余楊，馬穎才

1青海大學(xué)研究生院，西寧810000；2青海省人民醫(yī)院消化內(nèi)科

小腸細(xì)菌過度生長（SIBO）是由小腸內(nèi)細(xì)菌過多引起的伴有一系列胃腸道癥狀的臨床綜合征，包括惡心、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等胃腸道癥狀，嚴(yán)重者會出現(xiàn)體質(zhì)量減輕、貧血、脂溶性維生素缺乏等全身性癥狀［1］。目前SIBO的病因和相關(guān)危險(xiǎn)因素尚不完全清楚。最新的AGA指南［2］認(rèn)為有許多機(jī)制負(fù)責(zé)維持小腸內(nèi)相對無菌的環(huán)境，包括胃酸、胰酶、膽汁酸、小腸動力、回盲瓣及免疫系統(tǒng)等，這些機(jī)制中的任意一個(gè)出現(xiàn)故障都可能會導(dǎo)致細(xì)菌在小腸內(nèi)的過度生長。同時(shí)，最新的研究發(fā)現(xiàn)，SIBO在腸易激綜合征（IBS）、胰腺炎、炎癥性腸?。↖BD）、肝病、肥胖和自閉癥譜系障礙（ASD）患者中均有較高的陽性率，說明這些疾病可能是SIBO的危險(xiǎn)因素。現(xiàn)將小腸細(xì)菌過度生長的病因及危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展情況作一綜述。

1 SIBO的病因

在健康成人中，有一些內(nèi)部因素和外部因素會防止細(xì)菌在小腸中過度生長。內(nèi)部因素包括：①機(jī)體分泌的胃酸、胰液和膽汁具有抗菌作用；②協(xié)調(diào)的小腸運(yùn)動模式防止細(xì)菌在管腔壁上定植；③正常的腸道防御，包括體液和細(xì)胞機(jī)制；④腸黏膜上皮細(xì)胞通過產(chǎn)生黏蛋白抑制病原菌；⑤腸道抗菌肽，如防御素、溶菌酶等；⑥回盲瓣防止細(xì)菌從結(jié)腸逆行移位到小腸［2-3］。外部因素包括調(diào)節(jié)腸道菌群的食物和藥物，如益生菌、抗生素和促胃腸動力類藥物。上述任何一種保護(hù)機(jī)制失效，都可能導(dǎo)致SIBO的發(fā)生。

1.1 胃酸缺乏 胃酸在防止病原體侵襲人類消化道（特別是近端部分）上起著至關(guān)重要的作用。在生理性胃酸環(huán)境下，胃內(nèi)大部分的細(xì)菌在5 min內(nèi)都會被殺死。已知有幾種外在和內(nèi)在因素可以改變這一自然屏障，包括萎縮性胃炎、質(zhì)子泵抑制劑、高齡伴低胃酸、胃迷走神經(jīng)切斷術(shù)、胃大部切除術(shù)或全胃切除術(shù)、胃旁路手術(shù)等［4］。質(zhì)子泵抑制劑（PPI）通常用于治療胃食管反流病、胃十二指腸潰瘍、反流性食管炎等疾病，它的作用是不可逆地阻斷位于胃壁細(xì)胞頂膜的H+-K+-ATP酶來減少胃酸分泌。PPI的抑酸作用會導(dǎo)致胃酸減少，從而改變腸腔內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)小腸內(nèi)細(xì)菌菌群的生長，并促進(jìn)結(jié)腸菌群的近端遷移。PPI可以使HP陰性患者的胃內(nèi)pH增加2個(gè)單位，導(dǎo)致胃內(nèi)定植的細(xì)菌數(shù)量增加50～100倍。對于HP陽性患者，使用PPI可以使胃內(nèi)pH增加4個(gè)單位，從而破壞胃酸屏障，使胃內(nèi)細(xì)菌數(shù)量增加1 000倍。然而，在一項(xiàng)對1 191例接受氫呼氣試驗(yàn)患者的回顧性研究中，RATUAPLI等［5］發(fā)現(xiàn)使用PPI和SIBO之間的沒有顯著關(guān)聯(lián)。不過這些研究使用的是診斷SIBO的一種替代方法（葡萄糖氫呼氣試驗(yàn)），而不是用近端小腸抽吸液培養(yǎng)的金標(biāo)準(zhǔn)，這可能會使結(jié)果有差異。由于迄今為止進(jìn)行的研究結(jié)果不一致，SU等［6］對截止至2016年11月發(fā)表的19篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)（共7 055名受檢者）進(jìn)行Meta分析，在19項(xiàng)符合條件的研究中，有7項(xiàng)發(fā)現(xiàn)PPI攝入量與SIBO風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在正相關(guān)，而其余12項(xiàng)研究沒有顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的相關(guān)性。這19項(xiàng)研究的綜合評估顯示，PPI的使用與SIBO風(fēng)險(xiǎn)的適度增加顯著相關(guān)（O R=1.71，95%C I為1.20～2.43）。不過這項(xiàng)Meta分析也有局限性，還需要更多高質(zhì)量的研究來闡明不同劑量、持續(xù)時(shí)間和類型的PPI對SIBO發(fā)生率的影響。

