脂蛋白(a)遺傳學(xué)與心血管疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

石惠薇 劉碩霖 熱娜提·肉孜 吳娜瓊

脂蛋白a[Lp(a)]是目前血脂領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。 無(wú)論流行病學(xué)研究，還是孟德?tīng)栯S機(jī)試驗(yàn)均證實(shí)Lp(a)升高與心血管疾病密切相關(guān)，如心肌梗死、外周動(dòng)脈粥樣硬化以及主動(dòng)脈瓣狹窄等。 2009 年Kamstrup 等[1]利用孟德?tīng)栯S機(jī)化研究證實(shí)Lp(a)水平升高是心血管疾病的病因之一，引起研究者對(duì)Lp(a)的濃厚興趣。 Erqou 等[2]從遺傳學(xué)角度揭示了Lp(a)與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)呈連續(xù)相關(guān)，Clarke 等[3]在2 100 個(gè)心血管疾病的候選基因中發(fā)現(xiàn)LPA 基因的變異是最強(qiáng)的心血管遺傳危險(xiǎn)因素。 因此Lp(a)在心血管疾病中的病因性作用成為了研究熱點(diǎn)。 本綜述將重點(diǎn)從遺傳學(xué)角度來(lái)闡述Lp(a)的相關(guān)研究進(jìn)展。

1.脂蛋白(a)血漿濃度與Apo(a)遺傳學(xué)

Lp(a)復(fù)合物由與纖溶酶原(PLG)同源的高分子量糖蛋白Apo(a)亞型和LDL 樣顆粒形成二硫鍵共價(jià)結(jié)合構(gòu)成，是一種具有apo(a)基團(tuán)的低密度脂蛋白樣蛋白，而且血漿Lp(a)濃度大部分是由LPA 基因決定，這在揭示Lp(a)與心血管疾病的因果關(guān)系中起關(guān)鍵作用[3]。 血漿Lp(a)水平的個(gè)體差異很大，健康個(gè)體中Lp(a)濃度從＜0.1 mg/dL 到＞200 mg/dL 不等，跨度超過(guò)1 000 倍[4]。 人群中，Apo(a)蛋白大小存在廣泛的異質(zhì)性，有超過(guò)40 種不同的異構(gòu)體，在個(gè)體內(nèi)，80%以上的個(gè)體攜帶2 種不同大小的載脂蛋白(a)亞型，血漿Lp(a)水平由每個(gè)異構(gòu)體中Apo(a)大小確定，而其大小是由KIV-2 拷貝數(shù)變異決定，且KIV-2 的拷貝數(shù)與血漿Lp(a)濃度成負(fù)相關(guān)[5]。 在中國(guó)人群中，目前尚無(wú)大樣本的基因檢測(cè)來(lái)闡述LPA 基因變異及相應(yīng)的Lp(a)血漿濃度變化規(guī)律，仍有待于進(jìn)一步研究。

要了解Lp(a)的遺傳學(xué)，首先必須了解LPA 基因結(jié)構(gòu)以及這種結(jié)構(gòu)在進(jìn)化過(guò)程中是如何發(fā)展的。 在靈長(zhǎng)類動(dòng)物進(jìn)化過(guò)程中，LPA 基因通過(guò)從纖溶酶原(PLG)基因的復(fù)制和重塑進(jìn)化而來(lái)。 PLG 包含一個(gè)蛋白酶結(jié)構(gòu)域和五種類型的kringle 結(jié)構(gòu)域，稱為KI 到KV。 人類LPA 基因進(jìn)化過(guò)程中，KI 到KIII 已經(jīng)丟失，只存在KIV，KV 和蛋白酶結(jié)構(gòu)域，因LPA 基因關(guān)鍵殘基突變，LPA 中的蛋白酶結(jié)構(gòu)域發(fā)生改變而失去纖溶酶活性[6]。 LPA 基因位點(diǎn)最具特殊性的是KIV，它通過(guò)突變擴(kuò)展成10 種不同的類型(KIV 類型1-10)，其中KIV-2 以多個(gè)拷貝的形式存在，拷貝數(shù)從2 ～40 個(gè)范圍內(nèi)不等。 每個(gè)重復(fù)序列的大小為5.6kB，很少有個(gè)體在其基因組中有兩個(gè)拷貝數(shù)相同的等位基因，由此產(chǎn)生了高度多態(tài)性和信息豐富的拷貝數(shù)變異(CNV)，導(dǎo)致大多數(shù)群體中雜合度超過(guò)95%[4]。 KIV-2 拷貝數(shù)變異進(jìn)一步轉(zhuǎn)錄翻譯成Apo(a)亞型，其多態(tài)性的發(fā)現(xiàn)驗(yàn)證了LPA 能夠通過(guò)關(guān)聯(lián)和同胞連鎖研究確定為決定Lp(a)水平的主要因素，而且大約70%～90%的Lp(a)水平變異可以用LPA 位點(diǎn)來(lái)解釋。

