楊生喆,楊 威,解海誼,邵云鵬
急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是一種以外周血、骨髓和/或其他組織中髓系原始細胞克隆性擴增為特征的異質(zhì)性血液惡性腫瘤,與遺傳突變及異常表觀遺傳修飾密切相關(guān)。AML可以發(fā)生于任何年齡段,但以老年人群發(fā)病為高峰,確診病例的年齡中位數(shù)為68歲,65歲以上患者的發(fā)病率為12.2/10萬,而65歲以下患者的發(fā)病率為1.3/10萬[1]。美國國家癌癥研究所的SEER數(shù)據(jù)庫顯示,診斷時的中位年齡為67歲[2],其他統(tǒng)計分析報告為71歲[3],其中54%的確診患者為65歲或以上(約1/3患者診斷時≥75歲)[2]。因此,隨著年齡的增長,AML和骨髓增生異常綜合征(MDS)的發(fā)病率呈上升趨勢,近年來AML的治療效果明顯提高,但聯(lián)合化療進一步提高療效的空間有限。
參照2017年中國AML指南,老年患者以75歲為界限選擇不同治療方案。一般狀況良好、無不良預后因素的小于75歲的老年患者,首選治療藥物為阿糖胞苷(AraC)聯(lián)合去甲氧柔紅霉素(IDA)或柔紅霉素(DNR)或米托蒽醌。一般情況差或具有不良預后因素的≥75歲的老年患者,首選藥物為地西他濱;阿扎胞苷;小劑量AraC為基礎(chǔ)方案,包括CHG(阿柔比星、高三尖杉酯堿聯(lián)合粒細胞集落刺激因子)、CMG(阿柔比星、米托蒽醌聯(lián)合粒細胞集落刺激因子)和CAG(阿柔比星、阿糖胞苷聯(lián)合粒細胞集落刺激因子)等;地西他濱聯(lián)合小劑量化療等[4]。
然而,傳統(tǒng)療法2年以上的生存率只有10%,為解決這一問題,國內(nèi)外學者對新的藥物治療方案進行了大量的研究。針對治療老年AML的不同作用機制,將其治療新藥物分為二氫乳清酸脫氫酶(Dihydroorotate dehydrogenase,DHODH)抑制劑、FMS樣酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase 3,F(xiàn)LT3)抑制劑、B細胞淋巴瘤-2基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)抑制劑、異檸檬酸脫氫酶(Isocitrate dehydrogenase,IDH)抑制劑和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferase,DNMT)抑制劑等,有望在AML治療上取得突破性進展。
本文主要綜述了AML新藥治療的研究進展,以及人類未來尋求開發(fā)藥物面臨的挑戰(zhàn)和治療前景,現(xiàn)報道如下。
DHODH是一種含鐵的黃素依賴性酶,主要存在于線粒體內(nèi)膜上,是嘧啶核苷酸從頭合成的關(guān)鍵酶。它能夠催化二氫乳清酸發(fā)生脫氫作用,使其轉(zhuǎn)化為乳清酸[5]。嘧啶和嘧啶衍生物是脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)合成的基石,蛋白質(zhì)糖基化是細胞的重要組成部分,且為DHODH催化嘧啶合成途徑的第四步。
DHODH一直是治療瘧疾、類風濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化病的一個重要靶點[6-7]。最近,一項研究揭示了DHODH在AML細胞分化中起到的作用[8]。最初使用的DHODH抑制劑是brequinar(BRQ),然而,BRQ在關(guān)于實體瘤的臨床試驗中顯示骨髓抑制伴顯性血小板減少,因此限制了BRQ在臨床上的應用[9-10]。
目前,臨床上有多種DHODH抑制劑,包括ASLAN003、Bay2402234、PTC299、來氟米特、異長春花堿等,本文闡述ASLAN003、Bay2402234和PTC299在臨床上治療AML的研究進展。
