喉鱗狀細(xì)胞癌與甲狀腺乳頭狀癌雙重癌1例報(bào)道

云南省玉溪市人民醫(yī)院（653100）李世華 宮喜翔 楊玲 張英

喉癌是頭頸部腫瘤中較為常見(jiàn)的惡性腫瘤，據(jù)國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)約占耳鼻咽喉部位惡性腫瘤的7.9%～35%，在頭頸部惡性腫瘤中排名第三位[1]，喉癌晚期可破壞甲狀軟骨板并侵犯甲狀腺。甲狀腺癌也是頭頸部常見(jiàn)惡性腫瘤之一，其中有不少晚期甲狀腺癌可侵犯喉部，但多發(fā)癌罕見(jiàn)。多原發(fā)癌(multiple primary cancer，MPC)最早是由Billroth于1889年報(bào)道，指同時(shí)或先后發(fā)生于同一患者體內(nèi)的同一或不同器官兩種或兩種以上的原發(fā)性惡性腫瘤，至今仍是一種非常罕見(jiàn)的癌癥，通常易被臨床醫(yī)生忽視?，F(xiàn)報(bào)道我科收治的1例喉癌合并甲狀腺癌的病例，并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)手術(shù)方案及其綜合治療進(jìn)行探討。

1 病歷資料

患者，男性，59歲，因聲嘶9個(gè)月、加重伴呼吸困難2周入院。體檢：呼吸急促，可聞及喉喘鳴，聲音嘶啞，間接喉鏡下會(huì)厭不腫，右側(cè)室?guī)[物，累及環(huán)后，右側(cè)聲帶不能窺見(jiàn)，左側(cè)聲帶活動(dòng)尚可，聲門(mén)狹窄。纖維喉鏡檢查顯示：喉腔內(nèi)大量菜花狀新生物，右側(cè)聲帶固定，聲門(mén)呼吸區(qū)明顯狹窄。頸部彩超：甲狀腺左葉低回聲結(jié)節(jié)并多發(fā)鈣化（TI-RADS 4a類），右側(cè)頸部Ⅱ區(qū)、左側(cè)頸部Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)增大。

CT檢查：考慮喉Ca侵及甲狀軟骨并右頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。診斷考慮：1、喉癌伴頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（T4NXM0）；2、Ⅱ°喉梗阻；3、甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)待查?；颊哂?018年5月17日在我院全麻下行支撐喉鏡下喉腫物活檢+甲狀腺癌根治+甲狀旁腺自體移植+功能性頸淋巴結(jié)清掃（雙側(cè)level II、III、IV、V、VI）+全喉切除+咽氣管吻合+氣管切開(kāi)+下咽組織瓣修復(fù)+局部皮瓣修復(fù)術(shù)。手術(shù)操作順序：術(shù)中先行支撐喉鏡下喉腫物取材活檢，隨后行左側(cè)甲狀腺切除術(shù)，標(biāo)本送術(shù)中冰凍。待術(shù)中冰凍提示喉惡性腫瘤、左側(cè)甲狀腺乳頭狀癌后行甲狀腺癌根治+甲狀旁腺自體移植+功能性頸淋巴結(jié)清掃（雙側(cè)雙側(cè)level II、III、IV、V、VI）+全喉切除+咽食管吻合+氣管造瘺+下咽組織瓣修復(fù)+局部皮瓣修復(fù)術(shù)。

由于患者手術(shù)范圍較大，為防止術(shù)后甲狀旁腺功能減低，將右側(cè)上甲狀旁腺取下后將其剪碎植于左側(cè)胸鎖乳突肌中上段肌肉纖維內(nèi)。術(shù)中常規(guī)剖視喉標(biāo)本見(jiàn)：右側(cè)室?guī)А⒙晭[物，表面菜花樣，左側(cè)室?guī)Ъ扒斑B合、前連合聲門(mén)下區(qū)粘膜表面粗糙，右側(cè)甲狀軟骨板受侵犯；解剖左側(cè)甲狀腺及結(jié)節(jié)標(biāo)本，見(jiàn)包塊位于左側(cè)甲狀腺中下段背側(cè)，大小約1cm×1cm，實(shí)性，剖面呈灰黃色，中央組織呈乳黃色，可見(jiàn)鈣化灶。

