李艷鈴

摘要：腫瘤流行病學自20世紀至今取得了舉世矚目的成績，最顯著的轉(zhuǎn)化成果是確定了某些職業(yè)暴露與腫瘤的因果關(guān)系，例如石棉暴露與間皮瘤、苯暴露與白血病、煤焦作業(yè)與肺癌等，由于病因明確，通過采取有效的阻斷措施，取得了顯著的預防效果。

關(guān)鍵詞：腫瘤流行病學;研究;機遇;挑戰(zhàn)

引言：隨著人類基因組計劃的完成和現(xiàn)代分子生物學技術(shù)的不斷進步，對惡性腫瘤等復雜疾病的認識也逐漸深入，對基因、環(huán)境及兩者的交互作用與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系有了更深入地了解。與此同時，基因組學、蛋白質(zhì)組學等新技術(shù)的迅速發(fā)展和新方法的不斷涌現(xiàn)，為腫瘤流行病學在腫瘤病因及預防研究中的作用提供了新機遇和可拓展的空間。

1.流行病學的概述

傳統(tǒng)流行病學的經(jīng)典研究方法如病例一對照研究、隊列研究在腫瘤病因?qū)W研究中起到了重要作用，但這些研究仍屬于觀察性研究，制約了其在更深層次的應用，如基因變異和疾病之間的關(guān)聯(lián)性研究。隨著分子生物學技術(shù)的發(fā)展，分子流行病學應運而生，其在明確群體水平上危險因素的暴露與腫瘤發(fā)生結(jié)局之間的關(guān)系上顯現(xiàn)出獨特的作用，對于揭示腫瘤發(fā)生多階段過程中的生物學機制及腫瘤的早期預警和干預意義重大。目前，分子流行病學在腫瘤研究中的應用已經(jīng)從對單個基因的研究逐步轉(zhuǎn)變到基因間的聯(lián)合作用分析，從通路分析發(fā)展到全基因組水平的關(guān)聯(lián)研究。例如全基因組關(guān)聯(lián)分析 （genome-wide association study， GWAS ），可以在全基因組水平上同時研究幾萬到幾十萬甚至幾百萬個遺傳變異并加以分析，尋找與疾病相關(guān)的易感基因。環(huán)境基因組計劃（environmental genome project，EGP），通過建立基因多態(tài)性數(shù)據(jù)庫，實施以人群為基礎的流行病學研究，探索基因.環(huán)境交互作用在疾病發(fā)生過程中的作用。

由于腫瘤的發(fā)生是一系列環(huán)境因素與基因共同作用的結(jié)果，發(fā)生腫瘤的概率取決于暴露危險因素的劑量、時間效應以及不同個體的遺傳易感性等諸多因素。因此，在腫瘤發(fā)生不同階段確定環(huán)境與遺傳因素的作用，確定間接和直接因果關(guān)系、排除混雜因素，最終實現(xiàn)有針對性地預防成為腫瘤流行病學長期而艱巨的任務?，F(xiàn)代高通量分子生物學技術(shù)的出現(xiàn)為腫瘤流行病學的發(fā)展帶來了新機遇和巨大挑戰(zhàn)。通過各種組學技術(shù)，將基因變異、基因表達、蛋白質(zhì)功能等多方面的信息在不同層面上加以整合，并與流行病學前瞻性研究設計相結(jié)合，將更加全面和深入地認識暴露與結(jié)局之間關(guān)系，為腫瘤等復雜疾病病因的研究提供新的思路和方法。然而，基于各種組學的研究設計將會產(chǎn)生海量的信息數(shù)據(jù)，這就要求流行病學要不斷吸收其他學科的先進理論與方法，將流行病學和系統(tǒng)生物信息學等新技術(shù)方法進行有效整合和創(chuàng)新。

