張 莉，邵麗華，夏 俊

急性腦梗死(acute cerebral infarction,ACI)是由于腦動脈血管閉塞造成腦供血供氧不足、局部腦組織壞死，從而出現(xiàn)各種神經(jīng)功能缺損癥狀的一類嚴(yán)重疾病，約占全部腦卒中的69.6%～70.8%[1]。腦梗死出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation,HT)是指ACI發(fā)生后，病灶內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生缺血性壞死，血流再灌注時，導(dǎo)致血腦屏障破壞，紅細(xì)胞從血管壁內(nèi)滲出的自然病理演變過程[2]。HT是ACI常見嚴(yán)重并發(fā)癥，一方面可通過腦組織損傷導(dǎo)致病情加劇;另一方面可通過干預(yù)ACI治療策略來直接影響其預(yù)后，多項研究[3]表明HT發(fā)生與ACI預(yù)后不良直接相關(guān)。因此，實現(xiàn)對ACI后HT的早期預(yù)測對指導(dǎo)其精準(zhǔn)治療十分有益。本文旨在回顧性分析216例ACI患者臨床資料，探討住院期間HT發(fā)生率及其影響因素和預(yù)測指標(biāo)，為指導(dǎo)進(jìn)一步治療提供理論依據(jù)。報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 連續(xù)收集2018年1月-2019年1月入住常德市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科經(jīng)藥物保守治療的首次發(fā)病ACI病例216例，其中男性145例，女性71例，平均年齡(63.66±10.51)歲。觀察住院期間患者是否出現(xiàn)HT，其中27例患者在住院期間發(fā)生HT，比例為12.5%，包括癥狀性HT 8例，非癥狀性HT 19例，入選出血組，其余未出血患者入選對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病24 h內(nèi)入院，并完善頭部影像學(xué)檢查，證實存在與癥狀體征相符的新發(fā)病灶，符合中國急性缺血性卒中診療指南2018版[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)患者及家屬知情，自愿并簽署知情書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有腦梗死病史或入院后頭部影像學(xué)檢查提示顱內(nèi)有陳舊性病灶；(2)既往有腦出血、顱內(nèi)動脈瘤、血管畸形、血液系統(tǒng)疾病等易導(dǎo)致腦出血發(fā)生病史；(3)其他疾病導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損；(4)入院后進(jìn)行靜脈溶栓治療和急性血管內(nèi)介入治療。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核通過。

1.2 數(shù)據(jù)收集 (1)一般資料和個人史，包括性別、年齡、吸煙史(分為吸煙和不吸煙兩類，已戒>6個月記為不吸煙，<6個月記為吸煙)、飲酒史(分為飲酒和不飲酒兩類，已戒>6個月記為不飲酒，<6個月記為飲酒)、入院血壓(收縮壓、舒張壓)、入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分、入院后抗血小板藥物使用情況,并參照急性卒中治療Org10172試驗(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment,TOAST 分型試驗)病因分型統(tǒng)計病因；(2)既往史，包括高血壓病史、糖尿病史、心房纖顫史；(3)生化指標(biāo)：入院后次日空腹采集外周靜脈血，檢測血常規(guī)、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯、膽固醇、同型半胱氨酸、腎功能水平。HT定義為患者發(fā)病14 d內(nèi)查頭部CT，結(jié)果顯示在原有低密度區(qū)出現(xiàn)局限性或擴(kuò)散性高密度影則為HT。以上結(jié)果均由本院相關(guān)科室完成。

2 結(jié) 果

2.1 臨床基線資料及生化指標(biāo)比較 在216例入院后經(jīng)藥物保守治療的ACI患者中，27例在住院期間發(fā)生HT，比例為12.5%。出血組中男性為19例，女性為8例，平均年齡為(66.59±10.70)歲；對照組中男性126例，女性63例，平均年齡為(63.24±10.45)歲，兩組性別、年齡基線資料均衡可比(P>0.05)。出血組在TOAST分型為心源性栓塞型(cardiac embolism，CE)、冠心病、入院時NIHSS評分等因素占比(或數(shù)值)高于對照組，在入院后抗血小板藥物使用情況中，未服藥占比高于對照組，使用雙抗占比低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而高血壓、糖尿病、吸煙史、飲酒史、入院時血壓(收縮壓、舒張壓)等因素占比(或數(shù)值)在兩組間顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。出血組入院次日清晨外周白細(xì)胞計數(shù)水平與對照組相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而外周血小板計數(shù)水平、血小板平均體積、血小板體積分布寬度、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、同型半胱酸、肌酐、尿素氮、尿酸等生化指標(biāo)在兩組間顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表1 出血組和對照組患者臨床基線資料比較

