王文寶，楊俊濤，杜利月，金少舉*，段少峰

1. 漯河醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校（漯河 462000）；2. 河南大學(xué)藥學(xué)院（開封 475000）

香菇是全球第二大食用菌，味道鮮美，營養(yǎng)成分豐富，被譽(yù)為“植物皇后”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，香菇中含多種藥理活性成分，即可作為功能食品，又可開發(fā)生物醫(yī)藥產(chǎn)品。香菇多糖為香菇中最主要活性成分，具有免疫調(diào)節(jié)、抗衰老、抗腫瘤等多種作用[1-2]?？诜蒡v片是一種新型固體制劑，用少量水使其發(fā)生酸堿反應(yīng)，溶解形成溶液后口服，加入矯味劑和著色劑的泡騰片，無論色澤還是口感都易被接受[3]。為此，試驗(yàn)以香菇多糖為研究對象，以泡騰片劑型作為載體，開發(fā)一種具有保健功能的香菇多糖口服泡騰片，為其他泡騰片的研究開發(fā)提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

香菇多糖（浙江方格藥業(yè)有限公司）；檸檬酸（安徽豐原生物化學(xué)股份有限公司）；碳酸氫鈉（河北華晨藥業(yè)有限公司）；乳糖（上海華茂藥業(yè)有限公司）；聚乙二醇6000（安徽山河藥用輔料有限公司）；甜菊糖（上東浩天藥業(yè)有限公司）；硬脂酸鎂（天津市科密歐化學(xué)試劑開發(fā)中心）。

1.2 儀器與設(shè)備

ZP198-17旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（上海天峰制藥設(shè)備有限公司）；真空干燥箱（上海賽歐試驗(yàn)設(shè)備有限公司）；電子天平（北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司）；片劑硬度脆碎度測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；ZB-智能崩解儀（天津大學(xué)精密儀器廠）；pH計(jì)（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；RC-6溶出度測試儀（天津市國銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司）。

1.3 方法

1.3.1 香菇多糖添加量的確定

根據(jù)文獻(xiàn)研究和市場調(diào)研，設(shè)計(jì)香菇多糖泡騰片的每片2 g，香菇多糖添加量每片10 mg，每天服用2次，每次1片。

1.3.2 香菇多糖泡騰片的品質(zhì)評價(jià)[4-6]

1.3.2.1 崩解時(shí)間

參照2015版《中國藥典》崩解時(shí)限檢查法，將200 mL水加入250 mL燒杯中，水浴控制水溫在15～25℃，加入樣品1片。從溶液中加入樣品到無氣體逸出的時(shí)間即為泡騰片的崩解時(shí)間。

1.3.2.2 pH

在20 ℃下將泡騰片溶于100 mL水中，待完全溶解后，測定溶液的pH。

1.3.2.3 發(fā)泡量

取10支內(nèi)徑約1.5 cm的25 mL具塞刻度試管，先加水2 mL后置37±1 ℃水浴中5 min，分別加入本品1片，密封20 min，觀察最大發(fā)泡體積。

1.3.2.4 吸濕性

將底部盛有飽和氯化鉀溶液干燥器放置1 d，保持內(nèi)部相對濕度84%，將約0.5 g顆粒平鋪于干燥恒質(zhì)量的瓶底部，稱質(zhì)量，干燥至恒質(zhì)量后精密稱質(zhì)量，后置于相對濕度84%干燥器中，打開稱量瓶蓋定時(shí)稱質(zhì)量，計(jì)算吸濕百分率。

1.3.3 香菇多糖泡騰片的制備工藝研究

制法1：采用酸堿分開制粒壓片法。將原輔料過孔徑0.150 mm篩，將香菇多糖平分成2份，1份與酸源、稀釋劑按等量遞增法混勻，加入黏合劑制成酸顆粒；另1份與堿源、稀釋劑同法制得堿顆粒。將酸顆粒、堿顆?；靹?，潤滑劑補(bǔ)足片重，壓片，即得。

制法2：采用粉末直接壓片法。取原料藥、酸源、堿源、稀釋劑等均過孔徑0.150 mm篩，潤滑劑不足片重，按等量遞增法混勻，壓片，即得。

制法3：采用堿源包裹分開制粒壓片法。在60～80℃下水浴加熱熔融PEG 6000，加入堿源，邊加邊攪勻，冷卻后過孔徑0.180 mm篩。另取過孔徑0.150 mm篩的原料藥、酸源、稀釋劑等，按等量遞增法混勻，制粒，加入上述粉末，潤滑劑補(bǔ)足片重，混勻，壓片，即得。

