毛鑫羽 黃宇虹 王保和
對于有毒中藥,臨床醫(yī)生及研究者最關(guān)注的就是中藥的療效、毒性及其用藥安全性。如何減少藥物對機(jī)體的毒性作用并使其充分發(fā)揮效用是關(guān)注的焦點(diǎn)[1]。受藥物的種屬、炮制、劑量等因素影響,可能會(huì)產(chǎn)生毒性反應(yīng),以上因素均可以通過標(biāo)準(zhǔn)化、優(yōu)化而最大程度上得到避免,但如何使中藥的臨證應(yīng)用不受制于基于生理狀態(tài)模型下的毒理研究,還應(yīng)該從中醫(yī)“有故無殞”理論中獲得借鑒。
以有毒中藥香加皮為例,香加皮在慢性心力衰竭等疾病的治療中起到了很好的療效。臨證應(yīng)用時(shí),“有是證,用是藥”,對于有是證的人合理應(yīng)用香加皮是否可能就不會(huì)產(chǎn)生心臟毒性,值得深入探究。
香加皮CortexPeriplocae為蘿摩科(Asclepiadaceae)植物杠柳PeriplocasepiumBunge的根皮。有關(guān)香加皮的描述可追溯至宋《本草圖經(jīng)》,“今江淮間所生乃為真者,類地骨,輕脆芬香是也”[2]。香加皮辛、苦,溫;有毒,歸肝、腎、心經(jīng)?!吨腥A人民共和國藥典》(一部)記述其功能主治為祛風(fēng)濕、強(qiáng)筋骨,可用于風(fēng)寒濕痹、腰膝酸軟、心悸氣短、下肢浮腫等[3]。據(jù)其藥理作用,香加皮除可以應(yīng)用于風(fēng)濕疾病,還可以用于心力衰竭的治療及抑制腫瘤細(xì)胞的活性方面等。香加皮主要具有強(qiáng)心、抗腫瘤活性、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用[4-12],其中強(qiáng)心苷類成分在強(qiáng)心及抗腫瘤過程中發(fā)揮了重要的作用。
香加皮除祛風(fēng)濕、強(qiáng)筋骨的作用外,作為活血利水中藥,其利水消腫之功顯著,常在遣方用藥中被配伍應(yīng)用于慢性心力衰竭證屬陽虛水泛者的治療中[13]。香加皮中具有強(qiáng)心功能的活性成分主要是強(qiáng)心苷類,包括杠柳苷元、杠柳毒苷、杠柳次苷、Xysmalogenin等[14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[15]亦證實(shí)香加皮中的幾種強(qiáng)心苷類成分具有明顯的強(qiáng)心作用,可以增強(qiáng)心肌收縮力,改善心臟功能,以杠柳毒苷強(qiáng)心作用最明顯。
2005年版《中華人民共和國藥典》(一部)中標(biāo)明“香加皮有毒,服用不宜過量”,有關(guān)香加皮的毒性反應(yīng)亦早有報(bào)道[16-18]。馮婭茹等[19]運(yùn)用斑馬魚探究不同暴露時(shí)間香加皮水提液對心臟毒性的影響,發(fā)現(xiàn)香加皮會(huì)導(dǎo)致48 hpf斑馬魚胚胎的心臟出現(xiàn)表型和功能異常,如心包水腫、心率降低等心臟毒性反應(yīng),并呈現(xiàn)劑量相關(guān)性。
香加皮的不合理應(yīng)用可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等表現(xiàn),甚至出現(xiàn)心動(dòng)過速或過緩、室性早搏、房顫等心律失常的不良反應(yīng)。香加皮的毒性反應(yīng)主要是強(qiáng)心苷中毒[20]。研究發(fā)現(xiàn),杠柳毒苷是個(gè)特殊的成分,不僅具有強(qiáng)心作用,是香加皮的強(qiáng)心成分,而且是香加皮的主要毒性成分[21],具有明顯的心臟毒性作用。香加皮的毒性反應(yīng)與毒毛旋花子苷類似,杠柳毒苷中毒后使血壓先升高后下降,使心肌收縮力增強(qiáng),而后減弱,出現(xiàn)心律不齊,甚至心肌纖顫而死亡[22]。
