周威，林添昌，張怡

(1. 武漢輕工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430000；2. 福建省武平縣市場監(jiān)督管理局，福建 武平 364300)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是 2 型糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是導(dǎo)致終末期腎病的主要病因；據(jù)調(diào)查研究顯示，DN 已超越腎小球腎炎，成為我國住院患者慢性腎臟病(CKD)的首要病因[1-2]。目前，西醫(yī)多從運動、控制飲食、降血糖、調(diào)節(jié)血脂、降壓、透析、換腎等方面治療；近年來研究表明，中藥臨床治療DN主要從中醫(yī)辨證入手，通過益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、利尿等方面著手，在控制血糖、尿微量白蛋白等方面取得了一定的療效[3-4]。Meta-analysis又稱薈萃分析，近年來其已逐漸發(fā)展成為一門新興學(xué)科——“循證醫(yī)學(xué)”的主要內(nèi)容和研究手段。如何將中醫(yī)基礎(chǔ)理論與現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)(包括診斷學(xué))建立有機聯(lián)系，針對一種常見慢性疾病，在保證西醫(yī)的基本治療控制癥狀前提下，結(jié)合具有標(biāo)準(zhǔn)的中醫(yī)個體化準(zhǔn)確辨證與中藥維持治療，達(dá)到提高療效及維持患者平衡體質(zhì)的效果。本次研究以2型糖尿病腎病為切入點，結(jié)合國際公認(rèn)的糖尿病診斷、Mogensen糖尿病腎病分期、《糖尿病腎臟疾病中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》等標(biāo)準(zhǔn)，以常見指標(biāo)為衡量手段，用循證醫(yī)學(xué)手段客觀、準(zhǔn)確地評價中藥治療2型糖尿病腎病的療效，為臨床用藥提供指導(dǎo)和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 文獻(xiàn)檢索參照 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)工作手冊，從中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫中，以標(biāo)題、摘要、主題詞或關(guān)鍵詞中存在“糖尿病腎病”并且(與)“中藥治療”，進(jìn)行計算機精確檢索，輔助采用手工檢索保證查到詳盡的文獻(xiàn)資料。兩位研究者獨立地根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對檢索出的文獻(xiàn)進(jìn)行篩查，并將篩查結(jié)果進(jìn)行匯總；篩查及匯總過程中任何不確定的內(nèi)容和決策都會交由第3位研究者進(jìn)行決斷。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除 對1.1檢索到的所有文獻(xiàn)查看全文。根據(jù)專家咨詢最終確定文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①按照世界衛(wèi)生組織1999年修訂的診斷分類標(biāo)準(zhǔn)確診為2型糖尿病[5]；②符合Mogensen診斷分期標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ期[6]；③患者按《中藥新藥研究指導(dǎo)原則》[7]或《糖尿病腎臟疾病中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》[8]等進(jìn)行明確的中醫(yī)辨證及診斷，有明確的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，隨機分成中藥參與治療組與對照組，并使用相應(yīng)中藥(組方)治療；④有明確的患者納入、排除標(biāo)準(zhǔn)；⑤參照《中藥新藥治療消渴病(糖尿病)的臨床研究指導(dǎo)原則》[9]等，具有明顯的尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)生化指標(biāo)進(jìn)行分級，有顯效、有效、無效的區(qū)分；⑥有明確的空腹血糖、24 h微量白蛋白的測定數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合2型糖尿病及MogensenⅢ期的診斷；②無明確的中醫(yī)診斷及使用中藥；③療效比較數(shù)據(jù)缺失、無確定生化指標(biāo)數(shù)據(jù)(或數(shù)據(jù)明顯有誤)；④原發(fā)性腎病、其他繼發(fā)性腎病、泌尿系統(tǒng)感染及其他可導(dǎo)致尿蛋白陽性的疾??；⑤嚴(yán)重的心、肝、肺、腎、血液或影響其生存的嚴(yán)重疾?。虎奕焉锲?、哺乳期婦女；⑦未按規(guī)定服藥，無法判斷療效或資料不全等。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價和資料提取 按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3軟件中針對隨機對照試驗的偏倚風(fēng)險評估工具對入選文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。參照文獻(xiàn)[10]的方法，研究者使用由美國醫(yī)療保健研究和質(zhì)量局(Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ) 執(zhí)行的11項評估表。11個條目分別為：①是否明確資料的來源；②是否列出了暴露組和非暴露組(病例和對照)的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)或參考以往的出版物；③是否給出了鑒別患者的時間階段；④如果不是人群來源，研究對象是否連續(xù)；⑤評價者的主觀因素是否掩蓋了研究對象其他方面情況；⑥是否描述了任何為保證質(zhì)量而進(jìn)行的評估；⑦是否解釋了排除分析的任何患者的理由；⑧是否描述了如何評價和(或) 控制混雜因素的措施；⑨如果可能，解釋了分析中是如何處理丟失數(shù)據(jù)的；⑩總結(jié)了患者的應(yīng)答率及數(shù)據(jù)收集的完整性；○11如果有隨訪，查明預(yù)期的患者不完整數(shù)據(jù)所占的百分比或隨訪結(jié)果。兩名研究者獨立對上述11個條目分別用 “高風(fēng)險”、 “低風(fēng)險”及“不清楚”作答，而后做出相應(yīng)判斷并匯總；如有條目有異議，將與第三名研究者共同討論并作出最終結(jié)論。