1.1 ASLAN003 ASLAN003是一種新型的、強效的小分子DHODH抑制劑,具有較高的血漿蛋白結(jié)合率(fu>99%)。關(guān)于一項研究ASLAN003抑制AML細胞分化的分子機制表明,ASLAN003是一種高效的DHODH抑制劑,可誘導AML細胞(包括耐藥細胞)分化,并降低細胞增殖和活力。ASLAN003可觸發(fā)細胞凋亡途徑,并能顯著抑制蛋白質(zhì)合成,激活AP-1轉(zhuǎn)錄,促進細胞分化。最后,ASLAN003在AML多個小鼠異種移植模型中顯示該藥物能夠顯著降低白血病負荷并延長存活時間,防止腫瘤播散并侵犯各個器官。值得注意的是,該藥對正常造血細胞沒有明顯的作用,在小鼠身上表現(xiàn)出良好的安全性。因此,研究者認為,ASLAN003可以進一步支持AML的臨床發(fā)展[11]。一項多中心、單臂IIA期臨床試驗研究,評估了ASLAN003作為單一療法治療不適合標準治療條件的AML患者的療效,將14例患者分為3組(中位年齡66.5歲),分別接受ASLAN003 100 mg qd、200 mg qd和100 mg bid口服,結(jié)果顯示,可進行評估的8例患者中,4例出現(xiàn)臨床療效體征(1例疑似分化綜合征;3例病情長期穩(wěn)定,其中1例出現(xiàn)早期骨髓分化),表明ASLAN003單藥治療AML患者耐受性良好[12]。
目前ASLAN003對AML患者的IIA期臨床試驗(NCT03451084)仍在進行中[11]。
1.2 Bay2402234 Bay2402234是一種新型的、有效的、選擇性的、口服的DHODH抑制劑,它具有中等血漿蛋白結(jié)合率(fu=9.9%)、低血液清除率[CLb=0.87 L/(h·kg)]和高分布容積Vss=3.0 L/kg。研究顯示,Bay 2402234在AML異種移植模型中表現(xiàn)出很強的單藥治療效果和誘導分化作用,證實了Bay 2402234在AML小鼠模型中具有很強的抗腫瘤作用。我們發(fā)現(xiàn)新型DHODH抑制劑Bay 2402234在體內(nèi)外對AML的多種亞型均具有抑制增殖和誘導分化的雙重作用。此外,它還具有良好的物理化學和藥代動力學特性,對AML的臨床研究提供了良好的發(fā)展空間,在AML中具有廣泛的治療應用價值。
目前Bay 2402234在髓系惡性腫瘤(AML、MDS和CMML)中的I期臨床試驗(NCT03404726)正在進行中[13]。
1.3 PTC299 PTC299是一種血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)的口服抑制劑,在臨床前期模型中對血液腫瘤細胞具有廣泛而有效的活性,并且與其他DHODH抑制劑相比,PCT299在白血病細胞中進行的嘧啶核苷酸補救途徑有所減少。因此,PTC299具有藥效高、良好的口服生物利用度、無骨髓抑制等優(yōu)點,有望用于惡性血液病的靶向治療[14]。
目前關(guān)于PTC299治療復發(fā)/難治性AML的研究正在進行臨床I期試驗(NCT03761069)。
FLT3是一種III型受體酪氨酸激酶,在造血干細胞和其他未成熟造血祖細胞的細胞膜上高度表達,與細胞的增殖、分化、凋亡密切相關(guān)。FMS通過發(fā)送PI3K、mTOR、RAS和ERK重要信號來調(diào)節(jié)細胞存活、增殖和分化的途徑。
目前第一代 FLT3 抑制劑有米哚妥林、索拉非尼等,臨床研究資料顯示,索拉非尼聯(lián)合標準化療可使AML的無事件生存期(EFS)延長,是目前最廣泛使用的FLT3抑制劑[15]。第二代 FLT3 抑制劑主要包括奎扎替尼和吉列替尼等,奎扎替尼目前用于治療復發(fā)難治性FLT3-ITD突變陽性的AML。兩者相比,第二代藥物更有效、選擇性強、耐受性好,為今后靶向治療AML提供了更多可能性[16]。
