“有故無殞”理論對香加皮應(yīng)用的啟發(fā)

毛鑫羽 黃宇虹 王保和

對于有毒中藥，臨床醫(yī)生及研究者最關(guān)注的就是中藥的療效、毒性及其用藥安全性。如何減少藥物對機(jī)體的毒性作用并使其充分發(fā)揮效用是關(guān)注的焦點(diǎn)[1]。受藥物的種屬、炮制、劑量等因素影響，可能會(huì)產(chǎn)生毒性反應(yīng)，以上因素均可以通過標(biāo)準(zhǔn)化、優(yōu)化而最大程度上得到避免，但如何使中藥的臨證應(yīng)用不受制于基于生理狀態(tài)模型下的毒理研究，還應(yīng)該從中醫(yī)“有故無殞”理論中獲得借鑒。

以有毒中藥香加皮為例，香加皮在慢性心力衰竭等疾病的治療中起到了很好的療效。臨證應(yīng)用時(shí)，“有是證，用是藥”，對于有是證的人合理應(yīng)用香加皮是否可能就不會(huì)產(chǎn)生心臟毒性，值得深入探究。

1 香加皮在心病治療中的效毒作用

1.1 香加皮在心病中的作用

香加皮CortexPeriplocae為蘿摩科(Asclepiadaceae)植物杠柳PeriplocasepiumBunge的根皮。有關(guān)香加皮的描述可追溯至宋《本草圖經(jīng)》，“今江淮間所生乃為真者，類地骨，輕脆芬香是也”[2]。香加皮辛、苦，溫；有毒，歸肝、腎、心經(jīng)?！吨腥A人民共和國藥典》(一部)記述其功能主治為祛風(fēng)濕、強(qiáng)筋骨，可用于風(fēng)寒濕痹、腰膝酸軟、心悸氣短、下肢浮腫等[3]。據(jù)其藥理作用，香加皮除可以應(yīng)用于風(fēng)濕疾病，還可以用于心力衰竭的治療及抑制腫瘤細(xì)胞的活性方面等。香加皮主要具有強(qiáng)心、抗腫瘤活性、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用[4-12]，其中強(qiáng)心苷類成分在強(qiáng)心及抗腫瘤過程中發(fā)揮了重要的作用。

香加皮除祛風(fēng)濕、強(qiáng)筋骨的作用外，作為活血利水中藥，其利水消腫之功顯著，常在遣方用藥中被配伍應(yīng)用于慢性心力衰竭證屬陽虛水泛者的治療中[13]。香加皮中具有強(qiáng)心功能的活性成分主要是強(qiáng)心苷類，包括杠柳苷元、杠柳毒苷、杠柳次苷、Xysmalogenin等[14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[15]亦證實(shí)香加皮中的幾種強(qiáng)心苷類成分具有明顯的強(qiáng)心作用，可以增強(qiáng)心肌收縮力，改善心臟功能，以杠柳毒苷強(qiáng)心作用最明顯。

1.2 香加皮的毒性表現(xiàn)

2005年版《中華人民共和國藥典》(一部)中標(biāo)明“香加皮有毒，服用不宜過量”，有關(guān)香加皮的毒性反應(yīng)亦早有報(bào)道[16-18]。馮婭茹等[19]運(yùn)用斑馬魚探究不同暴露時(shí)間香加皮水提液對心臟毒性的影響，發(fā)現(xiàn)香加皮會(huì)導(dǎo)致48 hpf斑馬魚胚胎的心臟出現(xiàn)表型和功能異常，如心包水腫、心率降低等心臟毒性反應(yīng)，并呈現(xiàn)劑量相關(guān)性。

香加皮的不合理應(yīng)用可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)心動(dòng)過速或過緩、室性早搏、房顫等心律失常的不良反應(yīng)。香加皮的毒性反應(yīng)主要是強(qiáng)心苷中毒[20]。研究發(fā)現(xiàn)，杠柳毒苷是個(gè)特殊的成分，不僅具有強(qiáng)心作用，是香加皮的強(qiáng)心成分，而且是香加皮的主要毒性成分[21]，具有明顯的心臟毒性作用。香加皮的毒性反應(yīng)與毒毛旋花子苷類似，杠柳毒苷中毒后使血壓先升高后下降，使心肌收縮力增強(qiáng)，而后減弱，出現(xiàn)心律不齊，甚至心肌纖顫而死亡[22]。