1.2 腸動力障礙 除了胃酸造成的酸性環(huán)境外，腸道運(yùn)動對預(yù)防SIBO至關(guān)重要，其中之一是移行性復(fù)合運(yùn)動（MMC）。MMC是一種發(fā)生在消化間期的循環(huán)運(yùn)動模式，在防止小腸內(nèi)細(xì)菌過度生長方面起著重要作用。MMC的Ⅲ相收縮每隔90～120 min發(fā)生一次，以清掃小腸并清除消化中的碎屑和殘留物。這種腸道清除機(jī)制是胃腸道的“起搏器”Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICC）的一種功能，它的膜電位振蕩有助于建立一種內(nèi)在的腸道電節(jié)律。這種固有的“慢波”節(jié)律決定了胃腸道收縮的方向和最大速度，從胃的每分鐘3次到小腸近端的每分鐘10～12次不等。這種生物保護(hù)機(jī)制可能會受到包括神經(jīng)病變或肌?。ɡ缬财げ『吞悄虿。┰趦?nèi)的運(yùn)動性障礙或藥物（如阿片類藥物、止瀉藥、三環(huán)類抗抑郁藥或抗膽堿能藥物）的干擾，這些藥物可減少小腸推進(jìn)運(yùn)動并促進(jìn)細(xì)菌過度生長［2］。此外，有證據(jù)表明ICC對于電慢波傳播的腸道收縮是必不可少的。CHEN等［7］發(fā)現(xiàn)，感染后腸易激綜合征小鼠的SIBO的發(fā)生與回腸的ICC密度降低有關(guān)。ICC的喪失通過阻斷電起搏器活動、慢波傳播和胃腸道運(yùn)動神經(jīng)傳遞而損害運(yùn)動能力。在慢性便秘、賁門失弛緩癥、肥厚性幽門梗阻和潰瘍性結(jié)腸炎等胃腸道運(yùn)動障礙患者中能觀察到ICC受損。高齡和女性也與SIBO相關(guān)，這可能是因?yàn)槟c道轉(zhuǎn)運(yùn)的延遲。其他已知的與SIBO相關(guān)的改變腸動力的疾病包括胃輕癱、假性腸梗阻、放射性腸病、原發(fā)性內(nèi)臟神經(jīng)病變或肌病、結(jié)締組織?。ǘ喟l(fā)性肌炎、混合性結(jié)締組織病、狼瘡）、副腫瘤綜合征、淀粉樣變性、肌營養(yǎng)不良（強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良、杜氏肌肉營養(yǎng)不良癥和眼咽型肌營養(yǎng)不良）、Chagas病（也稱恰加斯?。?、慢性腎功能衰竭、線粒體病等［2，4］。

