沈奧林，胡世蓮，沈國棟

[1.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)老年醫(yī)學(xué)科，合肥 230001;2.腫瘤免疫與營養(yǎng)治療安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室]

在中國、亞洲乃至全球，胃癌與結(jié)直腸癌都是發(fā)病率與致死率很高的惡性腫瘤。雖然近年來多個(gè)靶向治療藥物獲批用于治療中、晚期胃腸癌，但患者總體生存期沒有得到明顯改善，有效的治療技術(shù)仍然缺乏[1-2]。因此，探究新的治療手段,幫助晚期胃癌和結(jié)直腸癌患者改善預(yù)后十分必要。

程序性死亡受體-1(PD-1)與其配體(PD-L1)是目前免疫治療研究中的焦點(diǎn)。PD-1是一個(gè)主要表達(dá)于活化T細(xì)胞的負(fù)面共刺激受體[3]，與其配體PD-L1和 PD-L2結(jié)合后可抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能[4]。許多類型的腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)PD-L1的表達(dá)，以達(dá)到免疫逃逸的目的。對抗這樣的負(fù)性調(diào)節(jié)機(jī)制，PD-1/PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑可阻止PD-L1/PD-1 結(jié)合，使效應(yīng) T 細(xì)胞的功能重新被激活，從而解除對免疫系統(tǒng)的抑制，阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移并減輕腫瘤負(fù)荷。目前靶向PD-1/PD-L1的單克隆抗體藥物被美國FDA批準(zhǔn)上市的有五個(gè)，分別是納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、阿朱特單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(Durvalumab)和阿維單抗(Avelumab)，在惡性黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等多種惡性腫瘤的治療中取得了顯著效果。在這些藥物中，派姆單抗和納武單抗是最先獲得批準(zhǔn)的兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，它們在胃腸道惡性腫瘤的治療研究中也顯示出了良好的療效。本文將對其單藥的安全性、有效性及聯(lián)合治療效果等方面進(jìn)行綜述。

1 胃癌治療

1.1 納武單抗單藥治療 2017年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)大會(huì)ESMO報(bào)道了納武單抗的三期臨床試驗(yàn) ATTRACTION-02[5]的研究結(jié)果，這項(xiàng)研究納入了日本、韓國、臺灣等地49個(gè)臨床基地的符合晚期不可切除的、復(fù)發(fā)的胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌的患者，并且既往接受2種以上治療方案，分為納武單抗組(3 mg/kg，每2周用藥1次)和安慰劑組，主要研究終點(diǎn)(指標(biāo)) 為總生存期(OS)。最終兩組入組患者數(shù)分別為330和163。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，納武單抗組的客觀緩解率(ORR)為11%，而安慰劑組未見緩解患者。中位總生存時(shí)間分別為5.3個(gè)月和4.1個(gè)月；24個(gè)月時(shí)的OS分別為12%和5%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不良反應(yīng)(AE)方面，雖然納武單抗組總體AE可達(dá)到43%，但3～4級AE發(fā)生率為11%，主要是瘙癢、腹瀉、乏力、皮疹、食欲減退和惡心；其中免疫治療相關(guān)的嚴(yán)重AE時(shí)間與既往報(bào)道的數(shù)據(jù)相似，發(fā)生率低于5%，多出現(xiàn)于接受 納武單抗治療的前3個(gè)月內(nèi)。此實(shí)驗(yàn)體現(xiàn)的生存優(yōu)勢表明了納武單抗對于治療晚期胃癌患者是一種安全有效的方案。值得一提的是，對于PD-L1陰性的患者(PD-L1<1%)使用納武單抗與安慰劑相比，平均OS為6.1:4.2(HR=0.72，95%CI：0.49～1.05)，在PD-L1陽性患者中(192例中的26例)，OS報(bào)告的中位數(shù)分別為5.2個(gè)月和3.8個(gè)月(HR=0.51，95%CI：0.21～1.25)，這說明了納武單抗的作用可能與腫瘤表達(dá)PD-L1的陽性率無關(guān)[6]。基于臨床試驗(yàn)ATTRACTION-02的研究結(jié)果，2017年9月，日本批準(zhǔn)了納武單抗用于化療后進(jìn)展的、不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性胃癌的治療，這也是是全球第一個(gè)被批準(zhǔn)用于胃癌治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