研究中還觀察到相同大小的apo(a)異構(gòu)體在濃度上差別很大，這表明LPA 基因中的KIV-2 拷貝數(shù)變異并不是Lp(a)水平變異的唯一原因，事實(shí)上LPA 基因中的rs10455872和rs3798220 單核苷酸多態(tài)性(SNPs)均與高冠心病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(25%和8% structure)。 孟德?tīng)栯S機(jī)研究發(fā)現(xiàn)最主要的SNP 是LPA rs10455872，其解釋了白種人群28%的Lp(a)血漿濃度變化[7]。 目前為止，LPA KIV-2 拷貝數(shù)和LPA rs10455872 SNP 是在大型孟德?tīng)栯S機(jī)研究中最好的基因工具。 盡管KIV-2 拷貝數(shù)＞40 以及LPA rs10455872 非攜帶者均提示Lp(a)低濃度，但相對(duì)于中等或低KIV-2 拷貝數(shù)而言，rs10455872 雜合性和純合子型者其血漿Lp(a)濃度分布顯著不同。

2.脂蛋白(a)的生理功能及作用機(jī)制

Lp(a)的生理功能尚不清楚，但可以確定的是Lp(a)的生理功能恰好能解釋其致病性。 Lp(a)定量攜帶LDL-C，具有LDL-C 的所有致動(dòng)脈粥樣硬化成分。 已知Apo(a)和PLG之間具有高度同源性，這提示Lp(a)或許能同時(shí)參與膽固醇運(yùn)輸系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)，并能調(diào)節(jié)血液凝固和纖溶系統(tǒng)的平衡。 體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明Lp(a)確實(shí)能通過(guò)一些步驟干擾凝血/纖溶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其通過(guò)組織型PLG 激活劑(t-PA)抑制鏈激酶和尿激酶介導(dǎo)的PLG 激活，并與PLG 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合細(xì)胞受體以及增強(qiáng)PLG 激活抑制劑PAI-1 的活性[5]。 KIV-8 和KIV-10 中的Apo(a)賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)介導(dǎo)與纖維蛋白/纖維蛋白原的結(jié)合，這種結(jié)合使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中膽固醇沉積以及斑塊表面纖溶作用受到抑制，有明確證據(jù)表明，Lp(a)可以干擾許多關(guān)鍵的凝血/纖溶反應(yīng)，并沉積在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中[8]。