1.3 小腸解剖改變 解剖邊界對于維持人體消化道內(nèi)協(xié)調(diào)的微生物群落至關(guān)重要，小腸的解剖異?？蓪?dǎo)致細(xì)菌淤滯并破壞大腸菌群的保護(hù)機(jī)制，引起大腸菌型SIBO。解剖上的危險(xiǎn)因素可以是內(nèi)在的、創(chuàng)傷性的或醫(yī)源性的。小腸的內(nèi)在解剖危險(xiǎn)因素包括梗阻、憩室和瘺管。憩室可發(fā)生于胃腸道的任何部位，較小的憩室大多沒有癥狀，然而較大的十二指腸和空腸憩室與SIBO的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。此外，有腹部外科手術(shù)病史的個(gè)體可能由于現(xiàn)有解剖結(jié)構(gòu)的刻意改變或術(shù)后并發(fā)癥（包括狹窄和黏連）而面臨更高的SIBO風(fēng)險(xiǎn)。在短腸綜合征的患者中，小腸被大量切除后會引起解剖改變、快速運(yùn)輸和吸收不良，這為整個(gè)腸道的細(xì)菌改變創(chuàng)造了一個(gè)極佳條件。因Roux-en-Y手術(shù)或BillrothⅡ手術(shù)形成的盲襻也容易導(dǎo)致SIBO，這是由于細(xì)菌清除效果不佳、接觸胃酸減少以及食物和分泌物滯留［4］。不過，最近的一項(xiàng)研究［8］表明，相比于盲襻的形成，腸道縮短本身可能才是SIBO的最主要原因?；孛ぐ晔腔啬c和盲腸之間的一個(gè)重要的解剖屏障，它不僅調(diào)節(jié)食糜的流動，而且還防止結(jié)腸內(nèi)容物回流到小腸。所以，使得回盲瓣壓力降低或回盲部屏障喪失的條件（如結(jié)腸切除術(shù)或回結(jié)腸吻合術(shù)）就可能會引起細(xì)菌從結(jié)腸遷移，使患者發(fā)生SIBO。SINGH等對15名患有嚴(yán)重結(jié)腸慢傳輸型便秘的患者（已進(jìn)行結(jié)腸切除術(shù)和回腸-直腸吻合術(shù)）進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其中有7例（47%）出現(xiàn)了明顯的腹脹癥狀。通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些患者的SIBO結(jié)果均為陽性，且對抗菌藥物有反應(yīng)。這一現(xiàn)象表明，結(jié)腸切除術(shù)可能使患者更易患SIBO，但這一概念尚未得到系統(tǒng)的評估。故SATISH等［9］評估了SIBO在具有慢性不明原因胃腸道癥狀的患者（接受了結(jié)腸切除術(shù)）中的患病率，并將其與具有類似癥狀的對照組患者（未行結(jié)腸切除術(shù)）進(jìn)行比較，結(jié)果顯示接受了結(jié)腸切除術(shù)的患者中SIBO的比例為31/50（62%），顯著高于對照組的16/50（32%）。上述的這些解剖改變也可能會導(dǎo)致腸動力障礙，這又會獨(dú)立地增加SIBO的風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 免疫抑制 有證據(jù)支持SIBO與各種免疫缺陷病之間的聯(lián)系。1990年的一項(xiàng)小規(guī)模研究［10］是針對患有免疫缺陷（包括選擇性IgA缺乏癥、低丙種球蛋白血癥和T細(xì)胞缺陷）的兒童進(jìn)行的，其中41%的患者通過空腸抽吸細(xì)菌培養(yǎng)確診為SIBO。此外，在最近的一項(xiàng)研究［11］中，患有慢性腹瀉和吸收不良綜合征的青年中有4%（12/296）被發(fā)現(xiàn)患有低丙種球蛋白血癥，其中25%（3/12）被診斷為SIBO。雖然這些發(fā)現(xiàn)表明在患有免疫缺陷的兒童和青年中，SIBO的患病率相對較高，但還需要大規(guī)模的研究來證實(shí)這種聯(lián)系。艾滋病和其他免疫缺陷病一樣，均與SIBO相關(guān)。TINCATI等［12］研究發(fā)現(xiàn)，艾滋病導(dǎo)致腸道細(xì)菌移位的機(jī)制有3種：腸黏膜屏障的破壞、CD4+T細(xì)胞的耗盡導(dǎo)致黏膜免疫系統(tǒng)的破壞以及腸道菌群構(gòu)成的改變。同時(shí)最新的研究［13］還發(fā)現(xiàn)，HIV相關(guān)自主神經(jīng)病變與SIBO密切相關(guān)，并且SIBO與血漿白細(xì)胞介素-6的升高有關(guān)。自主神經(jīng)系統(tǒng)能通過迷走神經(jīng)的膽堿能纖維來促進(jìn)胃腸道運(yùn)動，所以迷走神經(jīng)功能障礙可能會導(dǎo)致腸動力減弱。這在胃和近端小腸更為明顯，此處迷走神經(jīng)與腸道神經(jīng)元的接觸最為緊密。與此同時(shí)，MMC也依賴于迷走神經(jīng)的完整性。乳糜瀉是一種自身免疫性腸病，由攝入麩質(zhì)引起，麩質(zhì)是小麥、大麥和黑麥中含有的一種不可消化的蛋白質(zhì)分子。最近一項(xiàng)系統(tǒng)回顧［14］發(fā)現(xiàn)，乳糜瀉中SIBO的總體患病率很高（20%），遠(yuǎn)高于非乳糜瀉人群（0%～5.9%），并且在無麩質(zhì)飲食后癥狀沒有改善的患者中，SIBO更常見。乳糜瀉導(dǎo)致SIBO最可能的原因是小腸運(yùn)動障礙，有研究已經(jīng)證明乳糜瀉中存在胃腸動力不足。在許多未經(jīng)治療的乳糜瀉患者中，發(fā)現(xiàn)他們口盲部通過時(shí)間延長、傳輸速率減慢。腸道電活動和收縮功能障礙被認(rèn)為是本病的主要病理生理基礎(chǔ)。早期BASSOTTI等［15］也證明了乳糜瀉中存在MMC協(xié)調(diào)不足，其特征是離散的簇狀收縮、巨大空腸收縮和陣發(fā)性收縮的爆發(fā)。另外，最新的一項(xiàng)研究［16］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典免疫抑制劑（如硫唑嘌呤或甲氨蝶呤）與類固醇單獨(dú)或聯(lián)合治療均可增加SIBO的風(fēng)險(xiǎn)，而通常作為參考的其他抗炎藥物（如5-氨基水楊酸）并不能改變SIBO的風(fēng)險(xiǎn)，這提示免疫抑制是導(dǎo)致SIBO的病因之一。

