人工智能與炎癥性腸病

陳 壘,李德春

陳壘,蚌埠醫(yī)學院研究生院 安徽省蚌埠市 233030

李德春,徐州市中心醫(yī)院放射科 江蘇省徐州市 221009

0 引言

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一種病因尚不十分清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病,包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(crohn’s disease,CD).近20余年來國內(nèi)就診人數(shù)呈快速上升趨勢[1],根據(jù)2014年中國疾病預防控制中心數(shù)據(jù)統(tǒng)計:中國2005-2014年間IBD總病例約為35萬,到2025年預計中國的IBD患者將達到150萬例[2].UC最常發(fā)生于青壯年期,根據(jù)我國統(tǒng)計資料,發(fā)病高峰為20-49歲,男女性別差別不大[3],CD最常發(fā)生于青年期,發(fā)病高峰年齡為18-35歲,男性略多于女性[4],UC和CD發(fā)病率大致相等[5],其診斷相對困難,缺乏金標準[3],且兩種疾病的臨床表現(xiàn)非常相似,如粘液膿血便、腹痛和不同程度的全身癥狀,臨床主要結合其臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、內(nèi)鏡檢查、影像學檢查和組織病理學檢查進行綜合分析,在排除感染性和其他非感染性結腸炎的基礎上作出診斷[6].

AI是當下學術界和產(chǎn)業(yè)界的一個熱點,AI是計算機科學的一個分支,是讓計算機去行使通常情況下具備智能生命才可能行使的活動.廣義的AI涵蓋機器學習和機器人等.機器學習(machine learning,ML)是讓計算機通過學習大數(shù)據(jù),開發(fā)出一種算法,讓計算機去完成對未知事件的預判,ML依據(jù)訓練方式的不同分為監(jiān)督性學習、非監(jiān)督性學習和強化學習三種[7].伴隨著AI的方興未艾,醫(yī)學影像與AI的結合被認為是最具發(fā)展前景的領域[8].在過去十年中,AI已被應用于多項臨床研究,以改善胃腸疾病患者的醫(yī)療保健,準確檢測息肉和早期癌癥病變,促進炎癥病變的分析,并預測藥物的反應和臨床結果[9].尤其在病理界,AI被認為掀起了新一代工業(yè)革命,診斷更快、更精準,節(jié)約醫(yī)療成本,使得醫(yī)生將更多的時間用于疑難病例的分析[10].

由于IBD的診療目前存在困難,AI在基于大數(shù)據(jù)的基礎上能夠對IBD進行很好的應用,本文就AI目前在IBD中的應用及進展進行簡要綜述,旨在引起讀者對AI在IBD中的應用研究產(chǎn)生興趣.

1 AI模型在IBD中的應用

作為AI的一種主要形式,ML是一種應用程序,它通過采用幾種方法(包括隨機森林(random forests,RF)、支持向量機(support vector machine,SVM)、縱向回歸(longitudinal regression,LR)等來執(zhí)行模型的重復迭代,從而逐步提高特定任務的性能.ML已用于包括IBD患者在內(nèi)的多項臨床研究,以確定IBD的鑒別診斷,評估IBD,并預測用于治療IBD的藥物的反應和臨床結果.統(tǒng)計建模的進步與獲得和生成基因表達數(shù)據(jù)的容易性相結合,導致了多種方法來建立回歸和分類模型,以幫助診斷、預后、疾病預測、患者分層和治療選擇[11].