Lp(a)致動(dòng)脈粥樣硬化特性還可通過(guò)其結(jié)合運(yùn)輸血漿中促發(fā)炎癥的氧化磷脂得到解釋，一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)觀察到氧化磷脂(OxPls)與Apo(a)的KV10 通過(guò)賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合[9]，但這種作用只能在人體觀察到。 Kamstrup 等[10]最近發(fā)現(xiàn)血漿中基因決定的OxPl-apoB 和OxPl-Apo(a)水平增加一倍與主動(dòng)脈狹窄風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(OR 值分別為1.18 和1.09)。OxPl 與Lp(a)結(jié)合的能力優(yōu)于LDL，且與心血管事件相關(guān)。在獨(dú)立研究中，OxPL 上調(diào)炎癥基因，并誘導(dǎo)IL-8 和單核細(xì)胞趨化蛋白-1 的釋放[11]。 單核細(xì)胞趨化蛋白-1 生理環(huán)境下存在于Lp(a)上，因此可能促進(jìn)Lp(a)進(jìn)入血管壁。 最后，Apo(a)含有賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)，使其能夠與裸露的內(nèi)皮表面緊密結(jié)合，進(jìn)入內(nèi)膜下腔或主動(dòng)脈瓣小葉并積聚，從而導(dǎo)致炎癥。因此在人體內(nèi)，Lp(a)是OxPLs 的重要攜帶者，充當(dāng)促進(jìn)炎癥反應(yīng)的生物活性脂質(zhì)的角色，也被認(rèn)為是Lp(a)預(yù)測(cè)心血管疾病的生物標(biāo)志物。 總之，Lp(a)的遺傳特性決定了它具有致動(dòng)脈粥樣硬化、促炎癥和抗纖溶的特征(圖1)。

圖1 Lp(a)的促動(dòng)脈粥樣硬化、促炎和抗纖溶作用圖 Lp(a)由apoB-100 與Apo(a)共價(jià)結(jié)合而成，Apo(a)來(lái)源于Kringle IV(KIV)和KV。 Apo(a)包含10 個(gè)KIV 重復(fù)序列亞型，由1 個(gè)KIV1、多個(gè)KIV2、KIV3-10 各1 個(gè)、1 個(gè)KV 和一個(gè)非活性蛋白酶樣區(qū)(P)組成。 氧化磷脂(OxPL)與Apo(a)共價(jià)結(jié)合

3.脂蛋白(a)遺傳學(xué)特性與心血管疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

隨著人們對(duì)Lp(a)研究的深入，其與心血管疾病的病因?qū)W研究逐漸成為熱點(diǎn)。 遺傳學(xué)研究表明由遺傳學(xué)特性決定的血漿Lp(a)水平與心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性，包括缺血性心臟病，外周血管疾病，主動(dòng)脈瓣疾病及家族性高膽固醇血癥等[1，12-14]。 目前尚無(wú)Lp(a)正常范圍的統(tǒng)一界值，2016 加拿大心血管協(xié)會(huì)血脂異常管理指南推薦Lp(a)＜30 mg/dL(＜45 nmol/L)為理想水平，可以忽略Lp(a)相關(guān)的CVD 與CVAD 風(fēng)險(xiǎn)[15]。 歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)提出Lp (a)＜50 mg/dL 作為最佳控制目標(biāo)。 但是2019 年美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)(NLA)建議Lp(a)測(cè)量應(yīng)使用免疫化學(xué)分析方法進(jìn)行，其根據(jù)世界衛(wèi)生組織/國(guó)際臨床化學(xué)和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)(WHO/IFCCLM)二級(jí)參考材料進(jìn)行校準(zhǔn)，并以nmol/L 報(bào)告[16]。 這是因?yàn)長(zhǎng)p(a)在人群中存在分子量不同的異構(gòu)體，用mg/dL 報(bào)告Lp(a)值會(huì)有偏差。

Zekavat 等[17]在新近研究中對(duì)8 392 例來(lái)自歐洲和非洲的個(gè)體進(jìn)行了全基因組測(cè)序，以發(fā)現(xiàn)和解釋與Lp(a)相關(guān)的單核苷酸變異和拷貝數(shù)變異。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，常見(jiàn)的與Lp(a)膽固醇相關(guān)的rs12740374 是分揀蛋白1(SORT1)的表達(dá)數(shù)量性狀(eQTL)，與LDL-C 無(wú)關(guān)。 所觀察到的罕見(jiàn)非編碼變異聚集體的關(guān)聯(lián)在很大程度上可以用LPA 結(jié)構(gòu)變異來(lái)解釋，即LPA kringle IV2 (KIV2)拷貝數(shù)。 同時(shí)發(fā)現(xiàn)LPA 風(fēng)險(xiǎn)基因型與直接測(cè)量的Lp(a)相比，具有更高的發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，并且與非裔美國(guó)人亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的測(cè)量顯著相關(guān)。

