李 娟 郭志勇

近年來，腫瘤已成為繼心血管疾病后人類的第二大健康殺手。2020年12月23日，在國務院新聞辦公室舉行的新聞發(fā)布會上，《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告( 2020年)》正式發(fā)布；2019年，我國居民因四類重大慢性病導致的過早死亡率較前下降2%[1]。中國科學院院士、國家癌癥中心主任赫捷指出，我國癌癥發(fā)病率仍然處于逐漸上升的態(tài)勢，目前我國癌癥疾病譜正處于發(fā)展中國家向發(fā)達國家過渡的階段。由于人口老齡化程度加劇，腫瘤合并CKD的患者不斷增加，同時在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及其治療過程中，腎臟是常見的受累器官。因此，腫瘤相關性腎病的概念應運而生。腫瘤相關性腎病是指一類繼發(fā)于全身各個器官的腫瘤所致的腎臟損傷性疾病，其在腫瘤患者中有著較高的發(fā)生率[2]。1922年，Galloway[3]首次報道了腎外腫瘤與腎病綜合征的關系。隨后多個研究證實，腫瘤可并發(fā)不同程度的腎損傷，并且腫瘤相關性腎臟并發(fā)癥已成為決定患者預后的重要因素之一。腫瘤腎臟病學(onco-nephrology)已成為腎臟病領域的前沿學科[4]。多種腫瘤(以惡性為主)均可導致腎損傷，腫瘤患者合并CKD的發(fā)生率顯著上升，急性腎損傷(AKI)則更為常見[5-7]。目前，這類患者腎功能的評估，放射治療、化學治療(簡稱化療)和靶向藥物的選擇及其劑量的調(diào)整等尚缺乏專業(yè)的指導和管理，需要腎臟病學專家、腫瘤學專家等的共同決策。本文簡述腫瘤患者的腎功能評估。

1 血液學指標

1.1 血清胱抑素C(CysC) CysC是一種非糖基化的小分子堿性蛋白質(zhì)，可自由通過腎小球濾過膜，在近曲小管內(nèi)被完全重吸收且不再分泌，因此，理論上CysC可作為反映腎小球濾過率(GFR)的內(nèi)源性標志物。1985年，Warwas等[8]首次報道CysC可用于評估GFR。腎臟是清除循環(huán)中CysC的唯一器官，其血清濃度變化不受炎癥、感染、腫瘤和肝功能等因素的影響，與性別、飲食、體表面積、肌肉量無關，因此CysC是一種反映GFR變化的理想內(nèi)源性標志物。

臨床研究[9-10]證實，CysC是反映腎功能較敏感和準確的指標，可預測惡性腫瘤早期腎損傷程度。Chew-Harris等[11]對155例接受99Tcm-二乙三胺五乙酸(DTPA)腎動態(tài)顯像GFR測定的患者血漿肌酐(pCr)和CysC進行分析，證實在CKD流行病合作研究所(CKD-EPI)公式中加入CysC，在指導惡性腫瘤的化療方面并不優(yōu)于放射性核素GFR檢測，但其提高了對人群腎功能的預測價值。Wang等[12]的研究納入205例小細胞肺癌(SCLC)患者，生存曲線顯示化療前高CysC、尿酸(UA)和乳酸脫氫酶(LDH)水平的患者無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)較短。單因素和多因素回歸分析表明，化療前CysC水平可能是影響SCLC患者PFS的獨立預后因素。CysC、UA、LDH水平升高的患者預后較差。Tong等[13]評估了1 000例接受聯(lián)合化療的腫瘤患者和108名健康志愿者的腎功能參數(shù)，應用ROC曲線，根據(jù)相關性、一致性、精確度和準確度比較估算的腎小球濾過率(eGFR)與參考GFR，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，常用指標中CysC是惡性腫瘤患者早期腎損傷最敏感的標志物。

1.2 根據(jù)血清肌酐(sCr)計算的eGFR 目前臨床常用的腎功能檢測以sCr、尿素氮(BUN)等檢測為主。但BUN不符合GFR內(nèi)源性標志物要求。盡管當GFR下降接近一半時，sCr才有明顯的變化，且其水平受飲食、性別、肌肉量等因素影響，sCr仍基本符合內(nèi)源性GFR標志物要求，目前國內(nèi)外仍將sCr作為臨床常規(guī)評估GFR受損的指標。常用的eGFR計算公式包括:腎臟病飲食改良公式(MDRD公式)、Cockcroft-Gault公式、CKD-EPI公式、Wright公式等。在腫瘤患者的腎功能評估中，各eGFR計算公式具有不同適用范圍及優(yōu)缺點。Uozumi等[14]的研究表明，盡管eGFR絕對值不可靠，但在惡性腫瘤化療患者的腎功能評估中參考其相對變化值是可以被接受的；為了避免長期癌癥化療中24 h肌酐清除率(CCr)測量的不便，eGFR公式可通過24 hCCr與eGFR的固有比值來估算CCr。