術(shù)后病理檢查：1、單獨(dú)送檢（右側(cè)喉腫物）高分化鱗狀細(xì)胞癌；2、（喉）右側(cè)喉室腔高分化鱗狀細(xì)胞癌，腫瘤大小約3cm×2.5cm，稍隆起跨聲門(mén)上、下，癌組織侵犯前聯(lián)合、聲門(mén)下正中，左側(cè)聲門(mén)裂隙上、下、右側(cè)杓狀軟骨組織，可見(jiàn)脈管癌栓；3、（軟組織）甲狀軟骨前右、右側(cè)舌骨與杓狀軟骨、環(huán)狀軟骨后左側(cè)軟組織可見(jiàn)鱗癌侵犯；4、（軟組織）會(huì)厭軟骨前正中，前左及左側(cè)、前右，甲狀軟骨前左，左側(cè)舌骨與杓狀軟骨，環(huán)狀軟骨后右側(cè)軟組織均未見(jiàn)癌侵犯；5、會(huì)厭環(huán)切緣、氣管軟骨環(huán)切緣，左、右側(cè)舌骨斷端及術(shù)中送檢（右上切緣、下切緣）冰后組織：均未見(jiàn)癌；6、（淋巴結(jié)）（左側(cè)中央?yún)^(qū)）2枚，未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移；（右側(cè)中央?yún)^(qū)）4枚，1枚可見(jiàn)鱗癌轉(zhuǎn)移1/4（+）；（左側(cè)2區(qū)）6枚，未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移；（右側(cè)2區(qū)）10枚，其中2枚可見(jiàn)鱗癌轉(zhuǎn)移2/10（+）；（左側(cè)3區(qū)）3枚，未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移；（右側(cè)3區(qū)）9枚，其中1枚可見(jiàn)鱗癌轉(zhuǎn)移1/9（+）；（左側(cè)4區(qū)）10枚，未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移；（右側(cè)4區(qū)）6枚，未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移；7、（喉前淋巴結(jié)）鏡下未見(jiàn)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)，軟組織中未見(jiàn)癌侵犯；8、（右側(cè)甲狀軟骨肌及舌骨）未見(jiàn)癌侵犯；9、（左側(cè)甲狀腺）冰后及剩余組織：結(jié)節(jié)性甲狀腺腫并微小乳頭狀癌，腫瘤大小約直徑0.8cm；10、（右側(cè)甲狀腺）冰后及剩余組織：結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，未見(jiàn)癌侵犯；11、（錐體葉）冰后組織：可見(jiàn)鱗癌組織。

免疫組化：TG（+）、CT（-）、AAT（+）、TPO（-）、TTF-1（+）、CEA（-）、CK19（+）。術(shù)后診斷：1、聲門(mén)上型喉癌（T4aN2bM0，ⅣA期，AJCC2017）；2、Ⅱ°喉梗阻；3、左側(cè)甲狀腺乳頭狀癌（T1aN0M0，Ⅰ期，AJCC2017）。因患者病變范圍廣，伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，建議患者進(jìn)一步行放射治療，但患者未行放射治療，現(xiàn)隨訪兩年余，患者健在，一般情況良好，定期復(fù)查未見(jiàn)明顯復(fù)發(fā)。

