李霞 趙同峰 雷濤

1.中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 廣州 510655 2.普陀區(qū)中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200062

隨著人口老齡化，糖尿病與骨質(zhì)疏松發(fā)病率逐年增加，嚴(yán)重危害人類(lèi)健康并給家庭、社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者骨質(zhì)疏松發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群[1]，但是具體機(jī)制尚未明確。骨代謝生化指標(biāo)可早期反映骨代謝狀態(tài)，有助于代謝性骨病的診治及療效評(píng)估[2]，但是目前關(guān)于糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者骨代謝生化指標(biāo)變化趨勢(shì)的研究結(jié)論不一致。本研究觀察不同性別中老年T2DM患者骨密度(bone mineral density，BMD)水平變化，分析其與糖脂代謝、骨代謝生化指標(biāo)的相關(guān)性，并進(jìn)一步探討不同性別中老年T2DM患者骨量丟失的危險(xiǎn)因素。

1 材料和方法

1.1 一般資料

收集2015年8月至2017年4月在同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分科住院的中老年T2DM 患者612例，其中男性296例，女性316例，平均年齡(62.04±8.11)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：按照1999年WHO糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)確診為T(mén)2DM的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)長(zhǎng)期臥床、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、肝腎功能異常、腫瘤、急慢性感染；(2)其他內(nèi)分泌代謝疾病、風(fēng)濕病、血液?。?3)應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松藥物、糖皮質(zhì)激素等影響骨代謝藥物者。骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1994年WHO推薦的方法，即受檢部位BMD與同性別峰值骨密度相比，有一個(gè)或一個(gè)以上部位的T值≤-2.5為骨質(zhì)疏松，-2.5-1為骨量正常。根據(jù)BMD水平分組：骨量正常組、骨量減少組、骨質(zhì)疏松組。

1.2 方法

收集患者姓名、性別、年齡、身高、體重等資料，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)=體重(kg)/身高(m2)。清晨空腹抽取肘靜脈血，采用自動(dòng)生化分析儀測(cè)定尿酸(uric acid，UA)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、鈣(calcium，Ca)、磷(phosphorus，P)等指標(biāo)，高壓液相色譜法檢查糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)。采用德國(guó)羅氏E601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定I型前膠原N-末端肽(procollagen type I N propeptide，PINP)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)。采用美國(guó)寶特公司ELx800酶標(biāo)儀測(cè)定I型膠原交聯(lián)C-末端肽(collagen type I cross-linked C-telopeptide，CTX)、25-羥基維生素D[25-hydroxy vitamin D，25(OH)D]。采用美國(guó)Hologic Discovery Wi型雙能X線(xiàn)骨密度儀測(cè)定股骨頸、腰椎L1～4BMD，由專(zhuān)業(yè)人員測(cè)定，機(jī)器精準(zhǔn)定位，盡可能排除人為操作造成的偏差，所有測(cè)試結(jié)果由該公司配備的軟件進(jìn)行分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 不同骨量T2DM患者性別構(gòu)成比比較

612例T2DM患者中，骨量正常108例(17.7%)，骨量減少281例(45.9%)，骨質(zhì)疏松223例(36.4%)，骨量正常組、骨量減少組、骨質(zhì)疏松組男/女分別為54/54、154/127、88/135(χ2=11.859，P=0.003)。

2.2 女性不同骨量T2DM患者臨床資料比較

骨質(zhì)疏松組患者年齡、PINP顯著高于骨量正常組和骨量減少組(P<0.05)，PTH、CTX顯著高于骨量正常組(P<0.05)。骨質(zhì)疏松組患者UA顯著低于骨量正常組和骨量減少組(P<0.05)，BMI顯著低于骨量正常組(P<0.05)，25(OH)D顯著低于骨量減少組(P<0.05)。各組間病程、HbA1c、TG、TC、Ca、P水平無(wú)顯著差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.3 男性不同骨量T2DM患者臨床資料比較

骨質(zhì)疏松組患者PTH顯著高于骨量正常組和骨量減少組(P<0.05)，BMI顯著低于骨量正常組和骨量減少組(P<0.05)。骨量正常組、骨量減少組、骨質(zhì)疏松組Ca水平逐漸降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組間病程、UA、HbA1c、TG、TC、P、25(OH)D、PINP、CTX水平亦無(wú)顯著差異(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表1 女性不同骨量T2DM患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between female T2DM patients with different bone mass

表2 男性不同骨量T2DM患者臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data between male T2DM patients with different bone mass

2.4 不同性別T2DM患者腰椎L1～4 BMD相關(guān)因素分析

女性T2DM患者腰椎L1～4BMD與BMI、UA、25(OH)D水平正相關(guān)(P<0.05)，與年齡、PTH、PINP、CTX負(fù)相關(guān)(P<0.05)。男性T2DM患者腰椎L1～4BMD與BMI、UA正相關(guān)(P<0.05)，與PTH水平負(fù)相關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.5 不同性別T2DM患者骨量丟失的危險(xiǎn)因素

以BMD分組為因變量，年齡、BMI、UA、PTH、25(OH)D、PINP、CTX為自變量，采用有序Logistic回歸分析T2DM患者骨量丟失的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，高齡(β=0.112，P=0.000)、高PTH(β=0.023，P=0.018)、高PINP(β=0.027，P=0.004)、低BMI(β=-0.083，P=0.007)、低UA(β=-0.005，P=0.000)、