(1)心肌梗死和缺血性心臟病 Kamstrup 等[1]于2009年利用孟德?tīng)栯S機(jī)化方法來(lái)評(píng)估Lp(a)與CVD 的因果關(guān)系，發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)決定的Lp(a)水平升高增加MI 的風(fēng)險(xiǎn)。 KIV2拷貝數(shù)位于第一分位(6-30KIV2 拷貝數(shù))對(duì)應(yīng)的血漿Lp(a)水平是第四分位(41-99 KIV2 拷貝數(shù))的兩倍，其引起MI 的HR 值為1.22(95%CI:1.09 ～1.37)。 同年，Clarke 等[3]確定了兩個(gè)LPA SNPs(rs10455872 與rs3798220)，均與Lp(a)水平升高和CHD 風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。 攜帶rs10455872 患者發(fā)生CHD 的OR 值為1.70(95%CI: 1.49 ～1.95)；而攜帶rs3798220 者 發(fā) 生CHD 的OR 值 為1.92(95%CI: 1.48 ～1.49)[3]。 由于遺傳學(xué)研究通常免于回歸稀釋偏差，混淆或反向因果關(guān)系[18]，因而上述研究加強(qiáng)了該論證，即Lp(a)水平可能與CHD 有因果聯(lián)系(圖2)。 Lp(a)濃度的翻倍使得應(yīng)用LPA KIV-2 拷貝數(shù)進(jìn)行MI 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的HR 值增加15%(95%CI:11%～20%)；同時(shí)使得應(yīng)用LPA rs10455872 SNP 進(jìn)行MI 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的HR 值增加10%(6%～13%)。 Enas等[19]在最新發(fā)表的INTER-HEART 研究中納入來(lái)自52 個(gè)國(guó)家非致死性AMI 共15 152 例，應(yīng)用Lp(a)來(lái)評(píng)估南亞不同種族人群發(fā)生AMI 的風(fēng)險(xiǎn)。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究結(jié)果存在顯著種族差異。 中國(guó)人的Lp(a)水平最低，非洲人的Lp(a)水平最高。 南亞人是第二高。 而且，高Lp(a) (＞50 mg/dL)者AMI的風(fēng)險(xiǎn)增加了48%。 但是高Lp(a)沒(méi)有增加非洲人和阿拉伯人患AMI 的風(fēng)險(xiǎn)，這兩類人都是最小的群體。 當(dāng)排除非洲和阿拉伯人兩組后對(duì)數(shù)據(jù)重新分析時(shí)，其余高Lp(a)者AMI風(fēng)險(xiǎn)增加到58%。 由此可見(jiàn)Lp(a)在增加AMI 風(fēng)險(xiǎn)方面存在顯著的種族差異。

圖2 Lp(a)遺傳學(xué)與心血管疾病之間的相關(guān)性孟德?tīng)栯S機(jī)等研究證實(shí)KIV 低拷貝數(shù)(11-22個(gè))以及LPA 基因rs10455872 攜帶者均與高Lp(a)水平相關(guān)，同時(shí)增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)

總之，現(xiàn)有許多遺傳學(xué)證據(jù)表明高Lp(a)濃度導(dǎo)致MI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。 最近一項(xiàng)研究分析了歐洲七個(gè)前瞻性隊(duì)列，共56 804 例入選(最高隨訪24 年)[20]，發(fā)現(xiàn)Lp(a)水平存在地區(qū)差異并證實(shí)Lp(a)升高會(huì)增加主要冠狀動(dòng)脈事件(MCE)的風(fēng)險(xiǎn)。 在經(jīng)年齡，性別和CVD 危險(xiǎn)因素調(diào)整的分析中，Lp(a)水平≥90th 百分位數(shù)(對(duì)應(yīng)于水平≥43.5 mg/dL)患者未來(lái)MCE 風(fēng)險(xiǎn)最高，HR 為1.49(95%CI:1.29 ～1.73)。 隊(duì)列分析中，非裔美國(guó)人發(fā)生CVD 事件的HR 為1.35(95%CI:1.06 ～1.74)，白種人為1.27(95%CI:1.10 ～1.47)，這兩大人群Lp(a)水平分別在最高與最低的五分位相[20]。 最近，來(lái)自巴基斯坦的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)研究(PROMIS)中，Saleheen 等[21]發(fā)現(xiàn)，更小的Apo(a)亞型大小和Lp(a)血漿濃度增加均與CHD 相關(guān)。 在該人群中，Lp(a)濃度中每增加一標(biāo)準(zhǔn)差(根據(jù)LPA KIV2 復(fù)制數(shù)和常規(guī)脂質(zhì)調(diào)整的數(shù)據(jù))，其發(fā)生MI 的OR 值為1.10(95%CI:1.05 ～1.14， P＜0.0001)。