對于分類來說,最常見的方法是使用基因子集來獲得感興趣的表型特征[12].HAN[13]在研究中提出了一種新的、可推廣的基于個體化路徑的分類方法,概率路徑評分(probabilistic pathway score,PROPS),它使用高斯貝葉斯網(wǎng)絡來創(chuàng)建反映路徑活動的個性化特征,應用這些基于路徑的特征來區(qū)分慢性疾病和潰瘍性結腸炎,這種方法在區(qū)分UC和CD方面表現(xiàn)優(yōu)異,并提供了關于驅動這些疾病的重要途徑和潛在分子機制的生物學見解,結果顯示PROPS在性能上優(yōu)于現(xiàn)有的IBD分類器和替代方法,并且即使是已知由UC和CD共享的途徑顯示出不同的活性,這對于區(qū)分兩者仍是有用的.由于基于完全監(jiān)督學習(fully supervised learning,FSL)的分類器需要大量不同疾病嚴重程度的標記數(shù)據(jù),獲取此類數(shù)據(jù)非常耗時,需要大量專業(yè)知識,Mahapatra[14]提出了一種新的主動學習框架,并將其與半監(jiān)督學習(semi-supervised learning,SSL)相結合,用于從腹部磁共振圖像中分割克羅恩病組織,SSL方法使用幾個標記樣本,并利用來自許多未標記樣本的信息來訓練精確的分類器,得出了結合SSL和AI給出了一種分割方法,這種方法可以優(yōu)化使用少量的標記樣本和大量的未標記樣本、需要較少的訓練時間,其實驗結果表明,與FSL方法相比,該方法具有更少的樣本和更少的訓練工作量,分割精度更高.最近一種新近開發(fā)的特征選擇算法(doubly randomized preferece trial,DRPT)結合SVM分類器,根據(jù)結腸樣本中32個基因的表達值生成一個模型來區(qū)分健康受試者和UC受試者,模型完美地檢測出所有活動病例,在最終檢測UC的模型表現(xiàn)出良好的性能[15].

2 AI結合內(nèi)窺鏡在IBD中的應用

AI現(xiàn)在是臨床醫(yī)學尤其是胃腸道(gastrointestinal,GI)內(nèi)窺鏡檢查中的新趨勢.人工智能有潛力在各個層面上改善胃腸道內(nèi)窺鏡檢查的質量.它通過帶來更高的準確性,一致性和更高的速度,使內(nèi)窺鏡檢查過程更高效,更高質量,來彌補人類的錯誤和有限的能力.AI在胃腸道的所有部分的診斷和治療性內(nèi)窺鏡檢查中均顯示了出色的結果.它有可能在所有級別上顯著改善胃腸道內(nèi)窺鏡檢查[9,16].內(nèi)窺鏡檢查對評估IBD非常重要,一項研究集中在無線膠囊內(nèi)鏡(wireless capsule endoscope,WCE)在使用SVM或卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(convolutional neural network,CNN)評估潰瘍性結腸炎患者的腸道潰瘍病變中的應用,并且這些算法模型的準確率都相對較高,從89.3%到93.8%不等[17].Charisis等[18]亦介紹了一種基于WCE圖像處理技術的新特征提取技術,該技術可用于檢測克羅恩病粘膜炎癥產(chǎn)生的病變,更具體地說,開發(fā)了一種新穎的濾波過程,即混合自適應濾波(hybrid adaptive filtering,HAF),可以從WCE圖像中高效提取與病變相關的結構/紋理特征.

此外,差分腔隙分析(differential lacunarity,DLac)被用于從HAF濾波圖像中提取特征,即HAF-DLac方案,結合了SVM,可實現(xiàn)強大的病變識別性能,對于HAFDLac的訓練和測試,研究使用了800幅圖像數(shù)據(jù)庫,該數(shù)據(jù)庫是從13位接受WCE檢查的患者中獲得的,根據(jù)所描繪病變的嚴重程度,將異常病例分為輕度和重度.實驗結果表明,在用于自動病變檢測的WCE圖像分析領域中,HAF-DLac方法分別高達93.8%(準確性),95.2%(靈敏度),92.4%(特異性)和92.6%(精度).Ozawa等[19]已經(jīng)開發(fā)了一種用于IBD標準化內(nèi)窺鏡評估的AI系統(tǒng),并取得了初步成功,他們應用CNN構建了計算機輔助診斷(computer aided diagnosis,CAD)系統(tǒng),并使用來自UC患者的大量內(nèi)窺鏡圖像數(shù)據(jù)集評估了其性能.這是一個有效區(qū)分正常粘膜(梅奧0)和“粘膜愈合狀態(tài)”(梅奧0-1)的系統(tǒng),在這項研究中,研究招募了952名潰瘍性結腸炎患者和30322張結腸鏡檢查圖像,并構建了卷積網(wǎng)絡模型,在梅奧0-1和梅奧2-3之間的高極光值為0.94-0.99,基于CNN的CAD系統(tǒng)用于識別UC患者的內(nèi)鏡炎癥嚴重性時,其性能十分強大,其在支持經(jīng)驗不足的內(nèi)鏡醫(yī)師有著重要作用.