目前，分子流行病學研究中面臨的最大挑戰(zhàn)是如何在海量數(shù)據(jù)中挖掘出與疾病相關(guān)的有效信息。以腫瘤為例，面對大量報道的腫瘤遺傳易感基因，人們開始思考，基于目前對各種腫瘤的認識以及對易感基因的了解是否可以通過易感基因來預測腫瘤高危個體，答案顯然不能。因為腫瘤的病因并不能單純歸咎于基因的改變，流行病學證據(jù)表明，腫瘤的發(fā)生是基因與環(huán)境交互作用的結(jié)果。因此，如何正確分析和評價基因與環(huán)境的交互作用在腫瘤病因?qū)W的作用就顯得至關(guān)重要。我們可以的看到在王甜等作者層發(fā)表的關(guān)于“miR-146a和miR-196a2前體區(qū)遺傳多態(tài)性與焦爐工人遺傳損傷的關(guān)聯(lián)性研究”文章中，作者對特殊職業(yè)暴露群體焦爐工人遺傳易感性進行了研究，客觀評價了基因-環(huán)境的交互作用。此外，張志等關(guān)于“環(huán)氧化酶2遺傳變異與吸煙交互作用影響肺癌易感性”文章中，作者對環(huán)氧化酶2啟動子區(qū)遺傳變異與吸煙的交互作用對肺癌發(fā)病風險的影響進行了分析，再次證明了基因與環(huán)境交互作用與肺癌的發(fā)病風險密切相關(guān)。

2.主要的發(fā)展特點和趨勢

2.1大樣本

腫瘤雖然發(fā)病率較低，從社區(qū)獲得的樣本數(shù)較少，但是通過醫(yī)院病例的積累，也可以獲得較大的樣本。近年來，用于關(guān)聯(lián)分析的樣本量不斷增加，從數(shù)百對擴大到上千對，甚至于數(shù)千對。大樣本的需求不僅可避免小樣本的誤差，使得分析結(jié)果更加可信，更在于能夠準確地分層，研究基因單倍型及其組合、基因與基因，基因與環(huán)境的相互作用，獲得特定基因變異的致病可能性的無偏差估計。因此，大量不同種群人口內(nèi)的縱向調(diào)查，廣泛的臨床信息的收集和持續(xù)的隨訪，不管是對腫瘤抑或是常見疾病的研究都具有很高的價值。

2.2多中心合作

腫瘤大樣本的獲得除了需要研究單位醫(yī)院長期積累以外，還需要多中心合作才能獲得，從而更客觀地評價腫瘤標記物預測腫瘤危險性的能力;另外一方面，多中心合作亦利于比較不同人群、不同環(huán)境之間的差異。時下，國際上的公共群體基因組計劃（Public Population Projects in Genomics， P3G）就是多中心合作典范。其通過共享所有生物樣本庫（biobanks），技術(shù)設備和研究獲得的數(shù)據(jù)資料，為流行病學的研究者們提供一個公開、透明得有利的國際合作環(huán)境，形成一個國際性的基因組學研究團隊，促進國內(nèi)外學術(shù)的交流，提高分析基因與環(huán)境互作關(guān)系的統(tǒng)計效力。目前，國際上在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膠質(zhì)瘤等腫瘤的研究方面均采取多中心合作的策略獲取數(shù)以千對的大樣本。

2.3從單個SNP 位點到一個基因多個位點

過去由于SNP基因分型方法的限制，基因分型往往從單基因、單位點著手，只能分型RFLP多態(tài)位點。腫瘤屬多基因疾病，是由多因素、多基因的共同作用而形成的，應該全面分析每個候選基因的多態(tài)位點。隨著SNP基因分型方法的發(fā)展，任意基因多態(tài)分型已經(jīng)成為可能，因而多位點、多基因的基因分析已經(jīng)成為發(fā)展趨勢之一，尤其是隨著國際HapMap計劃的實施，可在單倍型中選擇標簽SNPs（taggingSNPs）來捕獲標簽相鄰區(qū)域的遺傳多態(tài)性。這種方法工作量小且更為有效，便于迅速設計和，找到目的信息。

