷。針對該藥物的聯(lián)合用藥情況，在楊天珠等[20]研究中，將神經(jīng)節(jié)苷脂與納洛酮聯(lián)合應(yīng)用，其研究結(jié)果顯示，聯(lián)用用藥方案的總有效率（92.50%）顯著高于單一用藥方案，且還能進(jìn)一步改善患兒的神經(jīng)功能。研究認(rèn)為，神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合納洛酮的作用機(jī)制主要為阻斷介導(dǎo)物的效應(yīng)，使得氧合增加，腦干血流減少，從而維持中樞血供。然而，在苗耐英等[21]研究中，主要將單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂注射液與高壓氧聯(lián)合應(yīng)用，研究結(jié)果表明該聯(lián)合應(yīng)用在促進(jìn)患兒意識、肌張力、吮吸能力及原始反射等方面恢復(fù)具有重要作用。由此可見，諸多研究表明聯(lián)合用藥方案能進(jìn)一步提升臨床療效，但針對不同聯(lián)合方案的差異性尚未明確指出。因此，建議后續(xù)研究應(yīng)進(jìn)一步明確不同聯(lián)合方案的具體作用機(jī)制，以此為臨床選擇治療方案提供可靠的參考依據(jù)。

2.5 高壓氧療法

高壓氧療法主要是通過增加動脈血氧溶解量來提高血氧在血液組織中擴(kuò)散，以緩解腦組織缺氧，減輕腦水腫[22]。該療法也是現(xiàn)階段新生兒缺氧缺血性腦病臨床治療研究的特點(diǎn)。趙宏等[22]研究探討了高壓氧治療對新生兒缺氧缺血性腦病氧化應(yīng)激狀態(tài)及腦血流的影響，結(jié)果顯示，治療3、7、14 d后，患兒的氧化應(yīng)激狀態(tài)、腦中動脈及前動脈血流指標(biāo)顯著改善，且改善情況優(yōu)于接受常規(guī)治療的患兒。然而，在盧云宏等[23]研究中，認(rèn)為將高壓氧療法與重組人促紅素聯(lián)合應(yīng)用，臨床總有效率可達(dá)89.47%，且治療后患兒的神經(jīng)功能各項癥狀得到顯著改善?？梢姡邏貉跖c其他方案的聯(lián)合應(yīng)用，也能達(dá)到預(yù)期的治療效果。在王玉梅等[24]研究中，對神經(jīng)節(jié)苷脂和高壓氧的聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行了探究，該研究認(rèn)為先由高壓氧來提升患兒的腦組織含氧量，減少氧自由基的產(chǎn)生，再經(jīng)神經(jīng)節(jié)苷脂來促進(jìn)受損神經(jīng)再生，使腦組織受損得到最大程度上的修復(fù)，這也能在一定程度上提升新生兒缺氧缺血性腦病的臨床療效。此外，還有研究指出將頭部亞低溫療法與高壓氧聯(lián)合[25]。從諸多研究分析中得知，現(xiàn)階段臨床針對高壓氧療法的聯(lián)合方案存在較大的差異性，且不同的聯(lián)合方案對新生兒缺氧缺血性腦病的神經(jīng)功能改善也存在一定的不同。因此，后續(xù)研究可加大分析高壓氧的聯(lián)合方案，以探尋更為有效的聯(lián)合方案，從而給予新生兒缺氧缺血性腦病患兒最優(yōu)的治療。

總而言之，新生兒缺氧缺血性腦病是嚴(yán)重威脅新生兒生命安全的一種疾病，臨床需給予高度重視。針對新生兒缺氧缺血性腦病，應(yīng)對該疾病的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行深入探究，以為臨床選擇治療方案提供依據(jù)。亞低溫療法、納洛酮或腦活素等藥物治療、單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂注射液、高壓氧療法雖為現(xiàn)階段治療新生兒缺氧缺血性腦病的常用方案，但近年來有關(guān)聯(lián)合用藥的研究越來越多，這是新生兒缺氧缺血性腦病臨床治療的一大新方向。后續(xù)研究可重點(diǎn)研究聯(lián)合治療的有效性與安全性，以此為提升臨床療效提供可靠的參考依據(jù)。