阿爾茲海默癥疫苗現(xiàn)新希望安全性與有效性之間還面臨哪些挑戰(zhàn)

新藥開發(fā)的“滑鐵盧戰(zhàn)場(chǎng)”無疑是阿爾茲海默病，臨床失敗率高達(dá)99.6%，幾大藥企巨頭紛紛在此折戟。

渤?。˙iogen）公司新藥Aduhelm作為屈指可數(shù)的幸存者之一，今年獲批的消息引起爆炸性反響。不過Aduhelm在獲批后3個(gè)多月的銷售額只有30萬美元，患者剛過100名，這距離華爾街預(yù)測(cè)的今年年底約1萬名患者開始療程的推算相去甚遠(yuǎn)。

在Aduhelm獲批消息宣布不久，《自然-衰老》的一篇論文中，研究人員公布了一款阿爾茲海默病疫苗AADvac1的臨床試驗(yàn)結(jié)果，稱似乎可以安全地清除大腦中不正常的tau蛋白。但論文指出，該試驗(yàn)還無法檢測(cè)到疫苗可以挽救大腦功能。

阿爾茲海默病疫苗似乎成為了新藥開發(fā)屢屢碰壁之后無奈的選擇。目前公開信息可查的有超過140項(xiàng)針對(duì)β淀粉樣蛋白（amyloid-β，后文將簡(jiǎn)稱為Aβ）的免疫療法試驗(yàn)和超過25項(xiàng)針對(duì)Tau蛋白的試驗(yàn)，但截止目前FDA尚未批準(zhǔn)任何阿爾茲海默病疫苗。

阿爾茲海默病疫苗究竟可行嗎？

臨床轉(zhuǎn)化帶來新希望

世界衛(wèi)生組織在今年發(fā)布了《公共衛(wèi)生領(lǐng)域應(yīng)對(duì)癡呆癥全球狀況報(bào)告》，據(jù)估計(jì)，目前有超過5500萬人（65歲以上的人群中，8.1%的女性和5.4%的男性）患有癡呆癥。估計(jì)這一數(shù)字到2030年時(shí)將上升到7800萬人，到2050年時(shí)則將達(dá)到1.39億人。

2019年，全球用于癡呆癥的費(fèi)用估計(jì)為1.3萬億美元。預(yù)計(jì)到2030年，這一費(fèi)用將增至1.7萬億美元，而如果將護(hù)理費(fèi)用的增加考慮在內(nèi)，則為2.8萬億美元。

在我國，目前有1000萬阿爾茲海默病患者，這一數(shù)字仍在攀升，預(yù)計(jì)到2050年我國阿爾茲海默病患者將超過4000萬。

幾十年來，科學(xué)家們一直在試驗(yàn)各種假說，試圖找到并解決這種疾病。除了目前研究較多的β淀粉樣蛋白和au蛋白之外，另一個(gè)策略是用抗神經(jīng)炎癥療法治療阿爾茲海默病。

近日，研究方之一美國分子醫(yī)學(xué)研究所（ Institute for Molecular Medicine，IMM）宣布， 向其孵化的初創(chuàng)公司Nuravax授權(quán)MultiTEP，這是一種通用疫苗平臺(tái)技術(shù)。類似于流感疫苗或者新冠疫苗，該技術(shù)的目的也是激發(fā)系統(tǒng)對(duì)“入侵者”（淀粉樣蛋白和Tau蛋白）的極高免疫反應(yīng)。

該公司采用的正是一種不常見的方法，通過誘導(dǎo)抗體在治療中的有效濃度，以對(duì)抗與阿爾茲海默病和帕金森病相關(guān)的病理蛋白，比如淀粉樣蛋白和Tau蛋白。

老年人的免疫系統(tǒng)缺乏初始輔助性T細(xì)胞，但卻充滿了記憶性的輔助性T細(xì)胞。基于以上原理，Nuravax正在設(shè)計(jì)疫苗來刺激這些輔助性T細(xì)胞與B細(xì)胞相互作用，從而產(chǎn)生大量的抗體。這些抗體可以阻止淀粉樣蛋白斑塊和T a u蛋白纏結(jié)的形成， 從而延緩或阻止疾病。

該疫苗帶有12個(gè)蛋白片段（表位），普通人會(huì)通過接種或者之前的感染獲得這些蛋白片段。這些蛋白片段足以清楚血腦屏障的抗體滴度。

MultiTEP技術(shù)路線較為新穎，不過同樣利用消除有害蛋白來預(yù)防和治療阿爾茲海默病和其他神經(jīng)推行性疾病概念的公司卻不少。

比如上文提到的AXONNeuroscience正在進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)的AADvac1。