1.2 納武單抗聯(lián)合治療 2018年JCO發(fā)表的一篇論文報(bào)道了納武單抗和納武單抗聯(lián)合易普利姆瑪治療化療耐藥的食管胃癌西方患者的安全性和有效性[7]，臨床試驗(yàn)納入了來自歐洲或美國臨床研究中心的晚期或轉(zhuǎn)移性化療耐藥的胃癌、食管癌與胃食管交界處腫瘤患者160例(59例納武單抗3 mg/kg，49例納武單抗1 mg/kg聯(lián)合易普利姆瑪3 mg/kg，52例納武單抗3 mg/kg聯(lián)合易普利姆瑪1 mg/kg)，其中79%的患者之前接受過兩或三種治療，主要的研究終點(diǎn)是客觀緩解率，并評估了腫瘤PD-L1狀態(tài)與治療反應(yīng)和患者生存之間的關(guān)系。結(jié)果顯示三組治療的客觀緩解率分別為12%、24%和8%，其中疾病緩解情況與腫瘤PD-L1表達(dá)強(qiáng)弱無關(guān)；三個(gè)組中位隨訪時(shí)間分別為28、24和22個(gè)月，12個(gè)月無進(jìn)展生存率分別為8%、17%和10%，12個(gè)月總生存率分別為39%、35%和24%；治療相關(guān)3～4級不良反應(yīng)率分別為17%、47%和27%。該項(xiàng)研究首先驗(yàn)證了亞洲ATTRACTION-2實(shí)驗(yàn)中納武單抗單藥治療的臨床活性，同時(shí)研究人員發(fā)現(xiàn)在納武單抗中增加易普利姆瑪藥物劑量會(huì)延長患者的生存期，他們推測這可能與易普利姆瑪加強(qiáng)了PD-L1介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)，并且認(rèn)為納武單抗聯(lián)合易普利姆瑪治療化療耐藥的食管胃癌患者更好。在ATTRACTION-2之后，納武單抗被批準(zhǔn)作為治療晚期胃/胃食管交界處(G/GEJ)癌癥的新選擇。為了進(jìn)一步提高一線治療的療效，在ATTRACTION-4的臨床試驗(yàn)中，研究者們評價(jià)了納武單抗聯(lián)合S-1加奧沙利鉑(SOX)或卡培他濱(CAPE)加奧沙利鉑(CapoX)的在晚期胃癌中的療效[8]。21例接受納武單抗聯(lián)合S-1加SOX，18例接受納武單抗聯(lián)合卡培他濱的治療，納武單抗+SOX的客觀有效率為57.1%(95%CI:34.0～78.2)，納武單抗+CapoX的客觀有效率為76.5%，且不良反應(yīng)較少，研究結(jié)果表明：納武單抗與奧沙利鉑或卡培他濱聯(lián)合使用對于未經(jīng)治療不能切除的晚期或復(fù)發(fā)性G/GEJ癌癥患者來說可能是一種有效治療方案。

1.3 派姆單抗單藥治療 關(guān)于派姆單抗對于胃癌的治療也有相應(yīng)的臨床研究，在 KEYNOTE-059 隊(duì)列研究中[9]，納入了259例晚期不可切除的、復(fù)發(fā)的胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌的病人接受派姆單抗單藥治療(200 mg，每3周用藥1次)，治療時(shí)間為24個(gè)月，或直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展以及患者出現(xiàn)不可耐受的毒性。結(jié)果顯示，ORR為12%，其中3例患者達(dá)到了完全緩解；中位無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)為2個(gè)月，中位OS為5.5個(gè)月，6個(gè)月的無進(jìn)展生存率和總生存率分別為14.6%和45.7%。有效率及中位生存時(shí)間在數(shù)值上與ATTARCTION-02研究相當(dāng)。不良反應(yīng)方面，3～5級藥物相關(guān)的AE發(fā)生率為18%，無4～5級免疫相關(guān)反應(yīng)或輸液反應(yīng)。最常見的不良反應(yīng)是疲勞、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、瘙癢、腹瀉、惡心、皮疹、發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難和便秘。還有很少一些患者產(chǎn)生的反應(yīng)是與派姆單抗免疫介導(dǎo)的副作用有關(guān)，包括肺炎、結(jié)腸炎、肝炎、內(nèi)分泌病和腎炎。因此，對于非選擇性的胃癌，二線或后線化療后免疫治療是新的選擇。基于KEYNOTE-059(臨床注冊號：NCT02335411)的試驗(yàn)結(jié)果，2017年9月22日，美國FDA批準(zhǔn)派姆單抗用于復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管連接腺癌的患者。