Hwang等[20]亦使用CNN算法用于自動檢測各種小腸病變,可提高對小腸病變的診斷敏感性和分類能力.UC的內(nèi)窺鏡疾病活動評分在臨床實踐中很有用,Gottlieb等[21]收集了947份全長內(nèi)窺鏡錄像,分別來自14個國家的249例患者,共拍攝了1950萬幅圖像,研究發(fā)現(xiàn)可以訓練深度學習算法來預測UC嚴重程度,在此項研究中,他們的數(shù)據(jù)集是在多國臨床試驗中前瞻性收集的,使用了視頻而非靜態(tài)圖像,并且機器學習算法的性能指標達到或超過了先前針對UC嚴重性評分發(fā)布的指標.Maeda等[22]開發(fā)并評估了一種CAD系統(tǒng),使用內(nèi)窺鏡檢查預測組織學炎癥,回顧性獲得187例內(nèi)鏡檢查后獲得活檢樣本的UC患者的數(shù)據(jù),包括從盲腸,升結腸,橫結腸,降結腸,乙狀結腸和直腸的6個結直腸部位收集每位患者的內(nèi)鏡圖像和活檢樣本,參照活檢樣本的組織學活性標記所有內(nèi)鏡圖像,對于驗證樣本,從100位患者中收集了525個驗證集(共525個獨立段),并將其余87位患者的12900張內(nèi)鏡圖像用于機器學習以構建CAD,主要結果指標是CAD預測持續(xù)性組織學炎癥的診斷能力,結果表明CAD系統(tǒng)對潰瘍性結腸炎患者準確率高達91.0%,可以完全自動識別與UC相關的持續(xù)性組織學炎癥.Tong等[23]通過機器學習算法實現(xiàn)UC和CD之間的自動差異診斷,納入2008-01/2018-11在北京協(xié)和醫(yī)院進行結腸鏡檢查的5128例 UC患者,875例CD患者,采用RF和CNN方法通過機器學習的人工智能在幫助沒有經(jīng)驗的內(nèi)鏡醫(yī)師區(qū)分炎癥性腸道疾病方面非常有前途.在對UC的內(nèi)鏡嚴重程度進行分級時,深度學習模型具有良好的性能,鑒于其可擴展性,可以改善結腸鏡檢查在UC研究和常規(guī)實踐中的使用[24].最近一項前瞻性研究中驗證了用于UC評估的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(deep neural network or evaluation of UC,DNUC)算法的準確性,其識別出內(nèi)鏡緩解和組織學緩解的準確性分別為90.1%和92.9%,DNUC可以識別緩解期患者,而不需要粘膜活檢收集和分析[25].