中藥香加皮有心臟毒性,其臨床推薦應(yīng)用劑量為3~6 g。根據(jù)既往有關(guān)香加皮的毒性反應(yīng)的報(bào)道及研究,其毒性反應(yīng)主要是強(qiáng)心苷中毒[20]。從現(xiàn)代科學(xué)的觀點(diǎn)來看香加皮的毒性,主要與其藥物本身的性質(zhì)有關(guān),香加皮產(chǎn)生毒性的主要原因是飲片中強(qiáng)心苷成分杠柳毒苷含量的差異、藥材新鮮程度與用藥部位的區(qū)別,以及香加皮的不同用藥方式等[23]。
根據(jù)歷代本草對五加皮植物的形態(tài)和性狀的不同描述,以及本草中對五加皮上中下三品的區(qū)分,香加皮一直與五加皮混用,并沒有進(jìn)行很好的辨識[24]。加之產(chǎn)地或用藥部位不同等影響因素,香加皮飲片中杠柳毒苷含量存在差異,臨證過程中香加皮用藥劑量不規(guī)范亦可能會(huì)導(dǎo)致香加皮心臟毒性反應(yīng)的發(fā)生。
香加皮毒性反應(yīng)除與上述因素有關(guān)之外,在臨證應(yīng)用時(shí)與機(jī)體本身的疾病狀態(tài)也密切相關(guān)。有是證用是藥,即可衰其大半病邪而不傷正。只要辨證準(zhǔn)確,則可以藥到病所,祛邪外出而不傷正,香加皮的臨證安全應(yīng)用可以從“有故無殞”理論中得到啟發(fā)。
“有故無殞”出自《素問·六元正紀(jì)大論篇》:“黃帝問曰:婦人重身,毒之何如?岐伯曰:有故無殞,亦無殞也。帝曰:愿聞其故,何謂也?岐伯曰:大積大聚,其可犯也,衰其大半而止,過者死?!盵25]“有故無殞”本意是指對妊娠病邪實(shí)積聚者,可以適度應(yīng)用峻猛或有毒的藥物,使邪去身安,以免對母體和胎兒造成損傷。后世醫(yī)家及現(xiàn)代對“有故無殞”深入理解,不只是將其作為妊娠病用藥的中藥原則,也用于各科疾病的治療中,將“有故無殞”理論作為一種峻毒藥物的使用法則。
香加皮等有毒中藥的臨證應(yīng)用,即是為了損其邪而使正氣不傷,體現(xiàn)了“有故無殞”理論。關(guān)于中藥毒性理論,《周禮·天官冢宰》中有所記錄“醫(yī)師……掌醫(yī)之政令,聚毒藥以供醫(yī)事”[26],將毒藥作為一切藥物的總稱。《類經(jīng)》中描述“藥以治病,因毒為能”,闡述了藥物的毒性、偏性,“所謂毒者,以氣味之有偏也……氣味之偏者,藥餌之屬是也,所以去人之邪氣”[27]。自古而今,各代醫(yī)家就明確了中藥的毒性是其自然屬性,藥物治療疾病的機(jī)理即是以藥物之偏性糾正機(jī)體陰陽之偏?!坝泄薀o殞”,有是證用是藥,在辨證準(zhǔn)確、用法得當(dāng)?shù)幕A(chǔ)上,即可運(yùn)用藥物的“毒性”祛邪扶正,達(dá)到“藥弗暝眩,厥疾弗瘳”的用藥目的[28]。
“有故無殞”理論提出了一種獨(dú)特的模式,即在理想的辨證治療條件下,中毒劑量與半數(shù)致死量在一定范圍內(nèi)為變量,中藥的毒副作用會(huì)隨著機(jī)體狀態(tài)或疾病狀態(tài)的不同而發(fā)生變化[29]?!坝泄薀o殞”理論反應(yīng)了傳統(tǒng)中醫(yī)理論對中藥毒性及安全性的認(rèn)識,在藥證相符的情況下,藥物的毒性也是相對的[30]。臨證應(yīng)用貴在圓機(jī)活法,緊扣病機(jī),無拘峻烈之品,不應(yīng)孤立地研究藥物本身的毒性,而應(yīng)著眼于藥物與機(jī)體、證候之間的聯(lián)系,把握邪正消長,辨證施治[31-32]。藥物對于病人是否有毒,除與藥物本身毒性大小有關(guān),更是與疾病陰陽偏勝、機(jī)體狀態(tài)密切相關(guān),“有病則病受,無病則體受”。
目前關(guān)于香加皮的藥效研究及毒性研究多涉及強(qiáng)心苷類化合物,其中杠柳毒苷發(fā)揮強(qiáng)心作用,選擇性地作用于心臟,加強(qiáng)心肌收縮力,改善心臟泵血功能,提高心輸出量,抑制心室重構(gòu)[33],使香加皮可用于慢性充血性心力衰竭和某些心臟疾病的治療中。