另一家名為Vaxxinity（曾用名為UnitedNeuroscience）的公司正在開發(fā)UB-311內(nèi)體疫苗。2019年這家公司公布了一項(xiàng)針對(duì)輕中度阿爾茲海默病的新型合成肽疫苗IIa期臨床研究的積極結(jié)果，稱達(dá)到了安全性和免疫原性的主要目標(biāo)，有效率達(dá)到了96%。

以上公司的進(jìn)展都意味著阿爾茲海默病疫苗已經(jīng)開始進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化階段， 如果順利，首款阿爾茲海默病疫苗即將問世。

IMM分子免疫學(xué)系主任MichaelAgadjanyan博士認(rèn)為，正常情況下，35歲～40歲的人的大腦就可以看到淀粉樣蛋白，因此，在年輕且健康的時(shí)候，就應(yīng)該接種疫苗，以盡早抑制淀粉樣蛋白和Tau蛋白聚集。

一個(gè)普通病人注射渤健Aduhelm的維持劑量為10毫克/公斤，每年的費(fèi)用將是5.6美元。雖然這種單抗確實(shí)會(huì)攻擊部分淀粉樣蛋白和Tau蛋白，不過Michael Agadjanyan認(rèn)為，該藥物不應(yīng)該作為治療來用，應(yīng)該同樣作為預(yù)防措施的一種相配合使用。

首款阿爾茲海默病疫苗即將誕生？

以上公司的進(jìn)展帶來了新希望，至少證明了阿爾茲海默病疫苗在技術(shù)上是可行的，不過要知道這種疫苗是否真的可以發(fā)揮作用，還為時(shí)過早。

不僅因?yàn)槔鲜笤囼?yàn)與人類試驗(yàn)之間有巨大的差別，就像走鋼絲，另一方面，更核心的原因在于阿爾茲海默病的確切基礎(chǔ)病理學(xué)仍存在爭(zhēng)議。在這個(gè)過程中，如果把阿爾茲海默病看做單一的疾病來預(yù)防和治療，勢(shì)必會(huì)走向失敗之路。

另外， 此前的一些藥物失敗的原因在于，它們會(huì)引起極為危險(xiǎn)的副作用，比如患者腦腫脹。活體疫苗也同樣面臨著巨大的副作用風(fēng)險(xiǎn)。

在臨床試驗(yàn)方面，需要新穎的預(yù)防干擾方案。疫苗的根本目的并不是使神經(jīng)元復(fù)活，而是為了防止它們衰老。因此，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)必須要適應(yīng)這種新的治療模式，而不是沿用此前藥物測(cè)試的程序。在這方面，監(jiān)管當(dāng)局、制藥業(yè)、科學(xué)界都應(yīng)該共同探討。

國際神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域知名的科學(xué)家Ramon Cacabelos認(rèn)為，要取得臨床試驗(yàn)的成功，仍需要解決以下幾個(gè)問題：

多靶點(diǎn)阿爾茲海默病免疫療法的開發(fā)：APP/MAPT雙靶點(diǎn)不足以阻止阿爾茲海默病早期階段的疾病進(jìn)展，必須解決其他靶點(diǎn)與APP處理相互作用產(chǎn)生淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)退行性疾病;

通過改進(jìn)免疫程序和疫苗組學(xué)來優(yōu)化抗體滴度和表位;

免疫程序的藥物遺傳學(xué)/表觀遺傳學(xué)驗(yàn)證;

遺傳病患者在癥狀出現(xiàn)前階段的預(yù)防性治療：每個(gè)患者的基因組背景調(diào)節(jié)疾病進(jìn)展，并可能對(duì)阿爾茲海默病疫苗產(chǎn)生不同的免疫治療反應(yīng);

基于客觀/多因素生物標(biāo)志物的預(yù)防主要重點(diǎn)的定義：新的生物標(biāo)志物應(yīng)包括體液或功能神經(jīng)影像中的基因組、表觀遺傳和蛋白質(zhì)組特征;特別重要的是表觀遺傳和蛋白質(zhì)組標(biāo)記，這些標(biāo)記可隨疾病進(jìn)展而改變，對(duì)癥狀前期的治療干預(yù)非常敏感。

總的來看，要最終上市一款阿爾茲海默病疫苗還需要幾年，甚至幾十年的時(shí)間。