2 SIBO的危險(xiǎn)因素

2.1 IBS 早期的兩項(xiàng)Meta分析［17-18］顯示，IBS患者中SIBO的患病率在39%～54%之間。不過這些Meta分析的結(jié)果不夠準(zhǔn)確，這是因?yàn)橛写罅康难芯慷际鞘褂煤魵庠囼?yàn)來診斷SIBO，而不是用更為準(zhǔn)確的近端小腸抽吸液培養(yǎng)。此外，以前的Meta分析也沒有關(guān)注不同亞型IBS中SIBO的患病率。最近，GHOSHAL等［19］對37項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，在符合IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者中，SIBO的患病率在4.3%～83.7%，患病率的差異如此之大的原因是受試底物、診斷方法和標(biāo)準(zhǔn)不同導(dǎo)致的。不過無論使用何種診斷方法，IBS患者的SIBO患病率都是對照組的1.2～8倍，并且腹瀉型IBS患者較其他亞型更易發(fā)生SIBO。有研究［3］還發(fā)現(xiàn)，在IBS患者中，高齡、女性和明顯的腹脹癥狀是SIBO的預(yù)測因素。不過目前對于SIBO和IBS的之間的因果關(guān)系尚沒有定論，這主要是因?yàn)樵谂R床中用于診斷SIBO的方法并不完全有效。