1.4 資料分析 本文應(yīng)用RevMan 5.3軟件對納入文獻(xiàn)資料的結(jié)果進(jìn)行Meta分析；其中對照組為常規(guī)西藥治療，中藥組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上辨證加入中藥。其中參與分析的數(shù)據(jù)包括：中藥組與對照組治療后的有效率、顯效率；中藥組與對照組治療前、后的UAER；中藥組與對照組治療前、后的空腹血糖值。對入選文獻(xiàn)的研究效應(yīng)量做異質(zhì)性檢驗，P≥0.1，I2≤50% 時，表明研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，P<0.1或I2>50% 時表明研究間有明顯異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型[11]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按1.1方法共檢索到2010～2018年公開發(fā)表的中文相關(guān)試驗論文文獻(xiàn)共1245篇。通過閱讀標(biāo)題、摘要和全文，根據(jù)1.2的文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，有1234篇文獻(xiàn)被排除，最終納入分析的研究文獻(xiàn)有11篇，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果，見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本情況 納入的11篇文獻(xiàn)總共病例數(shù)為1047例，其中中藥組例數(shù)共529例，對照組例數(shù)共518例。納入文獻(xiàn)基本特征，見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果 根據(jù)1.3內(nèi)容，用AHRQ評價標(biāo)準(zhǔn)對研究的質(zhì)量評價結(jié)果，見圖2。所有文獻(xiàn)的隨訪中，納入文獻(xiàn)均明確了病歷資料的來源、研究對象連續(xù)、描述了為保證質(zhì)量而進(jìn)行的評估、解釋了研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)、描述了處理混雜因素的措施等。1篇文獻(xiàn)由于研究者的主觀因素可能掩蓋了患者其他方面情況，存在高風(fēng)險。5篇文獻(xiàn)沒有明確解釋分析中如何處理丟失數(shù)據(jù)，最終評估為不清楚；5篇文獻(xiàn)對實驗期間對患者的隨訪結(jié)果過程及結(jié)果評估為不清楚。完全低風(fēng)險的文獻(xiàn)共4篇。

(1)

(2)

2.4 Meta分析結(jié)果分析 本研究涉及進(jìn)行一定中醫(yī)辨證后使用中藥，聯(lián)合西醫(yī)療法治療2型糖尿病腎病。對比：中藥組與對照組的有效率、顯效率；中藥組及對照組治療前后的UAER及空腹血糖(FBG)；中藥組與對照組治療前及治療后的UAER及FBG，并進(jìn)行Meta分析。其中有效率、顯效率屬于二分類變量資料分析；UAER及FBG屬于連續(xù)性變量資料分析。根據(jù)1.4的方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，并通過改變效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析。具體結(jié)果見表2、表3。

