脯氨酰羥化酶抑制劑治療腎性貧血:全新途徑,全新挑戰(zhàn)

郝傳明 李 菁

貧血是慢性腎臟病(CKD)的常見并發(fā)癥。上世紀(jì)80年代,人促紅細(xì)胞生成素( EPO)基因被克隆[1]。隨后,各種促紅細(xì)胞生成素刺激劑(ESA)被研發(fā),ESA和鐵劑成為治療CKD患者貧血的主要手段。隨著對于機體細(xì)胞感受氧變化及適應(yīng)性反應(yīng)的相關(guān)研究不斷深入,以低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶為靶點的新藥——低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI)成為治療腎性貧血的全新途徑。

目前,多種HIF-PHI的臨床試驗正在全球范圍內(nèi)開展,數(shù)十項HIF-PHI臨床研究結(jié)果亦被陸續(xù)發(fā)表。羅沙司他(roxadustat)作為較早被研發(fā)的HIF-PHI之一,在中國率先完成3期臨床試驗并被批準(zhǔn)上市用于治療透析依賴和非透析依賴的慢性腎臟病引起的貧血。在中國完成的3期臨床試驗顯示,在非透析患者中,羅沙司他組的患者在服藥8周后血紅蛋白水平較基線增加,而安慰劑組患者的血紅蛋白水平較基線減少,兩組間具有顯著差異[2];在維持透析(包括血液透析和腹膜透析)的患者中,使用羅沙司他與依泊汀α相比在升血紅蛋白方面具有非劣效性[3]。此外,臨床試驗亦表明daprodustat,vadadustat,enarodustat,molidustat,desidustat等HIF-PHI均可以有效升高CKD患者的血紅蛋白。

中國成為全球范圍內(nèi)第一個應(yīng)用HIF-PHI治療腎性貧血的國家,中國醫(yī)生治療腎性貧血多了一項新選擇,然而在臨床實踐當(dāng)中仍存在一些有待探索的問題,例如HIF-PHI的長期安全性,HIF-PHI對于ESA低反應(yīng)性患者療效,HIF-PHI對于鐵、血壓、糖脂代謝的作用等。

本期雜志刊登了三篇關(guān)于HIF-PHI的回顧性研究。成水芹等[4]回顧性分析了羅沙司他在腹膜透析患者中治療腎性貧血的有效性及安全性。隨訪一年的結(jié)果顯示,羅沙司他可以有效治療腹膜透析患者的腎性貧血,羅沙司他組血壓升高發(fā)生率低于對照組。該研究同時顯示羅沙司他組的總鐵結(jié)合力高于對照組、鐵蛋白低于對照組,羅沙司他組患者的血紅蛋白在高C反應(yīng)蛋白(CRP)組與正常CRP組間無顯著差異。

董建華等[5]回顧性分析了22例ESA低反應(yīng)性的維持性血液透析患者應(yīng)用羅沙司他治療3個月后血紅蛋白的變化,其中17例(77.2%)患者血紅蛋白≥110 g/L以上,5例患者腎性貧血未改善。孫凌霜等[6]回顧性分析了73例高ESA用量但血紅蛋白不達(dá)標(biāo)的維持性血液透析患者應(yīng)用羅沙司他治療后血紅蛋白的變化,治療8周后血紅蛋白超過100 g/L的比例為50%,治療4周至32周后,平均血紅蛋白水平均較治療前顯著升高。這兩項研究初步提示,羅沙司他可能有助于改善ESA低反應(yīng)性患者的貧血狀態(tài)。需要注意的是,這兩項研究納入的部分患者在羅沙司他治療前存在不同程度的鐵缺乏和炎癥狀態(tài),在羅沙司他治療期間的鐵劑使用情況未做詳細(xì)闡述。

ESA低反應(yīng)性貧血是腎性貧血的治療難點,對ESA反應(yīng)性低的患者需要接受高劑量ESA,甚至仍不能使血紅蛋白達(dá)標(biāo)。研究顯示大劑量ESA與不良預(yù)后相關(guān)[7-8]。HIF-PHI通過激活HIF,從多個方面綜合調(diào)控紅細(xì)胞的增生。動物實驗顯示十二指腸色素B(duodenal cytochrome B, Dcyt B)、二價金屬離子轉(zhuǎn)運體1(divalent metal transporter 1, DMT1)、鐵轉(zhuǎn)運子(FPN)、轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體等鐵吸收與轉(zhuǎn)運相關(guān)蛋白的基因均是HIF的靶基因,穩(wěn)定HIF可以促進(jìn)這些基因的轉(zhuǎn)錄,有效增加鐵的吸收[9-10]。多項臨床試驗及薈萃分析均發(fā)現(xiàn),HIF-PHI可使轉(zhuǎn)鐵蛋白增加、鐵調(diào)素降低。轉(zhuǎn)鐵蛋白增加有助于鐵的轉(zhuǎn)運和利用,鐵調(diào)素降低有助于鐵從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外從而改善功能性缺鐵[11]。炎癥是ESA低反應(yīng)性的另一主要原因。在中國進(jìn)行的透析患者的3期臨床試驗顯示,在應(yīng)用羅沙司他的患者中,羅沙司他的用量和血紅蛋白水平在高CRP組與正常CRP組間均無顯著差異,而在應(yīng)用ESA的患者中,高CRP患者即使應(yīng)用高劑量ESA,其血紅蛋白水平仍低于正常CRP的患者[3]。董建華等[5]和孫凌霜等[6]的初步研究為我們提供直接臨床證據(jù),支持HIF-PHI可成為ESA低反應(yīng)性患者一個選擇,也支持進(jìn)行隨機對照試驗探討HIF-PHI對于ESA低反應(yīng)性貧血的確切療效。

在應(yīng)用羅沙司他等HIF-PHI治療腎性貧血時應(yīng)該意識到,與ESA只作用于表達(dá)EPO受體的細(xì)胞不同,HIF-PHI作用于多種細(xì)胞,調(diào)控多個靶基因的表達(dá),包括EPO基因和與紅細(xì)胞生成相關(guān)一系列基因,但也包括如血管內(nèi)皮生長因子等與紅細(xì)胞生成無關(guān)但有其他功能的基因。因此,HIF-PHI可能帶來ESA所不具備的獲益,但也需要謹(jǐn)慎觀察其長期的安全性。