張文歆 吳子媚 石煥英 王天笑 陳海飛 施孝金 李群益

摘 要 孤核受體Nur77是核受體超家族成員之一，廣泛參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、代謝、分化和衰老等生理過(guò)程。作為一種多功能轉(zhuǎn)錄因子，Nur77具有促進(jìn)細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的雙重生物學(xué)功能，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，已成為抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的重要新靶點(diǎn)之一。本文概要介紹Nur77在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的生物學(xué)功能，以及靶向Nur77的抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 孤核受體Nur77 腫瘤 抗腫瘤藥物

中圖分類號(hào)：R730.23； R979.19 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2021）23-0003-05

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81973399）；國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目（81901399、82001399）；上海市“醫(yī)苑新星”青年醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)資助計(jì)劃——臨床藥師項(xiàng)目；上海市重點(diǎn)臨床專科項(xiàng)目——臨床藥學(xué)項(xiàng)目（shslczdzk06502）；上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)“科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃”揚(yáng)帆計(jì)劃項(xiàng)目（20YF1404100）

Research progress of orphan nuclear receptor Nur77 in cancer therapy

ZHANG Wenxin， WU Zimei， SHI Huanying， WANG Tianxiao， CHEN Haifei， SHI Xiaojin， LI Qunyi

（Department of Pharmacy， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT The orphan nuclear receptor Nur77 is a member of the nuclear receptor superfamily and is widely involved in physiological processes such as cell growth， metabolism， differentiation， and aging. As a multifunctional transcription factor， Nur77 exhibits dual biological functions in promoting cell proliferation and inducing apoptosis and plays an important role in tumor growth. Therefore， Nur77 has become an important target for the design of anticancer drugs. This article mainly focuses on the biological function of Nur77 in tumorigenesis and development， as well as the research progress of anticancer drugs targeting Nur77.

KEY WORDS orphan nuclear receptor Nur77； tumor； anticancer drugs

核受體是一類轉(zhuǎn)錄因子超家族，包含48個(gè)結(jié)構(gòu)相似的成員，它們廣泛表達(dá)于人體各組織，參與人體的生長(zhǎng)發(fā)育、新陳代謝和細(xì)胞分化等生理過(guò)程[1]。依據(jù)配體的不同，核受體被分為3類，分別是甾體激素受體、非甾體激素受體和孤核受體。NR4A家族屬于孤核受體，其中包括Nur77（NR4A1）、Nurr1（NR4A2）和NOR-1（NR4A3）等[2]。這些受體的結(jié)構(gòu)中含有相似的DNA結(jié)合域和C端配體結(jié)合域，但N端激活功能-1結(jié)構(gòu)域不同，在細(xì)胞中的生物學(xué)功能也有所不同[3]。Nur77是一種在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用的核受體，已成為抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的重要新靶點(diǎn)之一。

1.1 在腫瘤中的表達(dá)

Nur77在某些類型腫瘤中呈高表達(dá)狀態(tài)。例如，通過(guò)免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)到約80%的人胰腺腫瘤組織高表達(dá)Nur77，而在約80%的人正常胰腺組織中檢測(cè)不到Nur77[4]。在致癌物誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸癌模型中，Nur77在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)水平也高于癌旁正常組織，提示Nur77可能與結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[5]。Delgado等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，Nur77在卵巢中的表達(dá)水平僅低于在骨骼肌和氣管組織中的表達(dá)水平。在正常卵巢組織中，Nur77主要存在于細(xì)胞核中；而在卵巢癌細(xì)胞系和卵巢癌患者卵巢組織中，Nur77則存在于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中。此外，該研究還顯示，Nur77在高級(jí)別漿液性卵巢癌患者樣本中的表達(dá)水平更高，這些患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存率很低，提示Nur77介導(dǎo)了卵巢癌的發(fā)生。

1.2 在腫瘤中的生物學(xué)功能

在不同的情況下，Nur77在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中表現(xiàn)出的生物學(xué)功能也不同，有時(shí)是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，有時(shí)卻是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。