2.1 米哚妥林 2017年,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準FLT3抑制劑米哚妥林聯(lián)合強化誘導鞏固療法用于FLT3-IT D突變體的患者。米哚妥林最初的特征是蛋白激酶C抑制劑,后續(xù)研究顯示,其也是血管內(nèi)皮生長因子/血管生成抑制劑[17]。
目前,米哚妥林與7+3聯(lián)合治療是新發(fā)FLT3突變型AML的標準治療方法。多項FDA批準的試驗表明,在FLT3突變的年輕AML患者的一線治療中加入米哚妥林,總生存期(OS)有所提高,已經(jīng)顯示出較好的生存獲益。雖然批準的試驗不包括≥60歲的患者,但FDA沒有對米哚妥林的使用設定年齡上限。德國AML研究小組已經(jīng)在單臂AMLSG 16-10研究中證明了米哚妥林與強化化療相結(jié)合治療70歲以上患者的可行性,結(jié)果顯示,在61~70歲的患者中,包括血小板和中性粒細胞均未恢復的完全緩解(CRi)在內(nèi)的完全緩解(CR)率為78%,2年無事件生存率為34%(95%CI:24%~47%),2年生存率為46%(95%CI:35%~59%),并且與5個前瞻性試驗中治療的415例患者進行比較,米哚妥林顯著改善了EFS(HR=0.42,95%CI:0.29~0.61)。然而,在標準誘導化療中加入米哚妥林時應謹慎,因為心臟不良事件在老年患者中可能更高[18]。
然而,在研究白血病的另一項隨機試驗中,不考慮FLT3突變狀態(tài),索拉非尼聯(lián)合強化化療治療老年AML患者,結(jié)果顯示,索拉非尼組的死亡率較高,CR率較低,EFS或OS無顯著改善,并且索拉非尼聯(lián)合強化化療的毒性更高[19]。
一項關(guān)于比較米哚妥林聯(lián)合標準療法與安慰劑聯(lián)合標準療法治療初診FLT3基因突變的AML患者(18~59歲,n=717)的III期試驗中,米哚妥林組OS明顯長于安慰劑組(74.4個月vs.25.6個月,P=0.009),EFS也明顯長于安慰劑組(8.2個月vs.3.0個月,P=0.002),而不良反應發(fā)生率無顯著性差異[20]。
德國-奧地利AML研究小組研究了米哚妥林聯(lián)合強化化療、異基因造血干細胞移植和單藥米哚妥林維持治療FLT3-ITD突變的AML患者的療效,76.4%(217/284)的患者在第1次或第2次誘導時達到CR/CRi,其中61.7%(134/217)接受異基因造血干細胞移植作為鞏固治療,最終75例(56%)接受了米哚妥林維持治療,結(jié)果顯示,中位OS為26個月(95%CI:18.8~36個月)。這項II期研究證實了米哚妥林在維持治療中的有效性,這種治療也擴展到了老年患者,盡管是以非隨機的方式。但需要注意的是,雖然年齡較大的患者(61~70歲)也受益于這種方案,但在這一人群中,心臟毒性(22%)和誘導死亡率(10.5%)更為頻繁[21]。
目前米哚妥林主要用于初治適合強化治療的FLT3-ITD/TKD突變陽性的AML,并且聯(lián)合“7+3”方案用于AML的誘導、鞏固及維持治療。
2.2 奎扎替尼 奎扎替尼是一種口服、高效、選擇性的新一代FLT3抑制劑,對KIT和PDGFR基因具有額外的抑制活性,對復發(fā)或難治性急性髓系白血病具有臨床抗白血病活性。一項開放性、多中心、單臂、II期臨床試驗中,復發(fā)或難治性急性髓性白血病的老年患者(≥60歲)接受奎扎替尼口服治療,結(jié)果112例FLT3-ITD陽性患者中CR率為56%(63例),中位OS為29.7周(95%CI:24.9~34.7周),1年以上OS率為19%(12/63)。而70歲及70歲以上的患者對奎扎替尼的反應與60~69歲的患者相似(CR率分別為52%和51%),盡管FLT3-ITD陽性患者的中位OS較低(分別為22.7周和28.7周),但是,這些患者的中位OS超過了公布的首次復發(fā)的年輕ITD陽性患者的數(shù)據(jù),這表明奎扎替尼也可以為老年AML患者提供臨床益處[22]。