2 中藥香加皮毒性的主要原因

中藥香加皮有心臟毒性，其臨床推薦應(yīng)用劑量為3～6 g。根據(jù)既往有關(guān)香加皮的毒性反應(yīng)的報(bào)道及研究，其毒性反應(yīng)主要是強(qiáng)心苷中毒[20]。從現(xiàn)代科學(xué)的觀點(diǎn)來看香加皮的毒性，主要與其藥物本身的性質(zhì)有關(guān)，香加皮產(chǎn)生毒性的主要原因是飲片中強(qiáng)心苷成分杠柳毒苷含量的差異、藥材新鮮程度與用藥部位的區(qū)別，以及香加皮的不同用藥方式等[23]。

根據(jù)歷代本草對五加皮植物的形態(tài)和性狀的不同描述，以及本草中對五加皮上中下三品的區(qū)分，香加皮一直與五加皮混用，并沒有進(jìn)行很好的辨識[24]。加之產(chǎn)地或用藥部位不同等影響因素，香加皮飲片中杠柳毒苷含量存在差異，臨證過程中香加皮用藥劑量不規(guī)范亦可能會(huì)導(dǎo)致香加皮心臟毒性反應(yīng)的發(fā)生。

3 疾病的基礎(chǔ)狀態(tài)是藥物毒性效應(yīng)重要而易被忽略的影響因素

香加皮毒性反應(yīng)除與上述因素有關(guān)之外，在臨證應(yīng)用時(shí)與機(jī)體本身的疾病狀態(tài)也密切相關(guān)。有是證用是藥，即可衰其大半病邪而不傷正。只要辨證準(zhǔn)確，則可以藥到病所，祛邪外出而不傷正，香加皮的臨證安全應(yīng)用可以從“有故無殞”理論中得到啟發(fā)。

3.1 中醫(yī)學(xué)“有故無殞”理論

“有故無殞”出自《素問·六元正紀(jì)大論篇》：“黃帝問曰：婦人重身，毒之何如？岐伯曰：有故無殞，亦無殞也。帝曰：愿聞其故，何謂也？岐伯曰：大積大聚，其可犯也，衰其大半而止，過者死?！盵25]“有故無殞”本意是指對妊娠病邪實(shí)積聚者，可以適度應(yīng)用峻猛或有毒的藥物，使邪去身安，以免對母體和胎兒造成損傷。后世醫(yī)家及現(xiàn)代對“有故無殞”深入理解，不只是將其作為妊娠病用藥的中藥原則，也用于各科疾病的治療中，將“有故無殞”理論作為一種峻毒藥物的使用法則。

香加皮等有毒中藥的臨證應(yīng)用，即是為了損其邪而使正氣不傷，體現(xiàn)了“有故無殞”理論。關(guān)于中藥毒性理論，《周禮·天官冢宰》中有所記錄“醫(yī)師……掌醫(yī)之政令，聚毒藥以供醫(yī)事”[26]，將毒藥作為一切藥物的總稱。《類經(jīng)》中描述“藥以治病，因毒為能”，闡述了藥物的毒性、偏性，“所謂毒者，以氣味之有偏也……氣味之偏者，藥餌之屬是也，所以去人之邪氣”[27]。自古而今，各代醫(yī)家就明確了中藥的毒性是其自然屬性，藥物治療疾病的機(jī)理即是以藥物之偏性糾正機(jī)體陰陽之偏?！坝泄薀o殞”，有是證用是藥，在辨證準(zhǔn)確、用法得當(dāng)?shù)幕A(chǔ)上，即可運(yùn)用藥物的“毒性”祛邪扶正，達(dá)到“藥弗暝眩，厥疾弗瘳”的用藥目的[28]。

“有故無殞”理論提出了一種獨(dú)特的模式，即在理想的辨證治療條件下，中毒劑量與半數(shù)致死量在一定范圍內(nèi)為變量，中藥的毒副作用會(huì)隨著機(jī)體狀態(tài)或疾病狀態(tài)的不同而發(fā)生變化[29]?！坝泄薀o殞”理論反應(yīng)了傳統(tǒng)中醫(yī)理論對中藥毒性及安全性的認(rèn)識，在藥證相符的情況下，藥物的毒性也是相對的[30]。臨證應(yīng)用貴在圓機(jī)活法，緊扣病機(jī)，無拘峻烈之品，不應(yīng)孤立地研究藥物本身的毒性，而應(yīng)著眼于藥物與機(jī)體、證候之間的聯(lián)系，把握邪正消長，辨證施治[31-32]。藥物對于病人是否有毒，除與藥物本身毒性大小有關(guān)，更是與疾病陰陽偏勝、機(jī)體狀態(tài)密切相關(guān)，“有病則病受，無病則體受”。