(2)外周血管動(dòng)脈粥樣硬化 哥本哈根缺血性心臟病研究、哥本哈根頸動(dòng)脈卒中以及哥本哈根心臟研究把Lp(a)濃度分成三組，發(fā)現(xiàn)第三分位發(fā)生頸動(dòng)脈及股動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)比第一分位高[22]，KIV-2 拷貝數(shù)結(jié)果類似，對(duì)應(yīng)的OR值分別為1.7(95%CI:1.2～2.5)和1.6(95%CI:1.3 ～2.0)。在InCHIANTI 研究中，對(duì)1 002 例60 歲以上人群進(jìn)行一項(xiàng)隨訪超過(guò)6 年的踝臂指數(shù)評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高Lp(a)是下肢外周動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)因素[11]。

(3)鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄 血漿高Lp(a)濃度是造成鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄最強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。 2013 年，Thanassouis 等發(fā)現(xiàn)LPA rs10455872 SNP 是MI 和CHD 的高危因素，同時(shí)也是主動(dòng)脈瓣鈣化和狹窄的最強(qiáng)的基因致病危險(xiǎn)因素[23]，該LPA SNP 對(duì)主動(dòng)脈瓣鈣化的HR 值為2.05(95%CI:1.63～2.57)。 在前瞻性分析中，該LPA SNP 每個(gè)等位基因?qū)χ鲃?dòng)脈瓣狹窄的HR 值為1.68(95%CI:1.32 ～2.15)，在瑞典和丹麥總體人群隊(duì)列中為1.60(95%CI:1.12～2.28)。

哥本哈根市心臟研究發(fā)現(xiàn)高Lp(a)濃度增加主動(dòng)脈瓣狹窄風(fēng)險(xiǎn)[24]。 進(jìn)行多變量調(diào)整后，相比Lp(a)濃度＜5 mg/dL，Lp(a)濃度為5～19 mg/dL 時(shí)主動(dòng)脈瓣狹窄發(fā)生的HR 值為1.2(95% CI:0.8 ～1.7)，Lp(a)濃度為20 ～64 mg/dL 時(shí)HR 值為1.6(95%CI:1.1～2.4)，Lp(a)濃度為65～90 mg/dL時(shí)HR 值為2.0(95%CI:1.6 ～2.8)，Lp(a)濃度高于90 mg/dL 時(shí)HR 值為2.9(95%CI:1.8～4.9)。 更多研究也證實(shí)，高Lp(a)水平是主動(dòng)脈瓣鈣化，主動(dòng)脈瓣狹窄以及主動(dòng)脈瓣狹窄進(jìn)展的強(qiáng)致病風(fēng)險(xiǎn)因素[25]，在白人和亞洲人中該結(jié)論也得到證實(shí)。

(4)家族性高膽固醇血癥 早期研究表明在雜合或純合型家族性高膽固醇血癥(FH)患者中，除了LDL-C 水平，Lp(a)濃度也很高，但其機(jī)制至今不明。 一項(xiàng)在雜合FH 個(gè)體中進(jìn)行的研究[26]發(fā)現(xiàn)，使用PCSK9 抑制劑后Lp(a)水平顯著下降25%～30%，這表明Lp(a)至少也有一部分是由LDL受體(LDLR)分解代謝的，可以猜測(cè)當(dāng)FH 患者的LDLR 存在缺陷時(shí)，其血漿LDL 和Lp(a)水平都會(huì)增加。