2 討論

由于該患者病情特殊，術(shù)前對(duì)手術(shù)方案進(jìn)行了充分的討論，制定出可行性高、并能最大程度保留患者功能及避免手術(shù)并發(fā)癥的手術(shù)方案。我科采用的方案為：術(shù)中先支撐喉鏡下喉部活檢，然后根據(jù)B超檢查結(jié)果行左側(cè)甲狀腺及峽部切除術(shù)，送術(shù)中冰凍。待術(shù)中冰凍提示甲狀腺乳頭狀癌及喉鱗狀細(xì)胞癌后，行甲狀腺癌根治（甲狀腺全切除術(shù)）→右側(cè)上甲狀旁腺自體移植→功能性頸淋巴結(jié)清掃（先雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃level VI，再行雙側(cè)level II、III、IV、V）→全喉切除→咽食管吻合→氣管造瘺+下咽組織瓣修復(fù)+局部皮瓣修復(fù)術(shù)。因需行雙側(cè)level VI，易切除甲狀旁腺，故行甲狀腺切除術(shù)時(shí)應(yīng)注意甲狀旁腺的保護(hù)，提前辨別甲狀旁腺并保留，必要時(shí)行甲狀旁腺自體移植。

MPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)至今仍多沿用Warren等[2]提出的“金標(biāo)準(zhǔn)”：①所有腫瘤必須具有惡性組織學(xué)特征，組織病理學(xué)檢查為惡性腫瘤；②各種腫瘤必須發(fā)生于不同部位，腫瘤彼此分離，無(wú)黏膜下或上皮內(nèi)的惡性變聯(lián)系；③排除轉(zhuǎn)移癌的可能。本例患者體查、輔助檢查提示腫瘤發(fā)生于不同部位，術(shù)后病檢分別為喉鱗狀細(xì)胞癌和甲狀腺微小乳頭狀癌，皆符合此“金標(biāo)準(zhǔn)”，可以診斷為喉癌、甲狀腺微小乳頭狀癌多原發(fā)癌。同時(shí)根據(jù)先證癌和第二原發(fā)癌確診時(shí)間的不同，可分為同時(shí)性多原發(fā)癌即二者同時(shí)確診或確診時(shí)間間隔＜0.5年；異時(shí)性多原發(fā)癌即二者確診時(shí)間間隔＞0.5年。本例患者因聲嘶伴呼吸困難來(lái)我院治療，術(shù)中已行活檢確診為喉癌、甲狀腺乳頭狀癌，同時(shí)確診，可診斷為同時(shí)性多原發(fā)癌。

由于各地的生活習(xí)慣、生存環(huán)境、醫(yī)療水平、對(duì)重復(fù)癌的認(rèn)識(shí)程度不一等因素，國(guó)內(nèi)外對(duì)重復(fù)癌發(fā)病率的報(bào)道不一。Dong等[3]報(bào)道瑞典家庭癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)中1956～1996年診斷的633964名惡性腫瘤患者中重復(fù)癌占8.5%。金峰等[4]分析1990～2001年在解放軍476醫(yī)院接受治療的3292例原發(fā)消化系統(tǒng)惡性腫瘤的患者，發(fā)現(xiàn)重復(fù)癌占2.22%。綜上可知MPC不稀少，作為耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)生應(yīng)該重視頭頸部MPC發(fā)生的可能。本例患者為喉鱗癌與甲狀腺微小乳頭狀癌重復(fù)癌，兩種癌癥發(fā)病率均不在少數(shù)[5][6]，但國(guó)內(nèi)至今僅有少數(shù)喉鱗癌與甲狀腺乳頭狀癌重復(fù)癌的病例報(bào)道[7]。

重復(fù)癌病因主要集中在遺傳易感性、放射性致癌、抗癌激素藥物誘發(fā)、基因變異等方面，機(jī)制尚無(wú)定論。Dong等[3]報(bào)道的重復(fù)癌中上呼吸道和消化道為其常見(jiàn)部位，如下咽癌合并食管癌。有文獻(xiàn)提到“區(qū)域癌化”（field cancerization），認(rèn)為同一系統(tǒng)在長(zhǎng)期接受相同致癌因素，從而出現(xiàn)遺傳學(xué)改變，轉(zhuǎn)化為具有惡性的腫瘤細(xì)胞，這可能與上呼吸道和消化道重復(fù)癌多發(fā)相關(guān)[8]。喉癌、下咽癌等上氣道癌腫是耳鼻咽喉科常見(jiàn)的惡性腫瘤，如果對(duì)重復(fù)癌認(rèn)識(shí)不足，特別是第二原發(fā)癌無(wú)任何癥狀或與第一癌不在相同系統(tǒng)時(shí)，容易出現(xiàn)誤診或漏診。甲狀腺微小癌是指直徑≤10mm的隱匿性甲狀腺癌，韓冰等[9]報(bào)道的23例甲狀腺微小癌中，19例以甲狀腺腫塊為首發(fā)癥狀者均合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或囊性腫塊，3例為體檢檢出，1例因頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移就診。甲狀腺微小癌因其病灶小、發(fā)病隱匿、易漏診，一旦以頸部淋巴結(jié)腫大為主訴就診時(shí)，方錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)機(jī)。