3.2 香加皮心臟毒性研究的數(shù)據(jù)來源

目前關(guān)于香加皮的藥效研究及毒性研究多涉及強(qiáng)心苷類化合物，其中杠柳毒苷發(fā)揮強(qiáng)心作用，選擇性地作用于心臟，加強(qiáng)心肌收縮力，改善心臟泵血功能，提高心輸出量，抑制心室重構(gòu)[33]，使香加皮可用于慢性充血性心力衰竭和某些心臟疾病的治療中。

既往關(guān)于香加皮的心臟毒效學(xué)的相關(guān)研究都是在生理狀態(tài)下進(jìn)行的，探究香加皮對生理狀態(tài)下大鼠、小鼠或豚鼠的心臟毒性，得到的結(jié)果往往是香加皮表現(xiàn)出其明顯的心臟毒性作用。香加皮的心臟毒性作為其自然屬性，這種研究方法將藥效成分與毒效物質(zhì)人為地割裂開來，有毒中藥本身就是藥效物質(zhì)與毒效物質(zhì)的有機(jī)組合，兩者間可能還存在著復(fù)雜的辨證統(tǒng)一[34]，香加皮在疾病模型狀態(tài)下發(fā)揮的藥理作用及其毒性亦有所區(qū)別。李會(huì)芳等[29]基于“有故無殞”的中醫(yī)理論，采用肝損傷病理模型對大黃的毒性進(jìn)行評價(jià)研究，對大黃的安全性問題進(jìn)行了“藥證相關(guān)”再評價(jià)，進(jìn)行了“基于肝損傷動(dòng)物模型的大黃毒性評價(jià)試驗(yàn)研究”。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與正常動(dòng)物比較，肝損傷動(dòng)物對大黃的耐受性更強(qiáng)，提示大黃的辨證減毒是客觀存在的，印證了“有故無殞”理論的科學(xué)內(nèi)涵。因此需對香加皮的心臟安全性問題進(jìn)行基于疾病病理模型的再評價(jià)，在“有故無殞”中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，開展香加皮的心臟毒性研究，使香加皮能夠安全有效的應(yīng)用于臨證治療中。

3.3 香加皮的心臟效毒研究——辨證用藥減毒

香加皮作為有毒中藥，為更好地在臨床中應(yīng)用，其心臟效毒關(guān)系是研究中關(guān)注的重點(diǎn)。香加皮中強(qiáng)心苷類成分既是臨床發(fā)揮強(qiáng)心、利尿、消腫等作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，也是產(chǎn)生心臟毒性相關(guān)不良反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。臨床應(yīng)用時(shí)，只要辨證準(zhǔn)確，“有是證，用是藥”，基于患者的疾病狀態(tài)辨證施治以偏糾偏，密切監(jiān)測藥物作用，控制用藥劑量，把握連續(xù)用藥時(shí)間，就可以化毒為效[35]。香加皮存在毒效雙重性的特點(diǎn)，其發(fā)揮效、毒作用存在生、病理狀態(tài)的差異性，故應(yīng)運(yùn)用不同的病理模型，確定有毒中藥香加皮的藥、毒性[34]。建議使用證候動(dòng)物模型，或是在缺乏證候模型時(shí)應(yīng)用病理狀態(tài)下的動(dòng)物或細(xì)胞，進(jìn)行藥物毒性與安全性評價(jià)，利用香加皮的偏性作用于疾病個(gè)體，體現(xiàn)出其在心病中的治療作用，準(zhǔn)確反映中藥作用于臨床病患的情況[29]。葉祖光指出“有毒中藥的評價(jià)應(yīng)當(dāng)是‘毒’和‘效’相結(jié)合，不能就毒論毒”[36]，應(yīng)建立起符合中醫(yī)藥特色的有毒中藥毒性的多項(xiàng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[34]，以治療指數(shù)和安全窗作為評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，深入進(jìn)行香加皮藥理毒理及其效毒相關(guān)性的探究，注重對香加皮功效及毒性劑量窗口的合理定位。

4 小結(jié)與展望

香加皮作為一種有毒中藥，“有是證，用是藥”，基于中醫(yī)“有故無殞”的理論，準(zhǔn)確辨證減毒，就可以使香加皮安全有效地應(yīng)用于臨床治療中。今后對香加皮的效毒關(guān)系研究，應(yīng)掌握其效毒關(guān)系的平衡，從“有故無殞”理論中獲得啟發(fā)，基于病理狀態(tài)模型進(jìn)行香加皮的心臟安全性及毒效學(xué)研究，為香加皮臨證中合理應(yīng)用提供有力的依據(jù)。