1994年Liu等[7]報(bào)告，Nur77能被T細(xì)胞受體激活，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在Nur77高表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠中，也發(fā)現(xiàn)有大量的胸腺細(xì)胞凋亡[7]。隨后的研究顯示，在前列腺癌、肺癌、乳腺癌和胃癌等腫瘤細(xì)胞中，真菌聚酮B、順鉑、乙酰紫草素及其類似物等均可通過(guò)迅速上調(diào)Nur77的表達(dá)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[3]。盡管Nur77在腫瘤細(xì)胞凋亡中起著重要作用，但其最初是因?yàn)榭纱龠M(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖而被發(fā)現(xiàn)的。敲除胰腺癌細(xì)胞中的Nur77不僅能抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，且還會(huì)導(dǎo)致survivn和B細(xì)胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2， Bcl-2）基因下調(diào)，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[4]。也有研究表明，Nur77在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和胃腸道腫瘤的血管形成過(guò)程中起著重要作用[8-9]。Nur77還能抑制肺癌細(xì)胞中類視色素誘導(dǎo)的抗腫瘤活性，這可能與其阻止了類視黃醇X受體（retinoid X receptors， RXRs）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)[10]。對(duì)幾種實(shí)體瘤的微陣列研究發(fā)現(xiàn)，與原發(fā)腫瘤相比，轉(zhuǎn)移性人肺、乳腺、前列腺、結(jié)直腸、子宮和卵巢腫瘤中的Nur77 mRNA水平降低[11]。因此，Nur77 mRNA或Nur77的促癌活性和表達(dá)水平可能是可變的，這取決于腫瘤的類型、細(xì)胞環(huán)境和發(fā)展階段，需進(jìn)一步研究來(lái)明確這些問(wèn)題。

2.1 直接轉(zhuǎn)錄激活

Nur77可以3種方式與DNA結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)：①以單體方式與應(yīng)答元件NBRE（AAAGGTCA）結(jié)合[12]；②以同二聚體或與家族其他成員形成的異二聚體方式與應(yīng)答元件NurRE（TGATATTTX6AAATGCCA）結(jié)合[13]；③與RXRs形成異源二聚體，然后再與應(yīng)答元件DR5結(jié)合，進(jìn)而產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄激活作用[14]。Nur77募集輔助活化因子主要依賴于其N端的激活功能-1結(jié)構(gòu)域，后者能與輔助活化因子發(fā)生直接相互作用，如甾體激素受體輔助活化因子和轉(zhuǎn)錄共激活因子p300等[15]。部分輔助活化因子表現(xiàn)出有NBRE或NurRE傾向性，如在促腎上腺皮質(zhì)激素的刺激下，轉(zhuǎn)錄中介因子-1β僅會(huì)作用于Nur77二聚體，對(duì)Nur77單體則無(wú)作用[16]。Nur77直接作用的靶基因啟動(dòng)子中大多都含有應(yīng)答元件NBRE或NurRE。

2.2 通過(guò)與其他因子相互作用來(lái)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄

Nur77也能通過(guò)影響細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄過(guò)程中的其他因素來(lái)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，具體方式包括直接的蛋白-蛋白相互作用和與轉(zhuǎn)錄輔助因子的相互作用。

2.2.1 p53

Nur77能與轉(zhuǎn)錄因子p53結(jié)合，阻斷p300誘導(dǎo)的p53乙?；M(jìn)而抑制p53的轉(zhuǎn)錄活性，直接下調(diào)p53誘導(dǎo)的癌基因MDM2表達(dá)，最終抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)[17]。Nur77與p53的相互作用還可影響哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路中sestrin-2和5’-單磷酸腺苷激活的蛋白激酶α的表達(dá)[18]。上述研究結(jié)果表明，在不同環(huán)境下，Nur77可正調(diào)節(jié)或負(fù)調(diào)節(jié)p53的轉(zhuǎn)錄活性。

2.2.2 核轉(zhuǎn)錄因子-кB（nuclear factor-кB， NF-кB）

NF-кB信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。在一些炎癥性疾病中發(fā)現(xiàn)，Nur77與NF-кB間有相互作用。在不同的細(xì)胞中，Nur77與NF-кB相互作用的方式也不同：一種方式是直接的相互作用，Nur77直接與白介素-2基因的啟動(dòng)子結(jié)合而抑制NF-кB的轉(zhuǎn)錄活性；另一種方式是在炎性細(xì)胞因子的刺激下激活抑制因子-кB，由此將NF-кB限制在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)而抑制其轉(zhuǎn)錄活性[19]。與之相反，在一些促凋亡物質(zhì)的刺激下，Nur77會(huì)增強(qiáng)NF-кB的轉(zhuǎn)錄活性[20]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，在Leydig細(xì)胞中，NF-кB的p50亞基能協(xié)同CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β而促進(jìn)Nur77的轉(zhuǎn)錄[21]。

2.2.3 其他孤核受體

Nur77也可能與其他孤核受體發(fā)生相互作用。例如，Nur77與雌激素相關(guān)受體有相互抑制的功能，但具體機(jī)制尚未明確[22]；非典型孤核受體小異源二聚體伴侶受體和DAX-1可通過(guò)封閉Nur77的共激活因子而降低Nur77的轉(zhuǎn)錄活性[23]。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，Nur77亦可經(jīng)轉(zhuǎn)錄調(diào)控外的方式來(lái)影響其他蛋白的生物學(xué)功能，這種性質(zhì)被稱為非基因組活性。