日本的一項關(guān)于奎扎替尼在復發(fā)或難治性AML患者中的安全性和藥代動力學的研究中,患者在禁食條件下口服奎扎替尼,每天1次,28 d為1個周期。16例患者(中位年齡68歲)接受奎扎替尼治療[20 mg/d(9例)、30 mg/d(3例),60 mg/d(9例);中位治療時間95 d;中位相對劑量強度100%]。結(jié)果未觀察到劑量限制毒性,最常見的緊急不良事件是心電圖QT間期延長(43.8%,1~2級),其次是惡心和發(fā)熱(各占37.5%),沒有與奎扎替尼相關(guān)的死亡報告,綜合CR率為37.5%,包括CRP(血小板未恢復的CR)率為6.3%或CRi率為31.3%。表明奎扎替尼治療復發(fā)/難治性AML患者有良好的耐受性和用藥安全性,并且奎扎替尼60 mg/d口服被認為是日本患者群體的推薦劑量[23]。
奎扎替尼目前在日本被批準用于復發(fā)/難治性FLT3突變AML患者的治療。在美國仍有許多正在進行的奎扎替尼臨床試驗,因此,奎扎替尼作為聯(lián)合治療的一部分可能最終會獲得FDA的批準[24]。
Bcl-2是一種依賴于線粒體凋亡途徑抑制蛋白凋亡的遺傳物質(zhì),通過阻斷凋亡蛋白的表達,使AML細胞可以逃逸細胞凋亡。因此,Bcl-2抑制劑可抑制AML細胞增殖。目前,已經(jīng)研發(fā)出多種靶向Bcl-2抑制劑,如AT101、oblimersen、obatoclax、navitoclax和venetoclax(維奈托克)等。
治療老年AML最具有代表性的Bcl-2抑制劑是維奈托克,它是一種BH3類似物,可競爭性地與Bcl-2蛋白結(jié)合,使BH3、Bax/Bak 游離,并啟動凋亡程序,發(fā)揮抗AML的作用[25]。
本部分將重點概述維奈托克在治療老年AML中的最新研究進展。
維奈托克最早在2016年獲FDA批準上市,是FDA批準的首個針對Bcl-2的藥物。維奈托克作為單一藥物治療復發(fā)/難治性AML或不適合強化化療的AML的II期臨床試驗中,32例患者每天接受400 mg或800 mg的維奈托克治療,中位年齡為71歲(19~84歲),結(jié)果顯示,CR/CRi率為19%,無進展生存期(PFS)為2.3個月,OS為4.7個月[26]。
一項國際Ib/II期研究維奈托克聯(lián)合小劑量阿糖胞苷(LDAC)治療初治AML老年患者(≥65歲)中,82例患者接受維奈托克600 mg/d口服(28 d為1個周期)聯(lián)合阿糖胞苷20 mg/d皮下注射(d1~d10)治療,結(jié)果顯示,54%的患者在血細胞計數(shù)不完全恢復的情況下獲得CR(首次緩解的中位時間為1.4個月);中位OS為10.1個月(95%CI:5.7~14.2個月),中位緩解持續(xù)時間為8.1個月(95%CI:5.3~14.9個月)。結(jié)果表明,維奈托克聯(lián)合LDAC具有可管理性和安全性,對不符合強化化療條件的AML老年患者產(chǎn)生快速和持久的緩解[27]。
一項Ib期研究使用維奈托克聯(lián)合阿糖胞苷和伊達魯比星對適合接受強化治療的老年患者(63~80歲)進行治療,結(jié)果顯示,總的CR/CRi率為71%,新診斷AML患者的CR/CRi率較高(95%),繼發(fā)AML患者的CR/CRi率較低(42%);有不良細胞遺傳學或曾接觸去甲基化藥物治療的患者有較低的應答率(分別為46%和43%);NPM1、RUNX1、RAS或IDH突變患者的應答率超過90%,而TP53突變患者的應答率只有33%,無腫瘤溶解綜合征報道。這些結(jié)果證實了老年AML患者聯(lián)合應用600 mg維奈托克與阿糖胞苷和依達魯比星誘導化療的安全性[28]。
目前,維奈托克已經(jīng)在中國國家藥監(jiān)局藥品審核中心申報上市,主要適用人群為不適合強化治療的老年AML患者和初治老年AML的聯(lián)合化療。
