宋奇翔 王黎陽 薛 蔚

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)是中老年男性的常見疾病之一，其所導(dǎo)致的下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms, LUTS)不容忽視。解除梗阻、挽救膀胱功能、恢復(fù)排尿通暢是BPH治療的主要目的。從經(jīng)典的開放性單純前列腺切除術(shù)，到前列腺電切術(shù)，再到物理能量平臺微創(chuàng)治療，BPH的診治技術(shù)在一代又一代泌尿外科同仁的不懈努力下百花齊放。作為中國醫(yī)療發(fā)展的“領(lǐng)頭羊”，上海在BPH診治的創(chuàng)新中更是作出了卓越的貢獻(xiàn)。本文回顧上海近十年BPH診治的發(fā)展歷程，并展望未來的新理念與新技術(shù)。

1 回首十年：風(fēng)雨砥礪，歲月如歌

緊跟世界步伐，引領(lǐng)全國發(fā)展。隨著激光能量科技的日新月異，特性不同的3種激光——鈥激光、綠激光和銩激光在不同體積的前列腺切割中展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢。諸多學(xué)者在手術(shù)技術(shù)創(chuàng)新和臨床療效探索方面作出了巨大的貢獻(xiàn)，譜寫了泌尿外科微創(chuàng)治療的新篇章。

1.1 鈥激光BPH微創(chuàng)手術(shù) 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院王忠團(tuán)隊(duì)在傳統(tǒng)三葉法鈥激光前列腺剜除術(shù)(holmium laser enucleation of prostate，HoLEP)的基礎(chǔ)上提出了“6點(diǎn)隧道法”，縮短了HoLEP手術(shù)的學(xué)習(xí)曲線，減少了術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[1]。在此基礎(chǔ)上，應(yīng)用保留性功能的創(chuàng)新性術(shù)式，充分保護(hù)勃起神經(jīng)，以提高患者術(shù)后性生活質(zhì)量。2017年，海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(又稱上海長海醫(yī)院)高小峰教授團(tuán)隊(duì)提出“兩點(diǎn)一線一面”的HoLEP手術(shù)原則，形成了一套可復(fù)制、易推廣的教學(xué)理論體系[2]。該原則并非是 HoLEP的又一種手術(shù)方法或者流程步驟，而是總結(jié)出了貫穿于一臺理想的HoLEP手術(shù)所須遵循的基本原則；在臨床實(shí)踐中，該原則下開展的HoLEP手術(shù)具有剜除效率高、術(shù)中出血少、術(shù)后恢復(fù)迅速和排尿功能改善顯著且持久的優(yōu)勢。除此之外，來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院(簡稱仁濟(jì)醫(yī)院)團(tuán)隊(duì)的研究[3-5]結(jié)果表明，正在服用雙重抗血小板治療的和(或)經(jīng)歷二次手術(shù)的BPH患者應(yīng)用HoLEP治療仍具有較好的安全性和有效性。該團(tuán)隊(duì)自2017年起，已全面將HoLEP作為日間手術(shù)常規(guī)開展，患者平均住院天數(shù)1～2 d。在與傳統(tǒng)住院手術(shù)的對比研究[5-6]中發(fā)現(xiàn)，日間HoLEP手術(shù)在確保療效的前提下，并不會增加并發(fā)癥的發(fā)生，同時還極大地縮短了患者的手術(shù)等待時間，減少了醫(yī)療負(fù)擔(dān)，顯著優(yōu)化了醫(yī)療資源配置。

1.2 綠激光BPH微創(chuàng)手術(shù) 綠激光的應(yīng)用是手術(shù)治療BPH的又一利器。上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院于2004年開始將綠激光應(yīng)用于選擇性前列腺汽化術(shù)(photoselective vaporization of the prostate, PVP)，在完成隨訪的124例行綠激光PVP的患者中，主觀和客觀評估指標(biāo)均獲得了持久、穩(wěn)定的改善，且針對高齡、高危患者，綠激光PVP具有更加顯著的優(yōu)勢[7]。上述結(jié)果也得到了海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院團(tuán)隊(duì)的研究[8]證實(shí)，認(rèn)為綠激光PVP是一種效率高、出血少、易掌握的手術(shù)方式。隨后，仁濟(jì)醫(yī)院黃翼然團(tuán)隊(duì)在2013年針對患有心血管疾病且長期服用抗凝藥物的高危BPH患者開展了微創(chuàng)PVP，發(fā)現(xiàn)在不停用抗凝藥的情況下，該術(shù)式仍具有術(shù)中出血少、安全性高、療效佳的特點(diǎn)[9]。該團(tuán)隊(duì)的進(jìn)一步研究[10]發(fā)現(xiàn)，對腺體>80 g的高齡、高?；颊叻謩e采用120 W和180 W的PVP術(shù)中能量，后者可顯著縮短手術(shù)時間和導(dǎo)尿管留置時間。基于上述優(yōu)勢，仁濟(jì)醫(yī)院于2014年率先在國內(nèi)開展PVP日間手術(shù)，并在隨訪研究中證實(shí)了其具有療效佳、安全性高、醫(yī)療費(fèi)用低的優(yōu)點(diǎn)[6,11]。