3.1 低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α， HIF-1α）

HIF-1α在調(diào)節(jié)機(jī)體氧的穩(wěn)定性中起著非常重要的作用，可調(diào)控多種基因的表達(dá)，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的代謝、生長(zhǎng)、增殖、遷移和血管形成等。在腎癌細(xì)胞系中，Nur77被發(fā)現(xiàn)是HIF-1α的作用靶點(diǎn)。Nur77可通過(guò)抑制von Hippel-Lindau蛋白介導(dǎo)的HIF-1α的泛素化及降解來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和生存[24]。Yoo等[25]的研究則發(fā)現(xiàn)，Nur77能抑制MDM2的表達(dá)，進(jìn)而穩(wěn)定HIF-1α的表達(dá)。然而，Kim等[26]的研究表明，Nur77的配體結(jié)合域可與von Hippel-Lindau蛋白結(jié)合，進(jìn)而抑制von HippelLindau蛋白與HIF-1α的結(jié)合。

3.2 蛋白精氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶1（protein arginine Nmethyltransferase 1， PRMT1）

PRMT1是一種主要的蛋白精氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶，可特異性地甲基化組蛋白H4的3位精氨酸。PRMT1也可甲基化非組蛋白，如孤核受體HNF4等。Nur77能與PRMT1直接結(jié)合，由此增強(qiáng)自身的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性。同時(shí)，積累的Nur77亦可掩蓋PRMT1的催化活性區(qū)域而降低其甲基化活性，從而形成一個(gè)負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路[27]。

3.3 蛋白激酶Cθ

蛋白激酶Cθ是一種鈣離子非依賴性蛋白激酶，主要表達(dá)于T淋巴細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞等。蛋白激酶Cθ能促進(jìn)T細(xì)胞生存，使T細(xì)胞避免發(fā)生由Fas蛋白所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Nur77與蛋白激酶Cθ存在相互作用。免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)顯示，Nur77的配體結(jié)合域能與蛋白激酶Cθ的催化活性區(qū)域結(jié)合，從而直接抑制蛋白激酶Cθ的催化活性[28]?？紤]到蛋白激酶Cθ參與細(xì)胞線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，故推測(cè)Nur77調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡可能有兩種途徑，即細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子途徑和線粒體途徑。

3.4 RXRs

Nur77與RXRs的相互作用能顯著影響類視黃醇相關(guān)的信號(hào)通路。RXRs的配體可誘導(dǎo)RXRs-Nur77異源二聚體出核，從而使Nur77發(fā)生核易位，核易位可能導(dǎo)致Nur77與Bcl-2蛋白結(jié)合，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[29]。

3.5 Wnt信號(hào)通路

典型的Wnt信號(hào)通路也被稱為Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路。Wnt信號(hào)通路由異位于細(xì)胞核內(nèi)的β-連環(huán)蛋白激活，進(jìn)而推動(dòng)細(xì)胞周期發(fā)展或產(chǎn)生異常蛋白而使細(xì)胞癌變。有研究發(fā)現(xiàn)，在APCmin/+小鼠中，Nur77能通過(guò)下調(diào)Wnt信號(hào)通路而抑制小鼠腸道腫瘤的發(fā)生[30]。Nur77在結(jié)腸癌細(xì)胞中呈過(guò)度磷酸化狀態(tài)，過(guò)度磷酸化的Nur77能通過(guò)限制Wnt功能而增強(qiáng)糖原合成酶激酶-3β的活性。不過(guò)，也有研究顯示，Nur77可在缺氧條件下被大量誘導(dǎo)產(chǎn)生，成為結(jié)腸癌中激活蛋白激酶B和Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路的關(guān)鍵因素[31]。

Nur77在腫瘤細(xì)胞代謝、增殖、凋亡和腫瘤血管形成等方面均發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，預(yù)示靶向Nur77的藥物在腫瘤治療領(lǐng)域有著廣闊的發(fā)展前景。

4.1 化學(xué)藥物

順鉑是臨床應(yīng)用廣泛的抗腫瘤藥物，其作用機(jī)制是引起DNA損傷，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Yao等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，正是依賴Nur77，順鉑才有誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡的作用。順鉑首先激活細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶2。在該激酶的作用下，Nur77的T88位點(diǎn)被磷酸化，自身穩(wěn)定性增強(qiáng)。然后，磷酸化的Nur77募集核受體輔助抑制因子，并與下游基因BRE和RNF-7啟動(dòng)子中的應(yīng)答元件結(jié)合，下調(diào)這些抗凋亡基因的表達(dá)，最終誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡。