3 AI對IBD患者的預測和治療評估

Ruffle等[26]對其在消化領域的應用作了一個綜述分析,包括指導用藥、預測療效、胃腸鏡下檢測病灶等,結果顯示其前景不可小覷.在對機器學習應用兒童炎癥性腸病分類項研究中,對內(nèi)窺鏡和組織學數(shù)據(jù)進行了數(shù)學建模,以幫助對兒科患者的IBD診斷進行分類,所得到的模型顯示了在區(qū)分慢性疾病和潰瘍性結腸炎患者方面的高準確性,對未知數(shù)據(jù)具有高診斷準確性的模型診斷率達83.3%,并且還提供了這兩種疾病亞型的復雜重疊的有效可視化[27].Waljee等[28]使用邏輯回歸和RF構建了模型,該模型被認為有利于根據(jù)不同的住院風險對IBD患者進行分類,并對每個患者進行個性化藥物治療.LE等[29]應用AI在膠囊內(nèi)窺鏡檢查過程中分析炎癥性病變,確定患者的預后或預測其對治療的反應.明確某些藥物的預測因子和臨床結果對于準確確定用于治療IBD的有效藥物非常重要,印度團隊使用射頻構建了一種算法,用于預測嚴重結腸炎患者的結腸切除術,準確率達77%[30].

基于機器學習的基因優(yōu)先排序方法,以識別新型IBD風險基因近年來被提出,在從全基因組關聯(lián)研究中收集已知的IBD基因,訓練一個模型來識別IBD風險基因,然后對16390個基因的完整列表進行了評分和分類,IBD基因的預測得分顯著高于非IBD基因的得分,這種方法通過利用來自表達數(shù)據(jù)和大量基因注釋的信息成功地將IBD風險基因與非IBD基因區(qū)分開,同時能夠檢測出IBD的新型候選風險基因,這些發(fā)現(xiàn)可能有助于檢測新的IBD風險基因,并增進對IBD發(fā)病機制的了解,同時也是一種對IBD基因方面的個性化評估[31].從宏基因組學數(shù)據(jù)中可靠地識別炎癥生物標志物是開發(fā)無創(chuàng)、經(jīng)濟、快速的IBD早期診斷臨床試驗的一個有前途的方向,一種基于網(wǎng)絡的生物標記發(fā)現(xiàn)(network-based biomarker discovery,NBBD)的綜合方法集成了對潛在生物標記進行優(yōu)先排序的網(wǎng)絡分析方法和評估優(yōu)先排序的生物標記的判別能力的機器學習技術,結果表明NBBD在可靠地識別IBD生物標志物方面特別有效[32].

早期預測反應可能有助于治療團隊以及患者及其家人為替代治療選擇做準備,Ghoshal等[33]在對AI預測急性重癥潰瘍性結腸炎的治療結果中,采用單因素分析,多元線性主成分分析(principal component analysis,PCA)和非線性人工神經(jīng)網(wǎng)絡(nonlinear artificial neural network,ANN)方法,對12年間入院的263例急性重癥UC患者的數(shù)據(jù)進行研究,結果顯示使用線性和非線性建模技術可以預測UC患者的藥物治療反應.Waljee等[34]在優(yōu)化硫代嘌呤治療IBD患者中,利用實驗室值和年齡來開發(fā)機器學習算法,以識別客觀上可降低硫代嘌呤治療的患者,機器學習算法能夠通過算法預測的客觀緩解識別出硫代嘌呤類IBD患者,該狀態(tài)與明顯的臨床益處相關,包括減少類固醇處方,住院和手術.Wei等[35]在基于大樣本的基礎上,應用先進的機器學習技術可提高IBD的風險預測,該數(shù)據(jù)集包含來自15個歐洲國家/地區(qū)的大約17000個CD病例,大約13000個UC病例和大約22000個作為對照,鑒于這種大樣本量和廣泛的變化范圍,采用了最新的機器學習技術來構建最佳的預測模型,最終預測模型在獨立評估中得出CD和UC的曲線下面積(area under curve,AUC)分別為0.86和0.83,在當時,這是CD和UC所報告的最佳預測性能.后來,在基于機器學習的分析方法(例如梯度增強機器)可以非常高精度地預測CD患者的炎癥嚴重程度(AUC=0.93)[36],對于UC患者,生物療法是一種有前途的治療選擇,但是,相對較高的成本和潛在的毒性已經(jīng)引發(fā)了人們的關注,停止和管理生物制劑的最適當標準引起人們激烈爭論,為此,Popa等[37]建立一種ML模型,以預測接受抗腫瘤壞死因子藥物治療的UC患者一年的疾病活動,這是幫助臨床醫(yī)生做出治療決策的有用工具,結果顯示該分類器在預測一年內(nèi)的疾病活動方面具有出色的性能,在測試組上的準確度為90%,AUC為0.92,在驗證組上的準確度為100%,AUC為1,這種ML解決方案可能被證明是幫助臨床醫(yī)生決定增加劑量或改用其他生物制劑的有用工具.