IDH主要參與細胞有氧代謝三羧酸循環(huán)過程,IDH蛋白依靠輔酶煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)或煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)來催化異檸檬酸產(chǎn)生α-酮戊二酸(α-KG)。IDH 包含IDH1和IDH2 2種亞型。IDH1或IDH2的突變會導致腫瘤代謝產(chǎn)物2-羥基戊二酸(2-HG)的產(chǎn)生,引起一系列的下游效應,最終促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。IDH 抑制劑主要有enasidenib和ivosidenib等,分別是IDH2和IDH1的小分子抑制劑,已被證明能阻斷2-HG的產(chǎn)生并誘導髓系分化。
4.1 Enasidenib Enasidenib是一種突變的、高選擇性IDH2抑制劑,在I/II期試驗(NCT02677922)中接受enasidenib單一治療的39例新診斷的IDH2突變 AML患者,中位年齡為77歲(58~87歲),客觀緩解率(ORR)為30.8%(12例),CR率為18%(8例),中位OS為11.3個月(95%CI:5.7~15.1個月),其中23例既往有血液病病史患者的平均OS為8.8個月,而標準“3+7”方案治療的初診老年AML患者的中位OS為5.9個月,結(jié)果表明,enasidenib可使不適合接受細胞毒性藥物治療的初診伴IDH2突變老年AML患者受益[29]。一項1~2期AG221-C-001試驗納入17例攜帶IDH2突變的MDS老年患者(中位年齡67歲)口服enasidenib治療,經(jīng)過11.0個月(6.8~23.0個月)的中位隨訪,結(jié)果顯示,總有效率為53%(95%CI:28%~77%),中位緩解時間為9.2個月(95%CI:1.0~未達)。在13例以前接受去甲基化藥物治療的患者中,中位OS為16.9個月(95%CI:1.5~32.3個月),中位PFS為11.0個月(1.5~16.7個月)。以上研究結(jié)果表明,enasidenib通常耐受性良好,可以誘導IDH2突變的MDS患者的反應,包括既往接受過去甲基化藥物治療的患者[30]。
目前,enasidenib的推薦劑量為100 mg qd,適用于IDH2突變陽性的復發(fā)/難治性AML挽救性治療-長期維持治療,且其效果優(yōu)于既往傳統(tǒng)挽救治療。
4.2 Ivosidenib Ivosidenib是針對IDH1基因突變的強效口服靶向抑制劑,2018年FDA批準其用于治療復發(fā)或難治性IDH1突變的AML患者,并在2019年將其作為75歲或以上新診斷的老年患者或不適合接受強化化療條件的一線治療[31]。
一項針對口服ivosidenib治療IDH1突變的血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究中,所有患者每天口服500 mg ivosidenib,共報道了34例(中位年齡為76.5歲)新診斷的AML患者(56%年齡≥75歲),結(jié)果顯示,CR率為42.4%(95%CI:25.5%~60.8%),CRi率為30.3%(95%CI:15.6%~48.7%),CR+CRi和CR的中位持續(xù)時間未達到(95%CI下限分別為4.6個月和4.2個月),61.5%和77.8%的患者1年后仍處于緩解期,中位隨訪時間為23.5個月(0.6~40.9個月),中位OS為12.6個月(95%CI:4.5~25.7個月),表明在老年高危AML患者中,ivosidenib 500 mg qd的耐受性良好,安全性也優(yōu)于目前治療AML的其他方案。因此,ivosidenib單藥治療對新診斷的AML患者(包括75歲以上的老年患者和不能進行強化化療的合并癥患者)有很好的療效和顯著的臨床益處[32]。