以崩解時(shí)間、外觀及放置10 d后的發(fā)泡情況作為評價(jià)指標(biāo)，對不同制備方法進(jìn)行考察。

1.3.4 碳酸氫鈉包裹物制備

試驗(yàn)采用PEG 6000包裹堿源的工藝制備香菇多糖泡騰片，設(shè)計(jì)PEG 6000的量分別為1%，2%，3%，4%，5%和6%，并固定其他處方不變，按制法3的工藝，每組平行制備3批泡騰片，以崩解時(shí)間和發(fā)泡量為評價(jià)指標(biāo)考察PEG 6000用量。

1.3.5 香菇多糖泡騰片單因素試驗(yàn)[7-11]

1.3.5.1 填充劑的考察

泡騰片在遇水泡騰后應(yīng)形成澄清溶液，其在存儲過程中經(jīng)常出現(xiàn)因吸濕而失效的現(xiàn)象，因此在選擇填充劑時(shí)應(yīng)選擇水溶性、吸濕性小的輔料。選擇乳糖、可溶性淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、糊精為預(yù)選填充劑，以吸濕性和溶解情況為評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行考察。

1.3.5.2 崩解劑的考察

崩解劑是泡騰片處方中一種重要輔料，決定泡騰片的崩解時(shí)間，對泡騰片品質(zhì)起關(guān)鍵作用。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，崩解劑在泡騰片中常用量為30%～50%，在固定其他條件不變情況下，以檸檬酸為酸源，以碳酸氫鈉為堿源，設(shè)計(jì)崩解劑總量為30%，35%，40%，45%和50%，分別按制法3的工藝，每組平行制備3批泡騰片，以崩解時(shí)間、發(fā)泡量和pH為評價(jià)指標(biāo)，考察崩解劑總量。

文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，泡騰片中酸源檸檬酸與堿源碳酸氫鈉的質(zhì)量比1.37～1.74，且酸源量大泡騰片溶解最快，堿源量大產(chǎn)氣狀態(tài)最佳。設(shè)計(jì)檸檬酸與碳酸氫鈉的比例分別為2.5∶1，2∶1，1.5∶1，1∶1和1∶1.5，并固定其他處方不變，按制法3的工藝，每組平行制備3批，以崩解時(shí)間、發(fā)泡量、pH為評價(jià)指標(biāo)，考察檸檬酸與碳酸氫鈉的最佳比例。

1.3.5.3 黏合劑的考察

設(shè)計(jì)PVP-水溶液、PVP-乙醇溶液、10%淀粉漿作為預(yù)選黏合劑，以崩解時(shí)間、硬度和制粒情況為評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行考察。

1.3.5.4 甜味劑的考察

良好的口感可以提高泡騰片使用的順從性，為得到較好口感，需在泡騰片處方中加入適量甜味劑進(jìn)行矯味。阿斯巴甜熱量低、甘甜清涼，且吸濕性低，不易導(dǎo)致齲齒，因此選擇阿斯巴甜作為甜味劑。設(shè)計(jì)用量分別為0.5%，1.0%，1.5%，2.0%和2.5%，同時(shí)固定其他條件不變，按制法3的工藝，每組平行制備3批泡騰片，以甜味程度為評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行考察。

1.3.5.5 潤滑劑的考察

制備口服泡騰片應(yīng)選擇水溶性潤滑劑，選擇十二烷基硫酸鈉、PEG 6000為預(yù)選潤滑劑，以休止角、崩解時(shí)間、硬度、泡騰片外觀為評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行考察。

1.3.6 香菇多糖泡騰片處方的正交試驗(yàn)[12-16]

根據(jù)單因素試驗(yàn)考察結(jié)果進(jìn)行正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以崩解時(shí)間、口感（很好計(jì)4；較好計(jì)3；一般計(jì)2；差計(jì)1）、硬度（30 d）、pH作為評定指標(biāo)，對泡騰劑總量（A）、泡騰劑酸堿比（B）及甜味劑用量（C）進(jìn)行優(yōu)化。因素水平見表1。

表1 正交試驗(yàn)因素水平表

2 結(jié)果與分析

2.1 泡騰片制備工藝考察結(jié)果

結(jié)果如表2所示，制法3所得泡騰片崩解時(shí)間較小，硬度適當(dāng)，外觀較好，且用PEG 6000包裹堿源制得的泡騰片在放置10 d后，仍有較強(qiáng)的發(fā)泡效果，故選擇制法3作為制備工藝。

表2 不同制備方法考察結(jié)果

2.2 碳酸氫鈉包裹物制備結(jié)果

結(jié)果如表3所示，PEG 6000用量5%時(shí)，崩解時(shí)間最短，發(fā)泡量適宜，故最終確定PEG 6000用量為5%。

表3 不同PEG 6000用量效果的比較

2.3 香菇多糖泡騰片單因素試驗(yàn)