表3 不同性別T2DM患者腰椎L1～4 BMD的相關(guān)因素分析

低25(OH)D(β=-0.020，P=0.017)是女性T2DM患者骨量丟失的危險(xiǎn)因素，高PTH(β=0.036，P=0.000)、低BMI(β=-0.102，P=0.003)是男性T2DM患者骨量丟失的危險(xiǎn)因素。

3 討論

本研究中T2DM患者合并骨質(zhì)疏松的比例為36.4%，提示超過(guò)1/3的中老年T2DM患者合并骨質(zhì)疏松。女性T2DM患者中骨質(zhì)疏松的比例顯著高于男性，且隨著年齡的增加風(fēng)險(xiǎn)增大，因此，對(duì)女性T2DM患者更要重視早期篩查骨質(zhì)疏松并及時(shí)治療。BMI是骨質(zhì)疏松的保護(hù)因素，這與既往研究報(bào)道一致，在骨骼的承受范圍內(nèi)，機(jī)械應(yīng)力刺激使骨骼的載重能力增強(qiáng)，BMD能保持在較高水平[3]。在女性患者中，低UA水平是骨量丟失的危險(xiǎn)因素，腰椎BMD與UA水平正相關(guān)，UA對(duì)骨代謝的有益作用可能與UA是內(nèi)源性的抗氧化劑有關(guān)[4]，然而對(duì)男性T2DM患者的研究中未發(fā)現(xiàn)此關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步結(jié)果有待大規(guī)模研究證實(shí)。

目前國(guó)際骨質(zhì)疏松協(xié)會(huì)推薦使用血清PINP和CTX作為臨床研究的參考骨代謝標(biāo)志物[5]。PINP反映成骨細(xì)胞合成骨膠原的能力，而CTX反映破骨細(xì)胞骨吸收的活性。本研究觀察了不同骨量T2DM患者PINP和CTX變化，在女性患者中，骨質(zhì)疏松組PINP和CTX顯著增高，其與腰椎BMD水平呈負(fù)相關(guān)，并且PINP是女性T2DM骨量丟失的危險(xiǎn)因素。而男性各組間PINP和CTX水平無(wú)顯著差異，提示T2DM患者骨代謝變化趨勢(shì)存在性別差異，中老年女性主要表現(xiàn)為高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松，而男性骨轉(zhuǎn)換水平無(wú)顯著變化。這可能與中老年女性T2DM患者體內(nèi)雌激素水平降低導(dǎo)致骨代謝活躍，骨重建率增加，骨吸收與骨形成加速有關(guān)。PINP的測(cè)定受進(jìn)食、晝夜節(jié)律影響小，是反映骨轉(zhuǎn)換水平的可靠指標(biāo)，PINP水平越高，提示骨轉(zhuǎn)換速率越快，越容易出現(xiàn)骨量丟失。

維生素D具有優(yōu)化骨骼重建、增強(qiáng)肌力等作用，臨床上常依據(jù)血清25(OH)D水平判定維生素D的營(yíng)養(yǎng)狀況[6]，但是在人群研究中，關(guān)于25(OH)D與BMD的相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議。Man等[7]對(duì)中國(guó)人群25(OH)D與BMD間關(guān)系進(jìn)行分類(lèi)匯總，總共11項(xiàng)研究入選，其中5項(xiàng)認(rèn)為25(OH)D與BMD呈正相關(guān)，其余6項(xiàng)研究未見(jiàn)相關(guān)性，研究結(jié)果的不一致可能與地域、季節(jié)、飲食、文化背景、生活方式等影響有關(guān)。本研究中女性T2DM合并骨質(zhì)疏松患者25(OH)D水平顯著降低，且25(OH)D與腰椎BMD正相關(guān)，但在男性患者中未見(jiàn)到此現(xiàn)象，可能與女性患者更注重防曬等因素有關(guān)，維持正常維生素D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)可能有利于降低女性骨質(zhì)疏松的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

PTH是由甲狀旁腺分泌的具有調(diào)節(jié)Ca、P代謝的肽類(lèi)激素，可通過(guò)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞核因子κB受體活化因子配基/骨保護(hù)素基因表達(dá)，促進(jìn)破骨細(xì)胞的骨吸收作用[8]。既往研究報(bào)道，糖尿病高血糖滲透性利尿作用及早期腎臟高濾過(guò)狀態(tài)導(dǎo)致尿Ca排出增多，引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，從而增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)[9]。但亦有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者慢性高血糖狀態(tài)可抑制PTH分泌，導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換降低[10]。本研究中不同BMD組患者血清Ca、P水平未見(jiàn)顯著差異，但骨質(zhì)疏松組PTH水平顯著高于骨量正常組和骨量減少組，PTH水平與BMD呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)PTH升高是骨量丟失的危險(xiǎn)因素，且這一現(xiàn)象在男女性T2DM患者中均存在，提示T2DM患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病與PTH水平升高有關(guān)。

綜上所述，中老年T2DM患者骨代謝生化指標(biāo)變化趨勢(shì)及骨量丟失相關(guān)危險(xiǎn)因素存在性別差異，女性骨質(zhì)疏松患者骨轉(zhuǎn)換水平增高，而男性骨轉(zhuǎn)換水平無(wú)顯著變化，但兩者骨質(zhì)疏松的發(fā)病均與低BMI、高PTH水平有關(guān)，控制理想體重及糾正導(dǎo)致PTH升高的繼發(fā)性因素可能有利于預(yù)防骨質(zhì)疏松。