表2 出血組和對照組患者臨床生化指標(biāo)比較

2.2 ACI后HT危險因素分析

2.2.1 單因素分析 通過Empower Stats軟件單因素分析模塊，篩選出與ACI后HT有關(guān)的變量為入院時NIHSS評分、TOAST分型為CE型、糖尿病、冠心病、入院次日清晨尿素氮、外周血白細(xì)胞計數(shù)水平(P<0.05)(見表3)。

表3 ACI后HT危險因素單因素分析

2.2.2 多因素Logistic回歸分析 通過Empower Stats軟件多個回歸方程模塊，對單因素分析篩選出來的變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析顯示，經(jīng)模式I粗調(diào)和模式Ⅱ精調(diào)相關(guān)混雜因素后，ACI后HT的獨(dú)立危險因素為：入院時NIHSS評分、TOAST分型為CE型、外周血白細(xì)胞計數(shù)水平；而糖尿病、冠心病、尿素氮水平不是ACI后HT的獨(dú)立危險因素。考慮到外周血白細(xì)胞水平可能受到炎癥因素影響，我們把入院時存在發(fā)熱的病例、變量原始數(shù)據(jù)中>13×109/L的數(shù)據(jù)按缺失進(jìn)行處理剔除后，并將外周血白細(xì)胞計數(shù)水平按低、中、高3等分分組，檢驗結(jié)果趨勢的穩(wěn)定性，再次進(jìn)行多因素Logistic回歸分析顯示，ACI后HT的效應(yīng)值OR隨外周血白細(xì)胞計數(shù)水平升高而上升，提示外周血白細(xì)胞計數(shù)水平仍是ACI后HT的獨(dú)立危險因素(P<0.05)(見表4)。

表4 ACI后HT危險因素多因素Logistic回歸分析

2.2.3 平滑曲線擬合 為進(jìn)一步探討入院時外周白細(xì)胞計數(shù)與ACI后HT的關(guān)系，將上述可能影響兩者關(guān)系的混雜因素進(jìn)行調(diào)整，對其進(jìn)行平滑曲線擬合(見圖1)。

圖1 外周白細(xì)胞計數(shù)水平與腦梗死出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率關(guān)系

2.2.4 閾值效益分析 根據(jù)曲線觀察發(fā)現(xiàn)入院時外周白細(xì)胞計數(shù)與ACI后HT呈正相關(guān)上升趨勢，進(jìn)一步運(yùn)用閾值效益分析發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用分段線性模型擬合數(shù)據(jù)，上升拐點(diǎn)不顯著存在(對比自然擬數(shù)P=0.078)。

3 討 論

HT是ACI發(fā)生后一種常見的自然病理演變過程，也可發(fā)生于溶栓、機(jī)械取栓、抗血小板聚集藥物等治療后，其發(fā)生機(jī)制可能為血腦屏障破壞和缺血再灌注損傷，一般可分為癥狀性HT和非癥狀性HT。目前關(guān)于HT的國內(nèi)研究主要局限于靜脈溶栓或機(jī)械取栓治療后患者，存在片面性，而在臨床實踐中，大部分患者并未接受靜脈溶栓或機(jī)械取栓治療，因此本研究主要針對未經(jīng)靜脈溶栓或機(jī)械取栓、單純藥物保守治療ACI患者的HT發(fā)生率和影響因素進(jìn)行分析，更具普遍性。國內(nèi)外研究顯示：在沒有任何措施干預(yù)情況下，HT的發(fā)生率為8.5%～30%，其中癥狀性HT發(fā)生率為1.5%～5%[4]；本研究結(jié)果顯示HT發(fā)生率為12.5%，其中癥狀性HT發(fā)生率為3.7%，與之前國內(nèi)外研究結(jié)果基本一致。HT的發(fā)生時間目前尚未確切的統(tǒng)一范圍。一項采用連續(xù)CT掃描的國外前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，HT發(fā)生在發(fā)病前24 h比例占10%，發(fā)生在發(fā)病1 w內(nèi)占39%，發(fā)生在發(fā)病2 w內(nèi)占54%[5]，故本研究將評估HT的頭部CT影像學(xué)復(fù)查時間定義為發(fā)病2 w內(nèi)，結(jié)果提示，對于存在入院時NIHSS評分高、TOAST分型為CE型等HT高危因素的患者，在發(fā)病2 w內(nèi)注意進(jìn)行頭部CT/MRI影像學(xué)復(fù)查。