2 尿液指標

研究結(jié)果表明，腫瘤患者尿液中的某些蛋白成分，如N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)、β2微球蛋白、中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)運載蛋白 (NGAL)、人腎損傷分子1(KIM-1)等新型生物標志物能相對更早、更敏感地反映腎功能受損，也可作為腫瘤患者腎功能的評估指標。傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物順鉑是治療實體腫瘤的主要藥物，但因可引起AKI而導致其使用受限。在腫瘤患者使用順鉑時，以尿蛋白作為生物學標志物來檢測AKI漸漸被接受。George等[15]總結(jié)文獻后發(fā)現(xiàn)：一些蛋白質(zhì)[如KIM-1、β2微球蛋白、NGAL、單核細胞趨化因子1 (MCP-1)等]在檢測順鉑引起的AKI方面有著巨大的潛力。Shinke等[16]對肺癌化療患者的研究結(jié)果表明，尿KIM-1和MCP-1無論單獨或者聯(lián)合使用，都可作為順鉑引起的AKI的生物學標志物。Ghadrdan等[17]前瞻性地納入102例使用順鉑的化療患者，測試了尿胱抑素C (uCysC)和尿NGAL，研究結(jié)果表明，順鉑治療前的尿NGAL和uCysC峰值水平可以預測AKI的發(fā)生風險，有助于對使用順鉑的治療方案進行個體化調(diào)整。

若腫瘤患者的尿生物學標志物出現(xiàn)異常，需考慮抗腫瘤治療措施的后果，比如化療藥或靶向治療藥物的影響，還要考慮惡性腫瘤代謝異?；蛘咧苯忧旨澳I臟的可能，以及對比劑的影響等，從而進一步調(diào)整治療方案。

3 影像學指標

3.1 放射性核素標志物清除率 利用放射性核素標志物的清除率來估算GFR水平的方法被稱作腎動態(tài)顯像法；其不僅可以計算分腎GFR，還可實時觀察雙腎血流灌注變化、腎功能及尿道排泄功能，而99Tcm-DTPA幾乎全部經(jīng)腎小球濾過而不被腎小管重吸收；因此近年來被廣泛應用，成為臨床上測定GFR的重要參考標準。朱明等[18]使用99Tcm-DTPA腎動態(tài)顯像對比婦科腫瘤患者化療前和化療2周后的腎損傷情況，結(jié)果提示99Tcm-DTPA腎動態(tài)顯像在婦科腫瘤化療中能夠評估腎損傷，指導盡早、合理用藥。張學敏等[19]的研究也得出了類似的結(jié)論。盡管使用99Tcm-DTPA對包括癌癥患者在內(nèi)的人群進行腎功能研究具有可重復性，但是缺乏關于該放射性藥物重復測試變異性的數(shù)據(jù)。Chen等[20]的研究結(jié)果表明，在非癌癥和癌癥患者中，用99Tcm-DTPA進行的GFR研究的變異系數(shù)(CV)值與文獻中提出的51Cr-EDTA值相當。

核素腎動態(tài)顯像是評價腎功能、診斷腎臟病的重要無創(chuàng)手段，而對于腫瘤并發(fā)腎損傷或合并CKD的患者，特別是腎臟惡性腫瘤患者，腎動態(tài)顯像法具有更加突出的腎功能評估優(yōu)勢：準確、簡單、無創(chuàng)、靈敏，能夠早期明確腫瘤是否引起腎損傷并進一步評估損傷程度，對于盡早指導治療方案的調(diào)整至關重要。

3.2 其他影像學指標 腎小球濾過膜的面積由腎小球數(shù)目和體積決定，腎小球總體積越大，腎臟體積也越大。由于目前GFR評估方法存在不足，許多研究嘗試用各種方法包括超聲、CT和MRI等圖像來測量腎體積，評估腎臟解剖結(jié)構(gòu)和腎功能。眾所周知，多囊腎、CKD和腎腫瘤患者腎體積與腎功能存在一定關系。腎臟皮質(zhì)體素內(nèi)不相干運動磁共振擴散加權(quán)成像(IVIM-DWI)作為無創(chuàng)性的檢查技術，用于腎臟皮質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)觀察和功能的測量，其參數(shù)值在一定程度上能反映腎小球濾過功能[21]。醫(yī)學影像功能成像技術可以定量分析CKD和腫瘤患者早期腎實質(zhì)損傷及其微循環(huán)灌注情況，反映總腎和分腎的腎小球濾過功能障礙和腎實質(zhì)功能損害程度，較血生物化學指標更為靈敏，便于腫瘤腎損傷和CKD患者的早期診治，進而改善預后。而各種功能成像技術在早期評估腎臟功能方面各具優(yōu)勢，相互彌補，已經(jīng)從傳統(tǒng)的解剖形態(tài)學診斷逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榧螒B(tài)、功能與代謝為一體的綜合性診斷[22]。

4 總 結(jié)

腫瘤相關性腎損傷是腫瘤本身或其治療過程中常見的并發(fā)癥之一。藥物和支持治療的發(fā)展已顯著改善了危重腫瘤患者的預后。早期發(fā)現(xiàn)腫瘤并及時治療，早期確定腎損傷的危險因素并合理進行腎功能的評估，能為臨床早期干預提供重要指導，從而改善患者的預后。目前，臨床上放射性核素標志物的清除率被推薦為腎功能水平評估的參照標準。腫瘤患者腎功能評估方法包括血、尿標志物，以及影像學的動態(tài)評估方法。CysC和eGFR仍是比較常用的方法，尿液中一些蛋白質(zhì)分子在早期檢測順鉑引起的AKI方面有著巨大的潛力。隨著惡性腫瘤患者生存期的延長，腎功能影像學動態(tài)評估將會發(fā)揮越來越重要的作用。