1.3 銩激光BPH微創(chuàng)手術(shù) 在銩激光的應(yīng)用方面，上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院夏術(shù)階團(tuán)隊(duì)于2004年首次將銩激光應(yīng)用于BPH的外科治療中，領(lǐng)先于國外首創(chuàng)了經(jīng)尿道銩激光“剝橘”式前列腺切除術(shù)[12-13]。尤其在大體積前列腺(>80 mL)患者的銩激光前列腺剜切方面積累了豐富的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)，顯著提高了BPH手術(shù)的成功率和安全性，減少了前列腺創(chuàng)面損傷，降低了BPH復(fù)發(fā)率。同時，該團(tuán)隊(duì)將銩激光物理學(xué)特性與前列腺解剖學(xué)特點(diǎn)相結(jié)合，精準(zhǔn)保護(hù)尿道括約肌和勃起神經(jīng)，解決了BPH術(shù)后尿失禁和勃起功能障礙等臨床難題。該技術(shù)已在國際頂級泌尿外科期刊EuropeanUrology上發(fā)表[14]，并被寫入歐洲泌尿外科指南和國際泌尿外科權(quán)威巨著(CampbellWalshUrology和Smith’sTextbookofEndourology)；同時獲2020年國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎二等獎、2010年上海市科學(xué)技術(shù)獎一等獎和2012年華夏醫(yī)學(xué)科技獎一等獎等榮譽(yù)。

1.4 其他BPH微創(chuàng)術(shù)式 泌尿外科同仁除在上述激光微創(chuàng)技術(shù)的探索、創(chuàng)新與突破外，同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院于2011年對前列腺體積>60 mL的BPH患者行雙極電切手術(shù)，發(fā)現(xiàn)其安全性高于單極電切[15]。進(jìn)而，該團(tuán)隊(duì)于2014年初步嘗試使用紐扣電極行前列腺剜切術(shù)，結(jié)合傳統(tǒng)切除術(shù)，創(chuàng)建了經(jīng)尿道“懸掛式”前列腺剜切術(shù)，因其兼具剜除和切除的優(yōu)點(diǎn)，具有術(shù)中出血少、手術(shù)視野清晰、腺體切除多、安全易操作、療效佳的優(yōu)點(diǎn)[16]。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院于2014年開始實(shí)施機(jī)器人輔助腹腔鏡單純前列腺切除術(shù)(robot-assisted laparoscopic simple prostatectomy, RALSP)，通過回顧性分析經(jīng)該術(shù)式治療的患者隊(duì)列資料發(fā)現(xiàn)，其具有腺體切除徹底、創(chuàng)傷小、術(shù)中出血量少、術(shù)后恢復(fù)快的優(yōu)勢，尤其是用于治療前列腺體積>180 mL的BPH患者具有較高的安全性[17]。

1.5 BPH的科學(xué)研究 在LUTS或BPH的臨床、基礎(chǔ)研究和科普推廣方面，由長海醫(yī)院和仁濟(jì)醫(yī)院共同牽頭，開展了中國前列腺梗阻性疾病課題組(Prostatic Obstruction Investigation Team, POInT)系列研究項(xiàng)目。該項(xiàng)目針對45歲以上的中國BPH患者進(jìn)行了橫斷面調(diào)查和回顧性分析，探索納入BPH患者的LUTS特點(diǎn)及其與全身合并疾病的相關(guān)性，對BPH術(shù)后患者進(jìn)行長期隨訪，了解癥狀的改善及其并發(fā)癥的發(fā)生情況，探索影響因素[18]。此外，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院探索了單核苷酸多態(tài)性對BPH患者藥物治療效果的預(yù)測準(zhǔn)確度，并完成了上海市科學(xué)技術(shù)委員會國際合作項(xiàng)目。在LUTS或BPH患者的科普教育方面，上海長海醫(yī)院團(tuán)隊(duì)編寫的《前列腺疾病100問》于2015年榮獲國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(科普類)，并以此為基礎(chǔ)，深入社區(qū)進(jìn)行科普宣講，將相關(guān)技術(shù)和先進(jìn)理念推廣應(yīng)用至30多個省市的300多家基層單位，以惠及廣大民眾。

