骨科可降解鎂合金生物材料的研究進(jìn)展

李玉國

（山東省蘭陵縣人民醫(yī)院（骨科），山東 臨沂 277700）

在十九世紀(jì)中葉，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了人體中存在鎂離子，但是直到二十世紀(jì)初期人們才證明了鎂元素是有機(jī)體中必須的營養(yǎng)因素。鎂元素在人體中的含量很大且分布的區(qū)域十分固定，在人的骨骼中鎂的分布最多，大約在53%左右。所以人們就嘗試將金屬鎂作為骨科材料用于人體疾病的治療[1]，之后的研究人們發(fā)現(xiàn)金屬鎂的機(jī)械性能與人體中的皮脂骨十分相似，所以有學(xué)者又嘗試用鎂合金用于治療人體骨折，但是最初的鎂合金因降解速率過快而導(dǎo)致骨折的治療失敗比例比較高。因此鎂合金作為骨科治療材料應(yīng)用逐漸減少[2]。

但是隨著人們不斷對鎂合金材料的研究，使得鎂合金的生產(chǎn)加工工藝不斷提高，現(xiàn)在二十一世紀(jì)的鎂合金材料在機(jī)械性能，力學(xué)性能和耐蝕性上都有了很大的提高[3]，并且鎂合金的生物相容性和生物安全性能并沒有下降，因此，鎂合金又一次成為了骨科可降解材料的研究熱點(diǎn)之一。鎂合金在體內(nèi)降解之后生成的鎂離子會參與到人體的新陳代謝中，調(diào)節(jié)骨代謝活動并有助于新骨的合成。大量的研究人員已經(jīng)研究了鎂離子可以通過多個信號通路調(diào)節(jié)人體的新陳代謝功能，并在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明了這個觀點(diǎn)。所以因?yàn)殒V合金可降解和調(diào)節(jié)新陳代謝的這個特點(diǎn)，有望成為骨科治療中的一種新型材料。

1 鎂合金生物可降解材料作為骨科材料的優(yōu)勢

傳統(tǒng)的醫(yī)用金屬材料，例如316L不銹鋼、金屬鈦以及鈦合金、鈷合金等，大都屬于生物惰性材料，當(dāng)這些材料被用作醫(yī)用材料植入人體之后，不能在人體內(nèi)自動降解，還需要后續(xù)的二次手術(shù)取出這些生物惰性材料，給患者帶來二次手術(shù)痛苦和高額的醫(yī)療費(fèi)用。并且這些生物惰性材料在人體內(nèi)時間長了之后會與人體體液發(fā)生腐蝕反應(yīng)形成具有毒性的金屬陽離子，會給人體帶來過敏反應(yīng)或者局部炎癥，導(dǎo)致這些生物材料的生物相容性降低，嚴(yán)重的會導(dǎo)致植入失效。還有一點(diǎn)就是傳統(tǒng)的生物惰性材料的機(jī)械性能和力學(xué)性能過高，和人體骨骼的力學(xué)性能不匹配，很容易造成應(yīng)力遮擋以影響治療效果。上述的這些缺點(diǎn)正是鎂合金可降解生物材料的優(yōu)勢。與這些傳統(tǒng)的生物惰性材料相比，鎂合金生物可降解材料的優(yōu)勢有以下幾點(diǎn):

（1）鎂合金作為骨科材料的良好的生物相容性，可滿足人體內(nèi)安全性的要求。鎂元素在人體內(nèi)的總含量大約人體重的0.05%，其中有一大部分的鎂以鎂離子的形式存在，還有一部分以碳酸鹽、草酸鹽等有機(jī)鹽類存在，還有另外一部分鎂存在于人體的蛋白質(zhì)中。Gu等[4]為了研究鎂合金的生物相容性，選取了多種二元鎂合金作為實(shí)驗(yàn)材料，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明多種二元鎂合金均有良好的生物相容性，且在人體內(nèi)無毒性。Li等[5]通過對表面改性后的鎂合金進(jìn)行體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在與小白鼠骨髓細(xì)胞共同培養(yǎng)72h之后，鎂對小白鼠細(xì)胞的活性以及細(xì)胞增殖依舊具有促進(jìn)作用，證明了鎂合金的良好的生物相容性。陶海榮通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在鎂合金降解的過程中，發(fā)生巨噬細(xì)胞吞噬顆粒的現(xiàn)象，生物組織沒有明顯的增生，腎小球也無明顯的水腫，沒有出現(xiàn)肝細(xì)胞水腫和脂肪病變[6]。這些研究都證明了鎂合金作為生物可降解材料在骨科植入材料的生物安全性和良好的生物相容性。