一項(xiàng)哥本哈根一般人口前瞻性隊(duì)列研究[14]對(duì)46 200 名參與者進(jìn)行Lp(a)測(cè)量并對(duì)家族性高膽固醇血癥突變(FH)進(jìn)行基因分型，得出診斷為FH 患者的Lp(a)濃度比非FH患者高39%～58%，而且1/4 的患者因?yàn)楦咚絃p(a)而得到診斷，這可由Lp(a)含有LDL-C 成分從而有助于診斷FH得到解釋。 另外LPA 危險(xiǎn)基因型在FH 患者中更常見(jiàn)。 當(dāng)用DLCN 標(biāo)準(zhǔn)診斷FH 時(shí)，疑似或明確為FH 患者的LPA 基因KIV-2 拷貝數(shù)(與Lp(a)濃度成反比)比不可能診斷為FH患者的更低(P＜0.0001)，LPA rs10455872 SNP(與高Lp(a)濃度有關(guān))在可能(P＝0.00012)、很可能(P≤0.001)以及確診(P＝0.21)為FH 患者中都比在不可能為FH 患者中更常見(jiàn)。 這也就不難理解此前歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)(EAS)提出對(duì)所有疑似臨床FH 患者進(jìn)行高Lp(a)濃度的篩查[27]。但是值得注意的是，由LPA 基因變異引起的Lp(a)濃度升高不是單基因形式，而是由LDLR、ApoB 和PCSK9 突變引起的多基因形式的FH[14]。

Gudbjartsson 等[28]在最新公布的一項(xiàng)病例對(duì)照研究中納入了143 087 例冰島人群，包括17 715 例CAD 和8 734 例2型糖尿患者群。 整體人群中具有Lp(a)nmol/L 濃度，KIV-2拷貝數(shù)及SNP G4 925 A，LPA 的剪接變異(如rs140570886，rs184278183，rs10455872 等)等信息。 研究發(fā)現(xiàn)Lp(a)nmol/L 濃度呈濃度依賴性與CAD 風(fēng)險(xiǎn)，外周血管病，主動(dòng)脈瓣狹窄，心力衰竭以及壽命具有相關(guān)性。 Lp(a)nmol/L 濃度全面解釋Lp(a)與CAD 的相關(guān)性。 功能缺失型突變的純合子型所致Lp(a)的低濃度或缺如與2 型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加之間具有相關(guān)性。 nmol/L 濃度是Lp(a)影響心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的主要因素。 低Lp(a)濃度(處于最底10%)會(huì)增加2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。 該研究還發(fā)現(xiàn)在Lp(a)濃度最高的20%人群中，藥物降低Lp(a)濃度可降低CAD 風(fēng)險(xiǎn)，但不增加2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，自1987 年成功測(cè)序編碼Lp(a)中Apo(a)的LPA 基因以來(lái)，有關(guān)Lp(a)的遺傳學(xué)研究得以廣泛開(kāi)展。 目前已知Lp(a)的生理功能是致動(dòng)脈粥樣硬化、促炎癥和抗纖溶等作用。 新近一系列基因證據(jù)表明Lp(a)水平是多種心血管疾病的直接致病因素，同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)，基于遺傳學(xué)研究的新證據(jù)也提示有關(guān)Lp(a)與多種心血管疾病相關(guān)性仍存在諸多需深入探索的領(lǐng)域，如實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ筒蛔?，缺乏全球?biāo)準(zhǔn)化的Lp(a)檢測(cè)，以及對(duì)當(dāng)前藥物治療Lp(a)的機(jī)制理解不足等。 未來(lái)針對(duì)Lp(a)的基礎(chǔ)、機(jī)制、臨床前和臨床研究仍需開(kāi)展大量深入研究以更好地了解Lp(a)的病理生理學(xué)以及更好地服務(wù)于臨床診斷和實(shí)現(xiàn)治療方面的突破。