DiNardo等[33]對IDH1突變的AML進行了ivosidenib單藥治療的I期研究相關(guān)數(shù)據(jù)進行分析,在初治有效人群(125例)中,CR/CRi率為30.4%(95%CI:22.5%~39.3%),CR率為21.6%(95%CI:14.7%~29.8%),ORR為41.6%(95%CI:32.9%~50.8%);中位有效時間為9.3個月(95%CI:5.6~18.3個月)。
目前,ivosidenib推薦劑量為500 mg qd,適用于IDH1突變陽性、不適合強化治療的老年AML嘗試聯(lián)合治療和IDH1突變陽性的RR-AML挽救性治療-長期維持治療,優(yōu)于既往傳統(tǒng)挽救治療。
DNMT是一種可在CpG二核苷酸中向胞嘧啶的5-碳位置添加甲基,從而產(chǎn)生5-甲基胞嘧啶的酶。該過程往往與抑癌基因的沉默相關(guān),因此可將DNMT作為血液腫瘤治療的靶點[34]。目前第一代去甲基化藥物如地西他濱和阿扎胞苷最為常見,已被用作MDS和AML誘導血液學反應患者的一線治療,有時還可作為通向造血干細胞移植的橋梁。但該治療不能治愈疾病,反應有限,治療失敗后的預后較差[35-36]。因此,出現(xiàn)了第二代去甲基化藥物瓜地西坦(Guadecitabine,SGI-110),旨在克服地西他濱和阿扎胞苷的不穩(wěn)定性,改善藥效學、臨床療效和安全性。
瓜地西坦是一種新型的地西他濱類似物,具有皮下注射給藥、較低劑量時DNA去甲基化作用較強及骨髓抑制程度較輕等潛在優(yōu)勢。一項關(guān)于對70歲以上TN-AML患者進行基于瓜地西坦方案治療的隨機II期試驗,比較單藥瓜地西坦5 d(SGI5)或10 d(SGI10)、SGI5聯(lián)合伊達比星(SGI5+IDA)、SGI5聯(lián)合克拉立濱(SGI5+CLAD)的療效,共34例患者,中位年齡為75歲(70~84歲),中位隨訪時間11.6個月。結(jié)果顯示,總ORR為53%,SGI5組ORR為38%,SGI10組ORR為67%,SGI5+IDA組ORR為100%,SGI5+CLAD組ORR為11%,中位緩解期為7.4個月;4周的死亡率為3%,中位OS為13.1個月[37]。
一項關(guān)于治療初診AML患者的多中心、隨機、I/II期試驗,有107例患者接受瓜地西坦治療(NCT01261312),中位年齡77歲(62~92歲),其中54例患者參加了5 d的計劃(26例服用瓜地西坦60 mg/m2和28例服用90 mg/m2),53例患者被分配到10 d的計劃(60 mg/m2)中,中位隨訪953 d。結(jié)果5 d方案60 mg/m2組CR率為54%(95%CI:32.8%~74.4%),5 d方案90 mg/m2組CR率為59%(95%CI:38.8%~77.6%),10 d方案組CR率為50%(95%CI:35.8%~64.2%),表明不同劑量組的CR率無顯著差異,且耐受性良好,并且毒性是可以耐受的[38]。
眾所周知,雄激素可以促進造血合成,臨床上主要用于治療再生障礙性貧血,有報道,雄激素可以阻斷AML細胞的增殖和啟動分化。一項多中心的III期隨機研究中,調(diào)查了60歲或60歲以上AML患者的維持治療中加入雄激素(炔諾酮)的生存益處,患者被隨機分成2組,在誘導治療和6個療程的常規(guī)化療與甲氨蝶呤和巰基嘌呤交替使用后,接受炔諾酮或不接受炔諾酮,維持治療2年。結(jié)果顯示,與未接受雄激素治療的患者相比,炔諾酮改善了5年P(guān)FS(31.2%vs.16.2%)、EFS(21.5%vs.12.9%)和OS率(26.3%vs.17.2%),說明雄激素的維持治療可以延長緩解時間和提高老年AML患者的存活率[39]。
AML是一種高度異質(zhì)的血液惡性腫瘤疾病,大多數(shù)患者在確診后1年內(nèi)死亡。老年AML患者的治療一直是臨床上的難題,患者的總體預后通常較年輕患者差,在治療選擇方面需要更加全面地考量。然而,隨著新藥的出現(xiàn),特別是靶向藥物,老年患者將會有更多的治療選擇,提高AML患者的生存率。