（2）相比于傳統(tǒng)的生物惰性材料，鎂合金生物材料的力學(xué)性能很好地匹配人體的骨組織。鎂合金屬于輕質(zhì)合金的一種，鎂合金的晶體結(jié)構(gòu)屬于密排六方結(jié)構(gòu)，它的金屬密度和屈服強(qiáng)度都與人體的骨組織接近，可以很好地匹配人體骨組織的力學(xué)性能要求，不至于過高或者過低。不銹鋼的彈性模量大約在200GPa,鈦合金的彈性模量大約在110GPa，都遠(yuǎn)高于人體骨組織的彈性模量（3～20 GPa），只有鎂合金的彈性模量（約40GPa）與人體骨組織接近，鎂合金植入體內(nèi)可以很大程度上減小植入生物材料與人體骨組織之間力學(xué)性能不匹配引起的應(yīng)力遮擋效應(yīng)。這樣就可以增加植入后骨組織的再生速度，預(yù)防出現(xiàn)局部骨質(zhì)疏松的現(xiàn)象發(fā)生。此外，Zheng等[7]還通過對多種二元鎂合金的力學(xué)性能測試表明，在鎂合金中加入不同含量的鈣，可以改善鎂合金的斷裂韌性，使得鎂合金的力學(xué)性能符合體內(nèi)植入材料的要求。Geng等[8]還通過改變鎂合金材料的孔隙率來改善鎂合金的力學(xué)性能使得其力學(xué)性能與人體骨組織相匹配，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)多孔鎂合金的孔隙率在45%左右時，鎂合金的彈性模量和抗壓強(qiáng)度可以很好地匹配人體骨組織。Teng等[9]通過實(shí)驗(yàn)探索了鎂合金作為生物植入材料的生物力學(xué)性能，首先將鎂合金植入人體肋骨骨折模型中，發(fā)現(xiàn)鎂合金的生物力學(xué)性能明顯優(yōu)于現(xiàn)在臨床上使用最多的聚左旋乳酸，可吸收肋骨髓內(nèi)釘內(nèi)固定產(chǎn)品，證明鎂合金是肋骨內(nèi)固定的理想生物植入材料。通過以上論述可以證明鎂合金生物材料的力學(xué)性能很好地匹配人體的骨組織。

（3）相比于傳統(tǒng)的生物惰性材料，鎂合金生物材料的可降解性能十分優(yōu)異。眾所周知，鎂合金是一種活潑的堿金屬，化學(xué)性質(zhì)十分不穩(wěn)定，鎂合金的標(biāo)準(zhǔn)電極電位在-2.37 V，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于鐵、鈦、鉻等金屬材料，無論是中性、酸性還是堿性環(huán)境中，鎂合金都十分的不穩(wěn)定容易產(chǎn)生腐蝕。尤其是鎂合金在含有氯離子等有腐蝕性離子的電解液中，更容易發(fā)生腐蝕反應(yīng)。人體內(nèi)的體液是一個十分復(fù)雜的電解質(zhì)環(huán)境，含有多種腐蝕性離子，其中也包含大量的氯離子，所以鎂及鎂合金在人體內(nèi)很容易發(fā)生腐蝕反應(yīng)，腐蝕產(chǎn)物為氫氧化鎂和氫氣[10]。這樣鎂及鎂合金就在人體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了可降解性。發(fā)生腐蝕的鎂及鎂合金的表面會變得凹凸不平，并且鎂合金的表面還會附著一層降解產(chǎn)物（氫氧化鎂），這些降解產(chǎn)物可以將鎂合金和人體的組織液隔開，抑制了鎂合金的腐蝕反應(yīng)的繼續(xù)進(jìn)行，有利于植入物周圍細(xì)胞在植入物表面的粘附和攀爬。有學(xué)者的研究表明，鎂合金在人體內(nèi)的降解產(chǎn)物中除了含有鎂、氫、氧元素之外，還富集了大量的鈣元素和磷元素，都是人體骨骼自組織的形成的重要元素，可以很好地促進(jìn)新生骨組織的愈合，促進(jìn)新生骨組織的形成[11]。