HT發(fā)生率與ACI的TOAST分型顯著相關(guān)。TOAST分型是1993年由美國Adams[6]提出的一種ACI病因?qū)W分型法，目前被國內(nèi)外廣泛使用，將ACI共分為5個亞型，包括：大動脈粥樣硬化型(large-artery atherosclerosis，LAA)、心源性栓塞型(cardiac embolism，CE)、小動脈閉塞型(small-artery，SAO)、其他明確病因型(stroke of other determined etiology，SDE)及不明原因型(stroke of other undetermined etiology，SUE)。由于不同亞型ACI的發(fā)病機(jī)制及臨床特點(diǎn)不同，HT的發(fā)生率也不同，大量研究[7]顯示：在TOAST分型中，CE型HT發(fā)生率最高，而SAO型HT發(fā)生率最低。在本研究中顯示，CE型是HT的獨(dú)立危險因素，其HT發(fā)生率最高，達(dá)60%，LAA型次之，SAO型最少，這與以往的研究結(jié)果基本一致。CE型ACI的發(fā)病機(jī)制主要由于栓子不穩(wěn)定，脫落后阻塞顱內(nèi)血管導(dǎo)致缺血事件發(fā)生，一般發(fā)生在顱內(nèi)大血管，故常導(dǎo)致大面積梗死，栓子可因本身自溶或溶栓治療清除，使之前閉塞的受損血管發(fā)生再通，導(dǎo)致缺血再灌注損傷，因而增加了HT的風(fēng)險。LAA型ACI常發(fā)生大面積腦梗死，水腫高峰時周邊毛細(xì)血管受壓、血流不暢導(dǎo)致缺血缺氧損傷，待水腫減輕，側(cè)支循環(huán)開放，血流再通導(dǎo)致缺血再灌注發(fā)生，增加了HT的風(fēng)險。SAO型ACI通常是慢性缺血缺氧導(dǎo)致小動脈發(fā)生玻璃樣變，脂質(zhì)透明變性，一般發(fā)生在動脈供血區(qū)末端，引起梗死面積常較小，不易引發(fā)急性炎性反應(yīng)、水腫較輕，故不易導(dǎo)致缺血再灌注損傷，HT風(fēng)險小。

NIHSS評分可用于量化ACI的嚴(yán)重程度，入院時NIHSS評分高通常提示ACI更加嚴(yán)重且預(yù)后不佳[8]。楊洋[9]等人對348例ACI患者進(jìn)行病例對照研究發(fā)現(xiàn)，入院時NIHSS評分高是HT的獨(dú)立危險因素。2017年[10]一項對162例接受阿替普酶靜脈溶栓治療的ACI患者的分析發(fā)現(xiàn)，入院時NIHSS得分≥20患者中HT發(fā)生率為17%，而入院時NIHSS評分<10的患者HT發(fā)生率僅為3%。在本研究中亦有類似發(fā)現(xiàn)，通過單因素及多因素Logistic回歸分析顯示，入院時NIHSS評分與HT發(fā)生顯著正相關(guān)，為更深入驗證入院時NIHSS評分與HT的相關(guān)性，我們將入院時NIHSS評分按嚴(yán)重程度分組，分為輕型(<5分)、中型(≥5,<15分)、重型(≥15分)3組，再運(yùn)用多因素Logistic回歸分析顯示，隨著入院時NIHSS評分升高，其導(dǎo)致HT的效應(yīng)值OR更高，檢驗結(jié)果的趨勢性穩(wěn)定存在。