2.2 胰腺炎 慢性胰腺炎（CP）是一種慢性纖維炎癥性疾病，會導(dǎo)致胰腺不可逆的形態(tài)學(xué)改變和內(nèi)、外分泌功能不全。最新的一項(xiàng)Meta分析［20］發(fā)現(xiàn)，在包含518名CP患者的13項(xiàng)研究中，SIBO的總體患病率為38.6%，健康對照組為9.9%，這個(gè)結(jié)果具有相當(dāng)大的異質(zhì)性；進(jìn)一步通過Meta回歸分析發(fā)現(xiàn)，胰腺外分泌功能不全（PEI）和診斷方法解釋了SIBO患病率在不同研究中的差異。CP導(dǎo)致SIBO的原因可能是脂肪吸收不良、糖尿病神經(jīng)病變、飲酒、手術(shù)和PPI的使用所致。此外，在PEI患者中，蛋白水解酶的抗菌作用減弱、胃腸動力的障礙以及胰液分泌減少都有利于細(xì)菌的過度生長。同時(shí)SIBO也在急性胰腺炎的患者中發(fā)現(xiàn)，并與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。

2.3 IBD 在IBD患者中，防御SIBO的常見機(jī)制如完整的回盲瓣、胃酸分泌、腸道動力和完整的免疫系統(tǒng)，經(jīng)常因疾病的并發(fā)癥、免疫抑制治療或者手術(shù)干預(yù)而受到損害。因此，該人群中SIBO的發(fā)病率較高。SHIRLEY等［21］的一項(xiàng)研究顯示，在147例IBD患者中有61.9%的患者SIBO陽性，且克羅恩?。–D）與潰瘍性結(jié)腸炎（UC）之間的SIBO發(fā)生率無明顯差異。然而，在先前的研究中，CD患者的SIBO發(fā)生率高于UC患者［22］。RANA等［22］調(diào)查了印度北部UC和CD的SIBO患病率，分別為17.8%和45.2%。造成這些差異的原因暫不清楚，還需要大規(guī)模的統(tǒng)計(jì)分析。另外，RICCI等［23］的一項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)，在CD中狹窄型CD和糞便鈣衛(wèi)蛋白升高是SIBO的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。鈣衛(wèi)蛋白是一種中性粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞衍生的蛋白，當(dāng)它在大便中增加時(shí)，表明腸道發(fā)生了炎癥。同時(shí)該研究也發(fā)現(xiàn)SIBO與CD的并發(fā)腸道炎癥有關(guān)，但與患者的全身炎癥無關(guān)。

2.4 肝病 一項(xiàng)最新的Meta分析［24］統(tǒng)計(jì)了SIBO在慢性肝病中的平均患病率，根據(jù)檢測方式的不同，其發(fā)病率在36%～68%之間。同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)肝硬化患者與非肝硬化患者中SIBO的發(fā)病率并無明顯差異。在肝臟疾病的影響下，小腸運(yùn)動障礙、免疫和腸道屏障功能受損以及腸道菌群構(gòu)成的改變可能是導(dǎo)致SIBO的原因之一。在肝硬化中，SIBO與肝性腦病、內(nèi)毒素血癥和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的發(fā)生有關(guān)。