表2 中藥聯(lián)合治療2型糖尿病腎病Meta分析結(jié)果 (二分類)

2.4.1 顯效率、有效率結(jié)果分析 從表2 Meta結(jié)果分析可知，顯效率、有效率屬于固定效應(yīng)模型。結(jié)合圖3 Meta分析圖及數(shù)據(jù)，分析得出：中藥組與對照組相比，顯效率、有效率均明顯占優(yōu)。按最終綜合結(jié)果計算，有效率從64.09%(332/518)增加到86.96%(460/529)；顯效率從25.48%(132/518) 增加到48.20%(255/529)。Review Manager相應(yīng)結(jié)果見圖3。結(jié)果表明，所選擇的對照組治療方法對2型糖尿病腎病有治療效果，且在辨證基礎(chǔ)上的中藥治療能增強療效。

表3 中藥聯(lián)合治療2型糖尿病腎病Meta分析結(jié)果 (連續(xù)性)

(1)

(2)

2.4.2 UAER結(jié)果分析 在納入的11篇文獻(xiàn)進(jìn)行：中藥組、對照組用藥前的UAER含量；中藥組、對照組用藥前后的UAER含量；中藥組、對照組用藥后的UAER含量收集數(shù)據(jù)并進(jìn)行分析。結(jié)合圖4 Meta分析圖及數(shù)據(jù)，分析得出：中藥組與對照組給藥前UAER沒有差異(P=0.13>0.05)；中藥組、對照組組內(nèi)給藥前后UAER有明顯差異(P<0.01)；中藥組治療后與對照組治療后也有明顯差異(P<0.01)，但有2篇文獻(xiàn)出現(xiàn)與Meta分析結(jié)果的差異。結(jié)果表明，對照組采用的治療方法能明顯降低2型糖尿病腎病患者UAER含量，且在辨證基礎(chǔ)上的中藥治療能增強療效。

2.4.3 空腹血糖(FBG)結(jié)果分析 結(jié)合圖5 Meta分析圖及數(shù)據(jù)，分析得出：中藥組與對照組給藥前FBG沒有明顯差異(P=0.20>0.01)；中藥組與對照組給藥前后FBG有明顯差異(P<0.01)；中藥組治療后與對照組治療后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果表明，對照組采用的治療方法能明顯控制糖尿病腎病患者空腹血糖，中藥組與對照組治療后血糖無明顯差異。

2.4.4 不良反應(yīng)統(tǒng)計 查閱納入的文獻(xiàn)可知，治療過程中均未發(fā)生不良反應(yīng)，治療前后血、尿、糞常規(guī)及肝功能均無異常變化。

圖4 中藥組與對照組UAER Meta分析圖

3 討論

來自國際糖尿病聯(lián)盟最新數(shù)據(jù)顯示，2014年全世界3.8億糖尿病患者，2型糖尿病占85%～95%，預(yù)計到 2035年，糖尿病患病人數(shù)將增長55%，達(dá)到6億[22]。DN是臨床常見而難治的慢性微血管并發(fā)癥，其發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸受到多種因素的綜合作用，蛋白尿更是作為DN的獨立危險因素加速了DN腎小球硬化及腎功能的進(jìn)展[23]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療除ACEI/ARB外，尚無針對DN蛋白尿控制的有效措施；近年來，中醫(yī)通過辨證，結(jié)合益氣、養(yǎng)陰、利尿、活血等傳統(tǒng)中藥組方輔助常規(guī)手段診治DN，顯現(xiàn)出良好效果，并逐步被人們接受[24]。