1.4 派姆單抗聯(lián)合治療 在KEYNOTE-059的第2階段研究中，研究者們將派姆單抗與5-FU/順鉑化療對患者進(jìn)行聯(lián)合治療，有25例HER2晚期患者GC/GEJC聯(lián)合派姆單抗與5-FU/順鉑化療[10]。其ORR是60%，明顯高于派姆單抗的單藥治療(ORR為25.8%)，這是迄今為止派姆單抗在晚期胃癌治療中報(bào)道最高的ORR；雖然派姆單抗加順鉑和5-氟尿嘧啶在研究中顯示出作為晚期G/GEJ腺癌一線治療良好的抗腫瘤活性，但是聯(lián)合治療的不良反應(yīng)明顯，3～4級的AE為76%，免疫治療相關(guān)的AE也達(dá)到了16%，特別是與化療相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率略有升高，因此如何在治療過程中減少毒性反應(yīng)非常重要，這仍需要大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步探索。

2 結(jié)直腸癌治療

2.1 納武單抗單藥治療 Topalian等[11]用納武單抗治療的19例結(jié)直腸癌患者中，均沒有產(chǎn)生臨床反應(yīng),推測可能與CRC腫瘤細(xì)胞表面PD-L1表達(dá)為陰性有關(guān)。進(jìn)一步對結(jié)直腸癌患者基因測序顯示MSI-H的CRC患者比MSI-L的CRC患者的腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)更多的PD-L1,提示了MSI的高低與抗PD-1/PD-L1單克隆抗體治療效果有關(guān)。在納武單抗在checkMate142的臨床實(shí)驗(yàn)中，治療dMMR/MSI-H型CRCⅡ期臨床試驗(yàn)結(jié)果則顯示出優(yōu)異的臨床效果[ORR為31.1%，疾病控制率(DCR)為69%][12]。

2.2 納武單抗聯(lián)合其他藥物治療 2016年ASCO年會(huì)上研究者公布 評估納武單抗聯(lián)合易普利姆瑪方案在 MSI-H及非MSI-H結(jié)直腸癌患者中療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(CheckMate142)中期結(jié)果[13]。該試驗(yàn)將患者分為單藥組(33例MSI-H患者)和聯(lián)合用藥組(26例MSI-H患者+23例非MSI-H患者)，結(jié)果表明，在MSI-H患者中，單藥組和聯(lián)合組中研究者評估的客觀緩解率分別為27%、15%。單藥組4個(gè)月無進(jìn)展生存率及5個(gè)月生存率分別為55%、75%，聯(lián)合用藥組則分別為80%、100%，較單藥組高。在2017年美國胃腸腫瘤研討會(huì)中，研究者發(fā)布了新的試驗(yàn)結(jié)果[12]：晚期復(fù)發(fā)或證實(shí)為dMMR/MSI-H 的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受納武單抗聯(lián)合易普利姆瑪和納武單抗單藥治療，結(jié)果顯示，在119名患者中，在中位隨訪13.4個(gè)月時(shí)，研究者評估ORR為55%(95%CI:45.2～63.8)，12周的疾病控制率為80%，94%的患者出現(xiàn)病情緩解，無進(jìn)展生存率分別為76%和71%?？偵媛史謩e為87%和85%，只有32%的患者發(fā)生3～4級治療相關(guān)不良事件，治療具有很好的安全性和實(shí)用性，同時(shí)可以看出納武單抗聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療。在2017年ASCO年會(huì)中，Andre更新了聯(lián)合用藥組27例MSI-H患者的試驗(yàn)結(jié)果[14]研究者評估的客觀緩解率為41%，疾病控制率為78%，中位緩解時(shí)間為2.7個(gè)月；11例有效患者中，9例患者持續(xù)緩解大于6個(gè)月，10例患者出現(xiàn)3～4級治療相關(guān)的不良反應(yīng)，6例患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)終止試驗(yàn)，無治療相關(guān)性死亡。以上研究均表明聯(lián)合治療安全性可控，疾病控制率高，患者生存獲益明顯。

2.3 派姆單抗單藥治療 派姆單抗的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Ⅳ期錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的結(jié)腸癌患者的客觀反應(yīng)率和疾病控制率分別達(dá)到了40%和78%，與納武單抗相似，遠(yuǎn)好于DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)完整型(pMMR)的CRC患者(ORR和DCR分別為0%和11%)[15]，基于這些臨床數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA也于2017年5月和8月分別批準(zhǔn)了派姆單抗和納武單抗在dMMR型結(jié)腸癌患者的臨床應(yīng)用，2017年的NCCN指南也將派姆單抗和納武單抗，推薦作為二線或三線治療轉(zhuǎn)移dMMR結(jié)直腸癌的治療方案[16]。