多項研究證實，HT的發(fā)生與血管的損傷和/或重構(gòu)導(dǎo)致血腦屏障的通透性改變有關(guān)[11,12]，而這一過程中，被激活的免疫炎癥因子常扮演著重要角色。在ACI早期，神經(jīng)炎癥反應(yīng)[13～15]，如：相關(guān)炎癥因子激活、炎癥細(xì)胞遷移以及細(xì)胞外基質(zhì)活化酶的活化等多種途徑均被證實可能參與導(dǎo)致血腦屏障破壞以及HT發(fā)生。同時，中性粒細(xì)胞也可通過釋放相關(guān)細(xì)胞因子、趨化因子、粘附因子以及不同蛋白酶等多種途徑，參與導(dǎo)致血腦屏障的通透性增加。因此近年來，外周血白細(xì)胞及亞群計數(shù)作為ACI預(yù)后及HT的潛在預(yù)測因子而受到廣泛關(guān)注[16,17]，有研究表明[18,19]，ACI早期高中性粒細(xì)胞計數(shù)與梗死體積增加、卒中嚴(yán)重程度和死亡率相關(guān)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率似乎可以預(yù)測ACI患者的預(yù)后，以及靜脈溶栓治療和機(jī)械取栓治療后出現(xiàn)癥狀性HT發(fā)生率。然而，以前的研究并沒有考慮到先前存在的感染和卒中后早期感染作為預(yù)測外周血白細(xì)胞以及亞群計數(shù)與ACI預(yù)后和HT關(guān)聯(lián)關(guān)系的潛在混雜因素。在本研究中，考慮到外周血白細(xì)胞水平可能受到炎癥因素影響，我們把入院時存在發(fā)熱的病例、變量原始數(shù)據(jù)中>13×109/L的數(shù)據(jù)按缺失進(jìn)行處理剔除后，并將外周血白細(xì)胞計數(shù)水平按低、中、高3等分分組，運(yùn)用多因素Logistic回歸分析顯示，隨著入院時外周血白細(xì)胞計數(shù)水平升高，其導(dǎo)致HT的效應(yīng)值OR更高。為進(jìn)一步探討入院時外周白細(xì)胞計數(shù)與ACI后HT的關(guān)系，我們還對其進(jìn)行平滑曲線擬合分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)入院時外周白細(xì)胞計數(shù)與ACI后HT呈線性上升趨勢，但可惜的是，可能由于本研究樣本例數(shù)不足以及并未深入到白細(xì)胞亞群計數(shù)分析，故進(jìn)一步運(yùn)用閾值效益分析并未找到顯著上升的拐點(diǎn)。綜上，在排除早期炎癥因素干預(yù)的情況下，本研究證實入院時外周白細(xì)胞計數(shù)是ACI后HT的獨(dú)立危險因素，可以作為預(yù)測ACI后HT發(fā)生的良好指標(biāo)。

總結(jié)，HT是ACI的自然并發(fā)癥之一，也是靜脈溶栓、機(jī)械取栓后血管再通治療的常見并發(fā)癥之一。本研究證實了TOAST分型為CE型、入院第一天NIHSS評分高、入院時排除炎性外周白細(xì)胞計數(shù)過多是影響ACI后自發(fā)性HT的獨(dú)立危險因素，因此對于存在上述危險因素的ACI患者在患病前2 w內(nèi)尤其注意復(fù)查頭部MRI或CT明確有無HT，在抗栓或抗凝藥物治療選擇上需嚴(yán)格按指南推薦使用。另外，ACI早期外周血白細(xì)胞計數(shù)是臨床上較容易獲得的生物學(xué)指標(biāo)，可作為預(yù)測HT發(fā)生的良好指標(biāo)，為準(zhǔn)確預(yù)測、篩選HT高危人群、減少HT發(fā)生以及指導(dǎo)臨床用藥提供重要參考意義。