本例患者無(wú)明顯甲狀腺癌表現(xiàn)，在喉部病變檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)左側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，術(shù)后病理結(jié)果證實(shí)為甲狀腺微小乳頭狀癌。因此，針對(duì)上呼吸道腫瘤患者應(yīng)積極完善頸部平掃+增強(qiáng)CT、頸腹部B超等檢查，且術(shù)中切除的甲狀腺組織應(yīng)常規(guī)送病理檢查，避免漏診。Nakanishi等[10]在上呼吸、消化道重復(fù)癌中觀察到P53蛋白聚集和基因突變。董超等[11]發(fā)現(xiàn)KAI1/CD82和MMP-7的異常表達(dá)與多原發(fā)結(jié)直腸癌的發(fā)生相關(guān)。費(fèi)夢(mèng)嘉等[12]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺乳頭狀癌與喉鱗狀細(xì)胞癌既具有腫瘤組織中糖酵解、氨基酸代謝、一碳代謝及色氨酸代謝明顯增強(qiáng)的共性代謝特點(diǎn)，脂肪酸代謝產(chǎn)物在甲狀腺乳頭狀癌與喉鱗狀細(xì)胞癌中又呈現(xiàn)共性的降低，同時(shí)又具有各自獨(dú)特的代謝特征。對(duì)于此類患者如有條件可行組織或血液的全基因組測(cè)序檢測(cè)，或許可發(fā)現(xiàn)重復(fù)癌的相關(guān)基因高表達(dá)，這也為后續(xù)分子靶向治療提供可行性。

目前手術(shù)切除仍是喉癌的首選治療方式，并依據(jù)實(shí)際情況配合放射治療、化學(xué)治療及生物治療等方式，對(duì)待甲狀腺微小乳頭狀癌的治療方式國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案，目前美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)建議對(duì)只有低風(fēng)險(xiǎn)、單病灶、腺內(nèi)型且無(wú)頭頸部放射線暴露史、無(wú)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺微小乳頭狀癌患者行患側(cè)腺葉加峽部切除[13]。本病例患者行甲狀腺癌根治+右側(cè)甲狀旁腺自體移植+功能性頸淋巴結(jié)清掃（雙側(cè)level II、III、IV、V、VI）+全喉切除+咽食管吻合+氣管造瘺+下咽組織瓣修復(fù)+局部皮瓣修復(fù)術(shù)，建議患者進(jìn)一步行放射治療，但患者未行放射治療。

文獻(xiàn)報(bào)道完整切除甲狀腺乳頭狀癌后，放射性碘131治療并不能降低復(fù)發(fā)率和死亡率[14]，同時(shí)國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為放射性碘治療不宜常規(guī)選用，考慮到本例患者術(shù)中已完整切除甲狀腺癌腫及雙側(cè)甲狀腺，并行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病檢中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)未見(jiàn)轉(zhuǎn)移，故未行放射性碘131治療。田慎之等[15]報(bào)道，經(jīng)過(guò)積極治療的重復(fù)癌5年生存率明顯高于未予治療的患者，所以對(duì)于醫(yī)生來(lái)說(shuō)，應(yīng)警惕重復(fù)癌的發(fā)生，以免貽誤治療時(shí)機(jī)。