2.4 派姆單抗聯(lián)合其他藥物治療 2014年在美國進(jìn)行的一項(xiàng)一期臨床試驗(yàn)，將派姆單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案治療7例晚期結(jié)腸癌患者，發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)合治療具有較好的安全性，最常見的3～4級不良反應(yīng)事件僅為中性粒細(xì)胞減少(40%)和低鈉血癥(30%)[17]，隨后進(jìn)行了第二階段隊(duì)列研究[18]，30名未治療的晚期結(jié)直腸癌患者使用派姆單抗與mFOLFOX6方案聯(lián)合治療，在不區(qū)分MMR狀態(tài)的情況下，其ORR為43%，8周時(shí)疾病控制率達(dá)到了100%，說明mFOLFOX6化療方案和派姆單抗聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)結(jié)直腸癌患者的免疫原性細(xì)胞死亡和改善預(yù)后。在副作用方面，初始治療時(shí)2名患者出現(xiàn)G3發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(FN)和1名G4中性粒細(xì)胞減少癥，研究人員將mfolfox6方案的劑量減少至奧沙利鉑68 mg/m2，四氫葉酸400 mg/m2，五氟尿嘧啶為320 mg/m2，五氟尿嘧啶輸注1920 mg/m2超過46 h，同時(shí)派姆單抗每3周使用200 mg直到試驗(yàn)結(jié)束，3～4級的不良反應(yīng)僅為36.7%，也體現(xiàn)了派姆單抗聯(lián)合治療結(jié)直腸癌可控的安全性。

表1 PD-1/PD-L1抗體治療胃腸道癌癥的臨床試驗(yàn)結(jié)果

此外，在最新公布的涉及包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的12種腫瘤的臨床試驗(yàn)結(jié)果中，dMMR型實(shí)體瘤對派姆單抗的ORR和CR分別達(dá)到了53%和21%[19]。該項(xiàng)研究也促使FDA通過了派姆單抗治療所有dMMR/MSIH型實(shí)體瘤的上市許可，使其成為歷史上第一個(gè)依靠通用標(biāo)志物，而非腫瘤發(fā)生位置來劃分治療范圍的癌癥藥物。從現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)結(jié)果可以看出，dMMR/MSI-H型結(jié)直腸癌可高效應(yīng)答PD-1/PD-L1抑制劑的治療，但占85%的MSS型CRC則對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療并不敏感，因此大部分的結(jié)直腸癌患者仍然缺少有效的免疫治療方法。為解決MSS型結(jié)直腸癌對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫耐受問題，現(xiàn)有臨床試驗(yàn)開始嘗試將多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，或輔以放療、化療等方法進(jìn)行聯(lián)合治療[12,16,19-20](表1)，或許會(huì)有更好的療效出現(xiàn)。

3 結(jié)語與展望

除了派姆單抗和納武單抗，經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市的其他PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑阿朱特單抗(atezolizumab)、阿維單抗(avelumab)和德瓦魯單抗(durvalumab)也已開始運(yùn)用于非小細(xì)胞肺癌、默克爾細(xì)胞癌(Merkel cell carcinoma)和膀胱癌等的臨床治療[21]，免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的藥物和臨床試驗(yàn)進(jìn)入了空前的發(fā)展階段，但仍存在一定局限性，即免疫檢查點(diǎn)抑制劑在大部分患者中無響應(yīng)。同時(shí)，作為基因組與表觀遺傳組綜合的長期病變產(chǎn)物，腫瘤組織本身就具有一整套復(fù)雜的免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，來規(guī)避機(jī)體的免疫殺傷，再加上腫瘤在患者之間存在著高度的異質(zhì)性，單一的治療方法在臨床應(yīng)用中往往很難產(chǎn)生滿意的效果。將免疫檢查點(diǎn)抑制劑、免疫抑制因子阻斷劑和抗血管生成藥物等多種藥物有機(jī)組合起來，同時(shí)針對腫瘤微環(huán)境(TME)中腫瘤細(xì)胞和非腫瘤細(xì)胞進(jìn)行聯(lián)合治療，多管齊下，或許能夠取長補(bǔ)短，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用的最大協(xié)同。多種聯(lián)合療法已經(jīng)在胃腸道惡性腫瘤的臨床治療上開始了相關(guān)試驗(yàn)，如PD-1/PD-L1抑制劑與免疫因子IDO和LAG-3抑制劑的合用、PD-1抑制劑與激活KIR和CD137藥物的合用，以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑與靶向EGFR、VEGFR和FGFR等抗血管生成藥物的合用等[2]。PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期胃腸道中延長及改善生存方面的療效也不斷得到多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的證實(shí)。尋找預(yù)測療效的指標(biāo)可以使免疫治療個(gè)體化，選擇合適的腫瘤免疫治療方案或制定有效的新方案，優(yōu)化聯(lián)合方案，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合傳統(tǒng)的放療和化療等方法盡量降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，為腫瘤患者提供更多的臨床獲益。