同樣,Hardala?等[38]在評估硫唑嘌呤對IBD患者黏膜愈合的作用中將人工神經(jīng)網(wǎng)絡應用于IBD數(shù)據(jù)以預測粘膜緩解,取得了較好的結果.在生物療法治療炎癥性腸病的治療方法中,許多患者對生物單一療法沒有反應,如果能夠確定可能的響應者可以減少成本和延誤時間,Waljee等[39]預測中度至嚴重克羅恩病患者緩解的機器學習模型的開發(fā)和驗證,在患有活動性克羅恩病的患者中,治療第8周之前的人口統(tǒng)計學和實驗室數(shù)據(jù)似乎可以迅速識別出對優(yōu)特克單抗可能無反應的患者,而無需進行昂貴的藥物水平監(jiān)測,能夠在一定程度上減輕患者的經(jīng)濟負擔.

4 AI面臨的問題和挑戰(zhàn)

雖然AI在眾多研究中取得輝煌的成績,但也有部分研究情況并不十分樂觀,陳肖[40]等構建結腸鏡輔助診斷AI深度學習模型中,檢測潰瘍性結腸炎的特異度為67%,尚存在較大不足.有時,差異是影響模型準確性和有效性的主要混淆偏差,例如,東方和西方在基因型方面存在顯著差異,特別是亞洲CD患者中核苷酸結合寡聚化結構域蛋白2(nucleotide oligomeric domain protein 2,NOD2)突變的罕見性[41].目前,IBD領域的大多數(shù)AI研究只有72%到96%的可變精度,基于AI系統(tǒng)的誤診或誤分類是不可避免的[42].考慮到AI模型的一般特征以及在計算進度時的不可用性或透明性,對人工智能模型進行外部驗證總是具有挑戰(zhàn)性的.此外,當AI模型在臨床實踐中失敗時,也相對難以確定它會有幾個錯誤.因此,我們應該發(fā)展人工智能模型的可預判性,即當模型做出運算處理時,我們能夠預測此模型運算結果的能力[43].

5 結論

炎癥性腸病呈現(xiàn)逐漸增加趨勢,由于沒有診斷金標準,給臨床工作帶來挑戰(zhàn).AI在炎癥性腸病中的已嶄露頭角,其在診斷、治療中起到越來越重要的作用,如ML已用于包括IBD患者在內(nèi)的多項臨床研究,以確定IBD的鑒別診斷,評估IBD,應用PROPS方法顯示PROPS在性能上優(yōu)于現(xiàn)有的IBD分類器和替代方法,SSL用于從腹部磁共振圖像中分割克羅恩病組織,該方法分割精度更高,運用SVM方法在無線膠囊內(nèi)鏡中評估UC患者的腸道潰瘍病變中的應用,并且這些算法模型的準確率都相對較高,同時AI可以在IBD患者治療過程中起到評估作用等.隨著人工智能在醫(yī)學領域的應用和發(fā)展,AI必將能為IBD患者在其診斷及治療中做出貢獻.但AI在炎癥性腸病的診療中也有不足之處,這就需要大樣本、合理的模型及方法對數(shù)據(jù)進行機器學習.不過,我們相信隨著AI與醫(yī)學影像的融合發(fā)展,能夠為解決炎癥性腸病添磚加瓦.同時,AI與醫(yī)學的結合在炎癥性腸病的應用也是步入信息化、大數(shù)據(jù)化的一種較有前景的發(fā)展前景又充滿挑戰(zhàn)的的行業(yè),需要大家不懈的努力.