既往關(guān)于香加皮的心臟毒效學(xué)的相關(guān)研究都是在生理狀態(tài)下進(jìn)行的,探究香加皮對生理狀態(tài)下大鼠、小鼠或豚鼠的心臟毒性,得到的結(jié)果往往是香加皮表現(xiàn)出其明顯的心臟毒性作用。香加皮的心臟毒性作為其自然屬性,這種研究方法將藥效成分與毒效物質(zhì)人為地割裂開來,有毒中藥本身就是藥效物質(zhì)與毒效物質(zhì)的有機(jī)組合,兩者間可能還存在著復(fù)雜的辨證統(tǒng)一[34],香加皮在疾病模型狀態(tài)下發(fā)揮的藥理作用及其毒性亦有所區(qū)別。李會(huì)芳等[29]基于“有故無殞”的中醫(yī)理論,采用肝損傷病理模型對大黃的毒性進(jìn)行評價(jià)研究,對大黃的安全性問題進(jìn)行了“藥證相關(guān)”再評價(jià),進(jìn)行了“基于肝損傷動(dòng)物模型的大黃毒性評價(jià)試驗(yàn)研究”。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,與正常動(dòng)物比較,肝損傷動(dòng)物對大黃的耐受性更強(qiáng),提示大黃的辨證減毒是客觀存在的,印證了“有故無殞”理論的科學(xué)內(nèi)涵。因此需對香加皮的心臟安全性問題進(jìn)行基于疾病病理模型的再評價(jià),在“有故無殞”中醫(yī)理論的指導(dǎo)下,開展香加皮的心臟毒性研究,使香加皮能夠安全有效的應(yīng)用于臨證治療中。
香加皮作為有毒中藥,為更好地在臨床中應(yīng)用,其心臟效毒關(guān)系是研究中關(guān)注的重點(diǎn)。香加皮中強(qiáng)心苷類成分既是臨床發(fā)揮強(qiáng)心、利尿、消腫等作用的物質(zhì)基礎(chǔ),也是產(chǎn)生心臟毒性相關(guān)不良反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。臨床應(yīng)用時(shí),只要辨證準(zhǔn)確,“有是證,用是藥”,基于患者的疾病狀態(tài)辨證施治以偏糾偏,密切監(jiān)測藥物作用,控制用藥劑量,把握連續(xù)用藥時(shí)間,就可以化毒為效[35]。香加皮存在毒效雙重性的特點(diǎn),其發(fā)揮效、毒作用存在生、病理狀態(tài)的差異性,故應(yīng)運(yùn)用不同的病理模型,確定有毒中藥香加皮的藥、毒性[34]。建議使用證候動(dòng)物模型,或是在缺乏證候模型時(shí)應(yīng)用病理狀態(tài)下的動(dòng)物或細(xì)胞,進(jìn)行藥物毒性與安全性評價(jià),利用香加皮的偏性作用于疾病個(gè)體,體現(xiàn)出其在心病中的治療作用,準(zhǔn)確反映中藥作用于臨床病患的情況[29]。葉祖光指出“有毒中藥的評價(jià)應(yīng)當(dāng)是‘毒’和‘效’相結(jié)合,不能就毒論毒”[36],應(yīng)建立起符合中醫(yī)藥特色的有毒中藥毒性的多項(xiàng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[34],以治療指數(shù)和安全窗作為評價(jià)標(biāo)準(zhǔn),深入進(jìn)行香加皮藥理毒理及其效毒相關(guān)性的探究,注重對香加皮功效及毒性劑量窗口的合理定位。
香加皮作為一種有毒中藥,“有是證,用是藥”,基于中醫(yī)“有故無殞”的理論,準(zhǔn)確辨證減毒,就可以使香加皮安全有效地應(yīng)用于臨床治療中。今后對香加皮的效毒關(guān)系研究,應(yīng)掌握其效毒關(guān)系的平衡,從“有故無殞”理論中獲得啟發(fā),基于病理狀態(tài)模型進(jìn)行香加皮的心臟安全性及毒效學(xué)研究,為香加皮臨證中合理應(yīng)用提供有力的依據(jù)。