2.4從單基因到整個 基因整條通路，到全基因組覆蓋

多基因病的相關(guān)基因研究策略之一是從候選基因著手，選擇候選基因應考慮疾病發(fā)生的分子生物學機制，選擇候選基因必須在生物學機制上找到科學依據(jù);其次，要充分意識到腫瘤的復雜性和多基因特性，需要從基因網(wǎng)絡和腫瘤形成和轉(zhuǎn)移的生物學通路上來展開研究。目前備受研究者們關(guān)注的與環(huán)境應答有關(guān)的通路，主要包括調(diào)控有毒物質(zhì)分布和代謝的受體基因、代謝基因、抗氧化基因、葉酸代謝基因，DNA損傷修復基因，細胞周期、凋亡調(diào)控基因和細胞內(nèi)信號傳導基因等，此外還涉及到腫瘤發(fā)生發(fā)展中的各種通路和網(wǎng)絡，如腫瘤免疫、炎癥反應、血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移等。腫瘤是體細胞遺傳病，腫瘤細胞的異常表達基因也是候選基因，如腫瘤的LOH，CGH、基因突變、基因甲基化等導致基因表達，異常的相關(guān)基因。

2.5基因環(huán)境因素的相互作用

目前，環(huán)境致癌因素與腫瘤易感基因交互作用的研究，已成為最為活躍的前沿研究領域之一。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展主要是由于基因與環(huán)境的交互作用。個體遺傳多態(tài)性的作用是復雜的。除少數(shù)例外，它們的效應常受到基因間相互作用、環(huán)境暴露、健康與營養(yǎng)狀態(tài)及其他宿主因素的影響。這就需要研究：（1）基因-環(huán)境的相互作用，包括物理、化學和生物性的環(huán)境暴露，如煙草、環(huán)境污染與多環(huán)芳烴（PAHs）與肺癌相關(guān)的研究，暴露于電、磁場后誘發(fā)的兒童白血病和腦惡性瘤的相關(guān)研究，藻類毒素與肝癌，HPV與子宮頸癌，Hp與胃癌的相關(guān)性研究。（2）基因-營 養(yǎng)之間的交互作用，如高水果蔬菜、大蒜、維生素C的攝入與減少胃癌發(fā)生的研究，適量硒的補充與減少胃癌、食管癌、肝癌、大腸癌和乳腺癌發(fā)生的研究，葉酸和蛋氨酸與降低大腸癌發(fā)病危險性的作用（DNA甲基化）的研究，谷類食物降低結(jié)腸和直腸癌發(fā)病的危險的研究，植物脂肪攝入與結(jié)腸癌相關(guān)的研究等。

2.6從分子生物學到基因組流行病學，從相關(guān)性研究到功能研究

現(xiàn)今在分子流行病學研究中，主要開展基因的多態(tài)性與腫瘤遺傳易感性的相關(guān)性研究（associationstudy）。研究獲得的陽性結(jié)果源于統(tǒng)計學分析，還需要進行分子生物功能研究，闡明其根本機制。雖然，目前SNP的功能基因組學的研究還處于起步階段，但科學家們都意識到了這些并在加強，很多流行病學已經(jīng)與分子生物學研究相互結(jié)合起來。

人類基因組流行病學的興起，應用流行病學與基因組信息相結(jié)合的研究方法，開展以人群為基礎的研究，評價基因組信息對人群健康和疾病的流行病學意義，是流行病學與分子流行病學交叉的前沿領域。該項目同時公開的人類基因組流行病學工作網(wǎng)，也為腫瘤分子流行病學研究提供最新的人類基因組流行病學信息，其中有關(guān)腫瘤的相關(guān)基因多態(tài)性的系統(tǒng)綜述等，為腫瘤分子流行病學研究提供了很多有關(guān)研究的最新進展?？梢源_信，隨著檢測技術(shù)的不斷進步，功能基因組研究和人類基因組流行病學工作網(wǎng)的深入發(fā)展，腫瘤分子流行病學一定會在探討人類腫瘤的病因、發(fā)病機制和預防措施方面作出重要貢獻。

結(jié)語

總之，現(xiàn)代分子生物學技術(shù)的發(fā)展為腫瘤流行病學研究帶來了機遇，同時，各種組學研究設計為腫瘤流行病學研究提出了更高的要求。腫瘤流行病學應與系統(tǒng)生物學等多種學科相結(jié)合，在統(tǒng)計分析方法等方面有所創(chuàng)新，為腫瘤病因?qū)W研究作出貢獻。

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