2 展望未來：繼往開來，再攀新高

2.1 診療理念創(chuàng)新 BPH的治療將不再以器官為核心，而是將泌尿系統(tǒng)看作一個功能整體，同時兼顧泌尿系統(tǒng)以外的全身臟器功能，統(tǒng)籌兼顧，綜合治療。由此形成了男性LUTS診療的“3B”思維，即“beyond prostate(超越器官限制)”“beyond surgery(超越手術(shù)方式限制)”“beyond urology(超越泌尿系統(tǒng)限制)”。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，LUTS是一種老年慢性疾病，與高血壓、糖尿病和心血管疾病等占據(jù)同等重要的地位，且全身慢性病與LUTS的發(fā)生和衍變之間有著密切的聯(lián)系。例如，夜尿作為中老年男性患者的一種常見癥狀，除了BPH相關(guān)的診療思路，還應(yīng)考慮血管系統(tǒng)(充血性心力衰竭、外周性水腫)、內(nèi)分泌系統(tǒng)(糖尿病、抗利尿激素分泌異常、雌激素缺乏)、神經(jīng)系統(tǒng)(不寧腿綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病)、睡眠障礙(失眠癥、原發(fā)性睡眠呼吸暫停綜合征)、精神心理(原發(fā)性煩渴、抑郁癥、慢性疼痛綜合征)等因素[19]。因此，建立中老年男性LUTS患者的多學(xué)科會診機(jī)制，通過交叉融合、學(xué)科互補(bǔ)為患者制訂個體化、整體化的治療方案應(yīng)是未來的發(fā)展趨勢。

2.2 功能評估創(chuàng)新 盡管尿動力學(xué)檢查仍然是客觀評價(jià)下尿路功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于需要經(jīng)尿道放置測壓導(dǎo)管，一方面可能造成患者的不適感，影響測壓結(jié)果；另一方面可能造成人為梗阻，產(chǎn)生贗像。隨著微型傳感器、無線電子科技和材料學(xué)的不斷發(fā)展，未來的功能學(xué)評估應(yīng)更加趨于舒適、無創(chuàng)、便捷和精準(zhǔn)。國外學(xué)者報(bào)道了1例膀胱測壓，該病例經(jīng)尿道植入類似1分硬幣大小的無線微型傳感器案例，通過與體外放置的壓力感知設(shè)備進(jìn)行無線連接，監(jiān)測膀胱內(nèi)壓力的動態(tài)變化。在動物實(shí)驗(yàn)中，該方法能精確地測量數(shù)小時內(nèi)膀胱每次儲尿和排尿周期的壓力變化，且無明顯并發(fā)癥發(fā)生，具有較好的可行性[20]；但其臨床應(yīng)用仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3 藥物創(chuàng)新 針對BPH的用藥理念已逐漸由病因治療轉(zhuǎn)為對癥治療，由單藥治療轉(zhuǎn)為聯(lián)合治療。除傳統(tǒng)的α受體阻滯劑和5α還原酶抑制劑外，一大批具有高選擇性或針對新型受體的藥物不斷涌現(xiàn)，并具有較好的臨床應(yīng)用前景。RS-17503和L-771.688是兩種針對α1A受體的超高選擇抑制劑，其對α1A受體的親和力是α1B和α1D受體的30～500倍，因此最大限度地減少了其對心血管的影響。此外，促進(jìn)NO釋放的藥物通過調(diào)節(jié)NO/環(huán)磷酸鳥苷通路，可抑制α受體激動劑所介導(dǎo)的平滑肌收縮，具有改善前列腺梗阻所引起的排尿不暢癥狀的潛力。其他可能的BPH新型藥物還包括西曲瑞克(促黃體生成素釋放激素抑制劑)、艾洛骨化醇(維生素D3激動劑)和速激肽受體調(diào)節(jié)劑等[21]。

2.4 手術(shù)創(chuàng)新 在保證BPH患者療效的同時，更進(jìn)一步減少手術(shù)創(chuàng)傷，最大限度地減少并發(fā)癥發(fā)生，加速術(shù)后康復(fù)，是未來BPH手術(shù)的發(fā)展理念。新型微創(chuàng)治療可大致分為三大類，即機(jī)械性擴(kuò)張、新型能量平臺和前列腺內(nèi)注射治療，這些“新式武器”在部分上海泌尿外科中心已有初步的探索性應(yīng)用，并展現(xiàn)出了一定的優(yōu)越性。