（4）相比于傳統(tǒng)的生物惰性材料，鎂合金生物材料的生產(chǎn)資源十分豐富，價格低且生產(chǎn)加工工藝成熟。鎂元素在地殼中的分布元素總量為2.3%，由于在地殼中的含量豐富，所以鎂元素的價格不貴，目前市場價還不到純鈦的四分之一，與其他臨床上常用的貴金屬相比價格優(yōu)勢更為明顯。所以現(xiàn)在鎂合金生物材料成為了骨科領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。此外，鎂合金作為一種金屬材料，與其他非金屬醫(yī)用材料（生物陶瓷材料、生物高分子材料）相比，鎂合金的表明光滑度更高，更容易進(jìn)行滅菌處理，保證植入材料的生物安全性。

2 鎂合金種類

因?yàn)榧兘饘冁V的化學(xué)性質(zhì)十分活潑，性能達(dá)不到骨科植入材料的應(yīng)用要求，所以目前的解決方法是將其他的金屬元素添加到金屬鎂中構(gòu)成鎂合金，通過調(diào)整不同元素的添加或者控制元素的添加量來改變鎂合金的性能。經(jīng)過合金化的鎂合金耐蝕性、力學(xué)性能和機(jī)械性能都有了顯著的提高，同時還沒有降低鎂合金的生物安全性。目前來說，最常用的鎂合金化元素有鋅、鈣、鋁等。下面對不同元素添加構(gòu)成的鎂合金研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

2.1 二元鎂合金

（1）鎂-鋅二元合金。鎂-鋅二元合金是最常見的二元鎂合金之一，鋅元素是人體必需的微量營養(yǎng)元素之一，微量的鋅可以促進(jìn)人體的生長發(fā)育。在金屬鎂中添加鋅元素后可以改善純金屬鎂的耐蝕性能和機(jī)械強(qiáng)度，鋅的添加還提高了鎂合金的力學(xué)性能，使得鎂合金的屈服強(qiáng)度有了一定程度的提高。有研究表明，鎂鋅合金中鋅元素的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6%時合金的的屈服強(qiáng)度可以達(dá)到最大值，鋅元素的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4%時合金的延展性和抗拉強(qiáng)度達(dá)到最佳值[12]。還有學(xué)者研究了不同鋅含量對鎂合金耐蝕性的改善情況，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)合金中鋅元素的質(zhì)量分?jǐn)?shù)在2%～3%時，鎂合金的耐蝕性最好[13]。

（2）鎂-鋯二元合金。鋯是鎂合金中最常用的晶粒細(xì)化劑，在鎂合金適量的添加鋯元素可以起到細(xì)化晶粒的目的，晶粒細(xì)化之后的鎂合金會具有更好的機(jī)械強(qiáng)度和更高的耐蝕性。當(dāng)鎂合金中鋯的含量（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）小于3.8%時，鎂-鋯合金會有良好的性能，當(dāng)鋯的含量超過3.8%時，鎂合金中會產(chǎn)生純鋯的顆粒，不能完全合金化從而影響整體的性能[14]。

（3）鎂-鈣二元合金。人體的骨骼組織的一個重要的組成礦物質(zhì)元素就是鈣元素，而鎂-鈣二元合金又具有良好的生物相容性和生物可降解能力，所以鎂-鈣二元合金在骨科應(yīng)用中有非常好的前景。鈣元素的添加改善鎂合金的性能的原理也是晶粒細(xì)化，當(dāng)鎂-鈣二元合金中鈣含量在0.6%時，鎂合金的抗壓強(qiáng)度和機(jī)械性能達(dá)到最佳值，且鎂合金的耐蝕性也相對純金屬鎂有提高[15]。