圖5 中藥組與對照組FBG Meta分析圖

本次研究依據(jù)客觀標(biāo)準(zhǔn)，查閱、篩選中藥聯(lián)合治療2型糖尿病腎病的文獻(xiàn)并對其治療效果進(jìn)行Meta分析。通過本次研究結(jié)果可以看出，以國際通行的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)(2型糖尿病)、Mogensen糖尿病腎病診斷分期標(biāo)準(zhǔn)(Ⅲ期)為診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合明確的中醫(yī)辨證并使用相應(yīng)中藥，并以UAER、FBG為統(tǒng)一指標(biāo)，共納入11篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃(Meta)分析。研究結(jié)果表明：①現(xiàn)有的基礎(chǔ)治療方案能降低UAER及FBG，能保證對DN疾病的有效率及顯效率；②辨證施治中藥+基礎(chǔ)治療組比基礎(chǔ)治療組有更高的有效率及顯效率，且對UAER指標(biāo)的改善具有統(tǒng)計意義的優(yōu)勢；③辨證施治中藥+基礎(chǔ)治療組比基礎(chǔ)治療組相比，治療后對FBG的改善無顯著性差異，這可能是由于治療DN的基礎(chǔ)療效之一就是有效控制FBG達(dá)到治療目的，而血糖波動過大對糖尿病病人也是一個不利因素。以上結(jié)果表明，在控制DN基本癥狀的前提下，針對個體進(jìn)行中醫(yī)辨證加中藥施治有利于DN疾病的治療。

誘發(fā)DN的病因多種多樣，通過基礎(chǔ)治療(包括藥物、飲食控制等)有效控制尿蛋白量、血糖，減慢DN病情的發(fā)展是治療的基礎(chǔ)[25]。臨床DN并發(fā)癥狀較多，在控制DN血糖、尿蛋白量等基礎(chǔ)癥狀的前提下，在辨證基礎(chǔ)上科學(xué)應(yīng)用中藥多靶點、多途徑及個體化診療的特點，通過聯(lián)合治療改善糖脂代謝紊亂[26]、降低炎癥因子水平(包括白介素-6、腫瘤壞死因子-ɑ等)[27]、腎臟血流動力學(xué)[28]等。從納入的11篇文章分析，除了涉及以上的UAER、FBG明確測定結(jié)果外，涉及氮代謝相關(guān)指標(biāo)(血肌酐SCr、血尿素氮、肌酐清除率 CCr)有7篇；血脂指標(biāo)(血清甘油三酯 、血清總膽固醇等)有4篇； 血流變學(xué)變化(全血黏度低切、全血黏度高切、血漿黏度、纖維蛋白原等)2篇；血壓1篇； 氧化相關(guān)(SOD、MDA等)1篇；抗炎相關(guān)(TNF-α等)1篇。但由于氮代謝相關(guān)缺乏統(tǒng)一指標(biāo)及測試方法，無法實現(xiàn)統(tǒng)一分析。具體的中醫(yī)辨證治療方案有：益氣養(yǎng)陰、補腎健脾、化痰除濕利尿、活血祛瘀等。查閱現(xiàn)有研究可知，中醫(yī)藥根據(jù)DN的病因病機、臨床表現(xiàn)，主要有氣陰兩虛、脾腎氣虛、陰陽兩虛等主證，兼證有水濕、血瘀、濕濁等；中醫(yī)予以科學(xué)辨證論治，病證結(jié)合，主病主方，具有獨特的優(yōu)勢，取得了較好的療效[29]。

在現(xiàn)有的中西醫(yī)結(jié)合臨床治療過程中，經(jīng)過多年的發(fā)展與經(jīng)驗積累，對慢性非傳染性疾病(包括DN)糖尿病的治療已經(jīng)形成較為系統(tǒng)的治療方案；在已有確切的客觀評價治標(biāo)的西醫(yī)治療方案科學(xué)控制病情的前提下，通過逐步有科學(xué)客觀標(biāo)準(zhǔn)的中醫(yī)辨證施治提高治療效果及患者的生存質(zhì)量。