2.4.1 機(jī)械性擴(kuò)張

2.4.1.1 微創(chuàng)前列腺懸擴(kuò)術(shù)(prostatic urethral lift, PUL) 經(jīng)尿道植入金屬前列腺包膜掛鉤，收緊后壓縮前列腺兩側(cè)葉，從而緩解其對尿道的壓迫作用，以改善梗阻癥狀[22-23]。在一項(xiàng)為期5年的前瞻性、多中心、隨機(jī)對照研究中，患者的國際前列腺癥狀評分表(IPSS)評分、生活質(zhì)量和前列腺梗阻影響指數(shù)均獲得了持續(xù)改善，手術(shù)相關(guān)不良事件發(fā)生率低，且均為輕、中度的暫時性事件，術(shù)后5年的性功能未受顯著影響[22]。微創(chuàng)PUL的學(xué)習(xí)曲線短，醫(yī)師一般練習(xí)操作1或2次即能熟悉相關(guān)流程，平均練習(xí)操作5次即可達(dá)到較佳放置水平[23]。

2.4.1.2 鎳鈦合金支架臨時植入術(shù)(temporary implantable nitinol device, TIND) 經(jīng)尿道將支架植入前列腺尿道部，以對前列腺增生葉產(chǎn)生向外的擴(kuò)張力，并于5 d后將其取出，該操作方便易行，在門診局部麻醉下即可完成。研究[24-25]結(jié)果表明，在支架取出后的3、6和3、6、12、24、36個月的隨訪中，患者的客觀指標(biāo)(Qmax)和IPSS評分均獲得了持久而顯著的改善，總體術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為12.5%，且均于術(shù)后早期發(fā)生。

2.4.2 新型能量平臺

2.4.2.1 水蒸氣消融術(shù) 利用水蒸氣直接將熱量傳遞到前列腺移行區(qū)，在不產(chǎn)生溫度梯度的情況下破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，縮小腺體。一項(xiàng)4年的隨機(jī)對照研究[26]結(jié)果表明，患者的IPSS評分和尿流率均得到了穩(wěn)定的改善，僅有4.4%的患者在4年后接受了進(jìn)一步的傳統(tǒng)手術(shù)治療；而患者在接受水蒸氣消融術(shù)治療后，其勃起、射精和性欲均未受到顯著影響。

2.4.2.2 高壓水切割術(shù)(aquablation) 該方法的突出優(yōu)勢為術(shù)中出血少，對周圍組織損傷小，從而大幅減少了尿失禁和逆向射精的發(fā)生。在與傳統(tǒng)經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)的對比中，高壓水切割治療不但在改善IPSS評分方面不遜于經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)，其術(shù)后Clavien-Dindo并發(fā)癥和逆向射精的發(fā)生率均較低[27]。

2.4.2.3 脈沖電磁場療法(pulsed electromagnetic field therapy, PEMF) 其利用放置于患者會陰部的儀器發(fā)送脈沖、短波磁場，對前列腺組織產(chǎn)生非熱力作用。該方法無創(chuàng)，患者在家即可接受治療。但目前PEMF尚未在臨床推廣應(yīng)用。初期研究[28]結(jié)果表明，在連續(xù)治療28 d和4個月時，患者的前列腺體積顯著縮小，IPSS評分顯著改善，且性激素水平和性功能均未見明顯變化。

2.4.3 前列腺內(nèi)注射治療

2.4.3.1 PRX302 PRX302是一種只能被前列腺特異性抗原(PSA)所激活的重組蛋白質(zhì)，其被激活后，可于細(xì)胞膜上形成孔隙，造成細(xì)胞死亡。PRX302僅作用于前列腺組織，具有良好的安全性。臨床研究[29]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PRX302治療1年后患者IPSS評分顯著改善，Qmax良性值維持持久。

2.4.3.2 其他 NX-1207、肉毒桿菌毒素和乙醇都是可選的前列腺內(nèi)注射治療制劑，但其臨床療效仍處于臨床試驗(yàn)階段，優(yōu)越性還有待進(jìn)一步數(shù)據(jù)支持。

3 總 結(jié)

風(fēng)雨數(shù)十載，鑄就新輝煌！在過去，泌尿外科的前輩們?yōu)锽PH診療的發(fā)展鋪下了康莊大道，并指明了正確的發(fā)展方向；在今天，后輩傳承經(jīng)典、繼往開來、勇于創(chuàng)新；在未來，全新的理念、診斷技術(shù)、藥物和微創(chuàng)技術(shù)不斷推廣應(yīng)用，將造福于廣大患者，真正實(shí)現(xiàn)BPH診療的個體化、微創(chuàng)化和精準(zhǔn)化。