（4）鎂-鋁二元合金。將鋁元素加入到鎂合金中可以起到固溶強(qiáng)化的作用，固溶后的鎂-鋁二元合金強(qiáng)度和硬度都有了一定程度的提高。同時鋁元素的加入還會產(chǎn)生時效硬化的現(xiàn)象，使得鎂-鋁二元合金的機(jī)械強(qiáng)度和耐蝕性提高，同時也提高了合金的可鑄造性。除了以上提到的二元鎂合金，常見的二元鎂合金還有鎂-鍶二元合金、鎂-銅二元合金等。

2.2 三元鎂合金

二元的鎂合金的性能相對于純金屬鎂就有了提高，三元的鎂合金的性能會相對于二元鎂合金有進(jìn)一步的提高。有研究人員將三元鎂合金ZK30（Mg-Zn-Zr）和羥基磷灰石的生物相容性相比較，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ZK30合金的生物相容性更好且ZK30合金還會促進(jìn)細(xì)胞的增殖[16]。在鎂鋅合金中添加鈣元素，可以進(jìn)一步改善合金的性能，當(dāng)Mg-4Zn 合金中鈣的添加量為0.2%～0.5%時，三元鎂合金的抗拉強(qiáng)度最好，力學(xué)性能最佳，且三元合金在Hank溶液中生成H2最少，表明耐蝕性也得到了提高[17]。還有很多類似的三元鎂合金：在鎂鋅合金中加入鍶元素形成的三元鎂合金的機(jī)械性能和力學(xué)性能也會得到改善；在鎂鋁合金中加入鈣、錳、鋅、鑭、鈰等元素都會一定程度提高鎂合金的性能[18-19]。

3 可降解鎂合金生物材料現(xiàn)面臨的問題

鎂鋅合金和鎂鈣合金都有良好的生物相容性和生物安全性，是目前骨科醫(yī)用材料首選的合金化元素，但是這兩種合金面臨的問題是在人體中降解速率過快導(dǎo)致其機(jī)械性能的下降，所以還要進(jìn)一步提高鎂鋅合金和鎂鈣合金的耐蝕性，使得其在人體中的降解速率適當(dāng)?shù)臏p慢。鎂鍶合金面臨的問題也是耐蝕性較差，在體內(nèi)降解速率過快，雖然在鎂鍶二元合金的基礎(chǔ)上添加元素形成三元鎂合金可以提高耐蝕性，但是三元鎂鍶合金的長期生物相容性還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明。鎂鋁二元合金雖然耐蝕性和機(jī)械強(qiáng)度都有保證，但是過量的鋁元素在人體中會造成人中樞神經(jīng)的損傷，還會影響骨細(xì)胞的增殖。而且鎂鋁合金的長期生物相容性到現(xiàn)在還沒有明確的實(shí)驗(yàn)，所以臨床使用鎂鋁合金還是要謹(jǐn)慎。

鎂合金在骨科移植材料中面臨的另一個問題也是主要的挑戰(zhàn)，就是如何控制鎂合金的降解和氫氣的產(chǎn)生速率。理想中的骨科可降解內(nèi)植物材料在骨折完全愈合之前是不能被降解的，需要提供一定的機(jī)械強(qiáng)度可以起到固定的作用。在骨折完全愈合之后骨科可降解內(nèi)植物材料不能快速的降解，避免產(chǎn)生大量的氫氣聚集造成對人體的損害。所以目前需要開發(fā)研究一種鎂合金在植入人體早期可以提供一定的力學(xué)支撐作用，痊愈后需要鎂合金的緩慢降解且能持續(xù)地提供鎂離子來提高骨骼修復(fù)效果[20]。

4 展望

鎂合金作為骨科可降解生物材料具有良好的可降解性，與人體骨組織力學(xué)性能匹配良好且生物相容性和生物安全性都較好。作為目前可降解生物材料的研究熱點(diǎn)之一，是未來骨科可降解材料的理想材料。但是鎂合金可降解生物材料能否完全取代傳統(tǒng)內(nèi)固定材料并廣泛應(yīng)用于臨床骨科治療，還要看未來能不能達(dá)到鎂合金在植入人體早期可以提供一定的力學(xué)支撐作用，痊愈后需要鎂合金的緩慢降解且能持續(xù)提供鎂離子來提高骨骼修復(fù)效果。相信隨著醫(yī)療水平和材料制造工藝的不斷提高，各種二元、三元或者更多元的鎂合金可降解生物材料可以應(yīng)用到骨科臨床治療之中。