2.5 肥胖 多項(xiàng)研究［25］表明SIBO與肥胖相關(guān)，不過結(jié)果并不完全一致。最近，KARN等［26］統(tǒng)計(jì)了所有關(guān)于肥胖個(gè)體中SIBO風(fēng)險(xiǎn)的研究，通過分析發(fā)現(xiàn)，肥胖者患SIBO的風(fēng)險(xiǎn)比非肥胖者幾乎高出兩倍。當(dāng)只包括西方國家的研究時(shí)（排除了唯一一項(xiàng)亞洲的研究），SIBO的風(fēng)險(xiǎn)增加至三倍并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這項(xiàng)研究表明，肥胖可能是SIBO的一個(gè)危險(xiǎn)因素，尤其是在西方人群中。造成這一結(jié)果的第一種機(jī)制是肥胖患者腸動力障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加。肥胖通過增加小腸簇狀收縮的同時(shí)影響空腹的收縮活動，從而對腸動力產(chǎn)生負(fù)面影響。小腸簇狀收縮的發(fā)生率增加可能會影響小腸推進(jìn)動力，從而影響細(xì)菌從小腸的清除。第二種機(jī)制可能與腸道菌群有關(guān)，有研究［27］發(fā)現(xiàn)肥胖者和非肥胖者腸道菌群的構(gòu)成有所差異。腸道菌群能調(diào)節(jié)腸道的運(yùn)動，所以腸道菌群構(gòu)成的改變可能會導(dǎo)致腸道運(yùn)動障礙，進(jìn)而增加患SIBO的風(fēng)險(xiǎn)。

2.6 ASD 大多數(shù)ASD兒童都有胃腸道癥狀，這意味著ASD可能與腸道菌群功能異常之間存在聯(lián)系。WANG等［28］研究發(fā)現(xiàn)，ASD患者發(fā)生SIBO的比例明顯高于對照組，并發(fā)現(xiàn)SIBO與更嚴(yán)重的ASD癥狀相關(guān)，這表明自閉癥越嚴(yán)重的兒童越有可能發(fā)生SIBO。ASD導(dǎo)致SIBO的原因尚不明確，但可能與腸道菌群異常有關(guān)。一項(xiàng)初步研究［29］表明，在ASD中腸道菌群的功能和構(gòu)成與腦-腸軸有關(guān)。腦-腸軸是腸道與大腦之間的雙向通信系統(tǒng)。沿著這個(gè)通道，大腦和腸道通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)（腎上腺軸）、免疫系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)相連接。最近，有研究認(rèn)為腸道菌群也能影響大腦，從而在腦—腸軸中起作用，因此提出了菌群—腦—腸軸的概念。這引起了人們對腸道菌群在神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)炎性疾病中的潛在作用的興趣。有研究［30］發(fā)現(xiàn)，SIBO與帕金森病和多發(fā)性硬化癥相關(guān)，并且在帕金森病中，SIBO的患病率還與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。另外，在最新的研究中還發(fā)現(xiàn)，SIBO與囊性纖維化、甲狀腺功能減退癥［16］、糖尿病、冠狀動脈疾病、深靜脈血栓形成、幽門螺桿菌感染、家族性地中海熱、膽石癥以及部分膽囊切除術(shù)有關(guān)。

綜上所述，SIBO的病因非常復(fù)雜，主要與保護(hù)性抗菌機(jī)制障礙（如胃酸缺乏、PEI、AIDS）、解剖異常（如小腸梗阻、憩室、盲襻形成）、腸動力障礙和免疫抑制有關(guān)。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)SIBO與其他疾病之間的關(guān)系更是錯(cuò)綜復(fù)雜。雖然目前診斷SIBO的方法很多，但是對SIBO仍缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這就導(dǎo)致各項(xiàng)研究的結(jié)果差異較大?，F(xiàn)普遍認(rèn)為近端小腸抽液培養(yǎng)為SIBO的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但它為侵入性檢查，難以在臨床上推廣。各類呼氣試驗(yàn)雖然簡便、無創(chuàng)，但敏感性和特異性相對不高。因此我們迫切需要一種經(jīng)過驗(yàn)證和可靠的診斷方法。