Nur77的激活能夠誘導(dǎo)胸腺淋巴瘤對(duì)離子霉素產(chǎn)生耐藥。Kochel等[33]使用免疫抑制劑FK506來(lái)減弱Nur77與DNA的結(jié)合能力，并使用絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶抑制劑HA1004來(lái)阻斷Nur77的入核，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)用FK506和HA1004可顯著恢復(fù)離子霉素誘導(dǎo)胸腺淋巴瘤細(xì)胞凋亡的能力。因此，Nur77具有成為一個(gè)新的抗腫瘤藥物作用靶點(diǎn)的潛力。

4.2 Nur77類似物

NuBCP-9是一種Nur77的多肽模擬物，其選取了Nur77中的短多肽序列來(lái)模擬Nur77的生物學(xué)功能，能與Bcl-2蛋白結(jié)合，使Bcl-2蛋白變構(gòu)為促凋亡蛋白，進(jìn)而啟動(dòng)凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)[34]。由于Bcl-2蛋白在乳腺癌細(xì)胞中高表達(dá)，故該發(fā)現(xiàn)可能對(duì)乳腺癌治療有特殊意義。Nur77類似物還可用于高通量篩選Bcl-2蛋白的小分子抑制劑。此外，紫杉醇也已被發(fā)現(xiàn)具有擬肽性質(zhì)，能模擬Nur77與Bcl-2蛋白結(jié)合而誘導(dǎo)凋亡[35]，其抗腫瘤作用也可能與此有關(guān)。

4.3 天然產(chǎn)物及其衍生物

真菌聚酮B是一種天然聚酮類化合物，提取自紅樹(shù)植物桐花樹(shù)皮內(nèi)生真菌，被認(rèn)為是一種天然存在的Nur77激動(dòng)劑。真菌聚酮B及其類似物能與Nur77配體結(jié)合域中的疏水基團(tuán)結(jié)合，由此增強(qiáng)Nur77的轉(zhuǎn)錄活性，并通過(guò)啟動(dòng)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和下調(diào)抗凋亡蛋白BRE的轉(zhuǎn)錄活性，最終產(chǎn)生促凋亡作用[36]。

亞甲基取代的二吲哚甲烷（methylene-substituted diindolylmethane， C-DIM）及其衍生物是一類從吲哚-3-甲醇合成的化合物，而吲哚-3-甲醇是一種在十字花科植物中發(fā)現(xiàn)的化學(xué)成分。與真菌聚酮B不同，C-DIM及其衍生物的抗腫瘤活性能通過(guò)Nur77依賴性和非依賴性兩種途徑實(shí)現(xiàn)，它們既可通過(guò)直接抑制Nur77的轉(zhuǎn)錄活性而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，也可通過(guò)Nur77非依賴性途徑來(lái)促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[37]。

紫草素是中藥紫草的有效成分，紫草素衍生物具有激活Nur77/ Bcl-2蛋白凋亡途徑的作用[38]。丁烯基苯酞是中藥當(dāng)歸提取物，丁烯基苯酞及其衍生物能顯著上調(diào)Nur77的表達(dá)，誘導(dǎo)Nur77依賴性的細(xì)胞凋亡，從而抑制多種腫瘤的生長(zhǎng)，包括腦腫瘤、肝癌和口腔鱗癌[39]。

Nur77在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，已成為抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的重要新靶點(diǎn)之一。作為一種多功能轉(zhuǎn)錄因子，Nur77主要定位于細(xì)胞核，通過(guò)與不同的轉(zhuǎn)錄輔助因子結(jié)合調(diào)節(jié)下游靶基因的表達(dá)。除此之外，Nur77還可通過(guò)其非基因組活性，以蛋白-蛋白相互作用的方式誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和下調(diào)β-連環(huán)蛋白的表達(dá)，最終產(chǎn)生腫瘤生長(zhǎng)抑制作用。孤核受體通常須被激活才能發(fā)揮生物學(xué)功能。盡管目前尚未發(fā)現(xiàn)Nur77的配體，但研究顯示有很多化合物和蛋白能影響Nur77的生物學(xué)功能。不過(guò)，由于Nur77的生物學(xué)功能呈雙重性，一方面可促進(jìn)細(xì)胞增殖，另一方面又可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，以其為靶點(diǎn)進(jìn)行抗腫瘤治療有一定的復(fù)雜性，需進(jìn)一步深入研究。

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