2.3.1 崩解劑的考察結(jié)果

結(jié)果如表4所示，乳糖的吸濕率最小，且泡騰片泡騰后得到澄清溶液，且本身有甜味，具有一定的矯味作用，故選擇乳糖為填充劑。

表4 不同稀釋劑考察結(jié)果

2.3.2 崩解劑的考察結(jié)果

結(jié)果如表5所示，泡騰劑總量小于45%時(shí)，片劑崩解時(shí)間最短，總量大于45%時(shí)，崩解時(shí)間反而延長。故選擇42.5%，45.0%和47.5%為泡騰劑總量進(jìn)行正交試驗(yàn)。

表5 不同泡騰劑添加量效果的比較

不同酸堿比考察結(jié)果如表6所示，最終選擇酸堿比為1.25∶1，1.50∶1和1.75∶1進(jìn)行正交試驗(yàn)。

表6 不同酸堿比效果的比較

2.3.3 黏合劑的考察結(jié)果

結(jié)果如表7所示，3% PVP-水溶液崩解時(shí)間、硬度和值得的顆粒均較好，故選用3% PVP-水溶液作為香菇多糖泡騰片的潤濕劑。

表7 不同潤濕劑或黏合劑的考察結(jié)果

2.3.4 甜味劑的考察

結(jié)果如表8所示，用量小于1.5%時(shí)甜味過淡，大于1.5%甜味太濃，故選擇阿斯巴甜用量為1.25%，1.50%和1.75%進(jìn)行正交試驗(yàn)。

表8 不同潤甜味劑加量效果的考察結(jié)果

2.3.5 潤滑劑的考察

結(jié)果如表9所示，十二烷基硫酸鈉作為潤滑劑，所得產(chǎn)品的休止角、崩解時(shí)間、硬度及泡騰片外觀均較好，故選擇十二烷基硫酸鈉作為潤滑劑。

表9 不同潤滑劑的考察結(jié)果

2.4 香菇多糖泡騰片處方的正交試驗(yàn)結(jié)果

2.4.1 正交試驗(yàn)結(jié)果與分析

結(jié)果見表10～表14。分析結(jié)果可知，泡騰劑總量（A）對崩解時(shí)間影響顯著，結(jié)合直觀分析結(jié)果選取A3水平，B、C水平任選；甜味劑用量（C）對口感影響顯著，結(jié)合直觀分析結(jié)果選取C1水平，A、B水平任選；泡騰劑酸堿比（B）對pH影響顯著，結(jié)合直觀分析結(jié)果選取B2水平，A、C水平任選；3個(gè)因素對泡騰片硬度均無顯著性影響，A、B、C水平任選。最終確定小兒七星茶泡騰片的最佳工藝為A3B2C1，即泡騰劑總量47.5%、泡騰劑酸堿比1.5∶1、甜味劑用量1.25%。

表10 正交試驗(yàn)結(jié)果

表11 崩解時(shí)間分析結(jié)果

表12 口感分析結(jié)果

表13 30 d硬度分析結(jié)果

表14 pH分析結(jié)果

2.4.2 工藝驗(yàn)證

按照最佳工藝制備3批（1 000片/批）香菇多糖泡騰片，以崩解時(shí)間、口感、30 d硬度、pH為評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果見表15。結(jié)果表明，確定的最優(yōu)工藝條件穩(wěn)定，重現(xiàn)性好。

表15 工藝的驗(yàn)證

3 討論與結(jié)論

泡騰片在生產(chǎn)過程中經(jīng)常出現(xiàn)壓片黏沖、吸濕不穩(wěn)定和崩解遲緩等問題。文獻(xiàn)報(bào)道，由于酸源和堿源制粒壓片工藝選擇不當(dāng)，經(jīng)常出現(xiàn)泡騰片吸濕而導(dǎo)致失效的現(xiàn)象。試驗(yàn)通過對制備工藝的研究，確定采用PEG 6000包裹堿源制粒，與酸顆?；旌蠅浩５b于PEG 6000吸濕性可能導(dǎo)致的壓片黏沖問題，在符合泡騰片品質(zhì)要求的前提下要盡量減少使用量。PEG 6000包裹堿源后崩解產(chǎn)氣開始時(shí)間也相應(yīng)的延遲，說明包裹后提高了泡騰片品質(zhì)穩(wěn)定性。

試驗(yàn)以香菇多糖為原料，采用單因素及正交試驗(yàn)確定香菇多糖泡騰片的最優(yōu)處方，研究結(jié)果表明，配方中香菇多糖用量0.5%（10 mg）、填充劑用量45.0%，泡騰劑總量47.5%（酸堿比1.5∶1）、PEG用量5.0%、甜味劑用量1.25%、潤滑劑用量0.75%時(shí)，制得的泡騰片表面光滑美觀、色澤均勻，崩解時(shí)限、pH等均符合2015版《中國藥典》的品質(zhì)要求，且泡騰后溶液澄清、口感良好，表明配方具有良好的可靠性和可行性。